Hirntumoren - Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie

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Tumoren des Zentralnervensystems
Häufigste histologische Typen / Lokalisation
CBTRUS 2000-2004
Intraaxial
Extraaxial
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Gliome (astroz./olig.) 33.6%
Ependymome
2.1%
Medulloblastome
1.5%
Hämangioblastome 0.8%
ZNS Lymphome
2.8%
Meningeome
32.1 %
Hypophysenadenome 8.4%
Kraniopharyngeome
0.7%
Neurinome (Vestibularis) 4%
Chordome / Dermoide
0.1%
Tumoren des Zentralnervensystems
Definition der Lokalisation
3 Tumoren in einer
Patientin
1. Meningeom
(extraaxial)
2. Niedriggradiges Gliom
3. Hochmalignes Gliom
(intraaxial)
Maligne Gliome
Histologischer Grad / Überleben
WHO II
Medianes ÜL
Oligodendrogliom
12 Mon. bis 12 Jahre
Astrocytom
Oligo-Astrozytom
WHO III (anapl.)
Oligodendrogliom
3 bis 5 Jahre
Astrocytom
Oligo-Astrozytom
WHO IV
Glioblastom
10 bis 15 Mon.
Maligne Gliome
Gesichtsmaske und Lasersystem :
präzise und reproduzierbare Bestrahlung
Maligne Gliome
Bestrahlung der Tumorregion / moderne Technologien
ventro-cranial
Tisch
270°
Gantry 327°
Individueller Block
Einfallender Strahl
2- Felder Technik
„non- coplanar“
Dosisverteilung
links-lateral
Tisch
0°
Gantry 90°
Individueller Block
Niedriggradige Gliome
Entscheidungskriterien
Derzeitige Fragestellungen
¾Zeitpunkt der Bestrahlung
¾Dosis-Wirkungsbeziehungen
¾Risikofaktoren
¾Stellenwert der Chemotherapie
¾Stratifikation nach
molekulargenetischen Profilen
?
Niedriggradige Gliome / Radiotherapie
EORTC 22845 / RT versus „wait and see“
Progression- free survival /
up-date 2005
Van den Bent et al., 2005
Niedriggradige Gliome / Radiotherapie
Ansprechraten auf Radiotherapie
21 Patienten : MR Kontrollen und
Evaluation neurologischer Defizite nach Bestrahlung
Symptomkontrolle
Mediane Zeit bis zum
maximalen Ansprechen
5-Jahre progr.-freies ÜL
: 16 von 21 Patienten (76%)
: 2,8 Monate (1,5-11 Monate)
: 43%
Bauman et al., 1999
Niedriggradige Gliome / Radiotherapie
Spätfolgen / Dosisverschreibung und
Bestrahlungstechnik
Moderne Techniken und moderate Dosisapplikationen
RT bedingte Defizite
Taphoorn, 1994
20 Pat.
keine Defizite
Vigliani, 1996
17 Pat.
keine Defizite
Lilja, 2001
30 Pat.
keine Defizite
Frühere Techniken und hohe Dosisapplikationen
RT bedingte Defizite
Kiebert, 1998
59,4 Gy
Defizite
Olson, 2000
bis 65 Gy
Defizite
Surma-aho, 2001
WB-RT, 60 Gy
Defizite
Niedriggradige Gliome / Radiotherapie
Therapieentscheidungen
Resezierbar
Vollständig
Partiell
?
Keine RT
Risikoprofil !
Nicht resezierbar
Biopsie
Alter > 65 ; KI < 60
?
Postop. RT
verlängert
progr.-fr. ÜL
Prim. RT
verlängert ÜL*
Keine
RT
* Med. ÜL 9.8 Jahre bei 35 Pat.
Biopsie / RT wegen Progression
Lunsford et al., 1995
Niedriggradige Gliome / Radiotherapie
Multizentrische Studien
NCCTG 94-72-53: Diagnostic and prognostic significance of 1p and 19q deletions in
patients (pts) with low-grade oligo.-glioma and astrocytoma.
Treatment : 50.4 Gy vs 64.8 Gy RTOG 9110, and NCCTG 93-72-02 (RT+Chx)
100
90
80
1p & 19q Verlust
Kein Verlust
n = 38
Prozent
70
Ansprechen
auf RT (+Chx.)
n = 62
60
50
40
5 Jahre progr.-fr. ÜL
80%
47%
30
20
10
p = 0.25 (logrank)
0
0
2
4
6
8
10
Jahre
12
14
16
18
Buckner et al., ASCO 2005
Niedriggradige Gliome / Radiotherapie
Fazit / Ausblick
¾ Klinische prognostische Faktoren
Therapieentscheidung / Zeitpunkt der Therapie
Radiotherapie bei Progression oder Hoch-Risiko-Profil
¾ Molekulargenetische prognostische Faktoren
1p und 19q Verlust (MGMT – Expression ?)
Auswahl der Therapiemodalitäten
Stratifizierung nach Therapiebedarf / -profit
¾ Dosisfindung / Radiotherapie
50,4 – 54 Gy (5 x 1.8 -2.0Gy) lokale RT
¾ Chemotherapie
Stellenwert / Risikoprofile (progn. Faktoren, molek.- Muster)
Auswahl der Protokolle (PFS und OS Vorteil / RTOG ?)
¾ Endpunkt : Lebensqualität / neurokog. Leistung
Integrierung in Studien (EORTC)
Hochmaligne Gliome / Radiotherapie
Hochaggressive Tumoren
Medianes Überleben ca 9 - 12 Monate
Kurative oder palliative Therapie ?
¾Intensität der Therapie
¾Nebenwirkungen
¾Lebensqualität
Hochmaligne Gliome / Radiotherapie
Resektionsausmass / 5 - Aminolaevulinsäurestudie
Stummer et al., 2008
Hochmaligne Gliome / Radiotherapie
Ziel der Radiotherapie
¾ Verbesserung der
lokalen Tumorkontrolle
¾ Nutzung moderner
RT - Techniken
Hochmaligne Gliome / Radiotherapie
Rückfallmuster nach
lokaler Bestrahlung
Hess et al., 1993
Chan et al., 2002
Technik
2D konventionell
(2 cm Sich.-saum)
Dosis
Rate
Lokal
Rand
Ausserh.
60 Gy / 30 fr.
58/66
86%
9%
5%
3D konformal
(0.5 – 2.5 cm
- Eskalation -)
90 Gy / 45 Fr.
23/34
91%
9%
0%
Hochmaligne Gliome / Radiotherapie
Glioblastom / Dosis-Wirkungsbeziehungen
Studie / Autor
Pat.-Zahl
Gesamtdosis
Medianes
Überleben
Signifikanz
Walker
1979
194
61
56
33
270
keine
</= 45 Gy
50 Gy
55 Gy
60 Gy
18,0 Wo.
13,5 Wo.
28,0 Wo.
36,0 Wo.
42,0 Wo.
niedrige
Dosis :
p=0.003
MRC, 1990
144
299
45 Gy
60 Gy
9 Mon.
12 Mon.
p=0.007
Nelson et al.,
1988
(RTOG 7401 /
ECOG 1374)
148
60 Gy
(Ganzhirn)
60 Gy
(Ganzhirn)
+10 Gy Boost
9,3 Mon.
et
al.,
105
8,2 Mon.
50 Gy <-> 60 Gy
p=0.004
Hochmaligne Gliome / Radiotherapie
Dosiseskalation
Patienten :
34 Pat / hochmaligne Gliome (33 Glioblastome, 1 anapl. Gliom)
Medianes Alter : 55 Jahre
Technik :
3 D konformal
Dosisverschreibung :
PTV 1 : (sichtb. Tumor + 0.5cm) :
90+/- 5 Gy
PTV 2 : (sichtb. Tumor + 1.5 cm) :
60 Gy (biol. eff. : 70Gy)
PTV 3 : (sichtb. Tumor + 2.5 cm) :
44 Gy (biol. eff. : 60 Gy)
Ergebnis :
medianes Überleben :
1 / 2 Jahre Überl. :
11.7 Mon.
47.1% / 12.9% Chan et al, 2002
Hochmaligne Gliome / Radiotherapie
ANOCEF / Phase III :
RT 50 Gy / 28 fr. versus „best supportive care“
Pat. >/= 70 Jahre / KI >/= 70 (anapl. Glioma, Gliobl.)
Keine Einschr.
der LQ
durch RT
Medianes Überleben
Op + RT (n=40) 28 Wochen
nur Op. (n=44) 17 Wochen
2001 – 2004, 84 Pat.,
med. Alter : 73 Jahre
(70 - 85 Jahre)
Abbruch der Studie nach
1. Interimsanalyse
Keime-Guibert, 2007
Hochmaligne Gliome / Radiotherapie
Hochmaligne Gliome / Überleben nach Therapiearm
1
Ü
b
e
r
l
e
b
e
n
Ereignis Gesamt
Arm
0,8
307
310
0,6
335
339
RT / PCV
nur RT
Medianes Überleben :
RT / PCV : 10 Mon.
Nur RT : 9,5 Mon.
ÜL-Vorteil nach 2 Jahren : 1,7%
p= nicht sign.
0,4
0,2
0
0
1
2
Jahre
3
4
5
Med. Research Council Brain
Tumour Working Party, 2001
Hochmaligne Gliome / Radiotherapie
Patienten (%)
Glioblastom / EORTC 29681 / 22981:
Gesamtüberleben
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
O
261
219
RT
Median (Monate)
2-Jahres-Überleben
HR [95% C.I.]
TMZ/RT
12.1
14.6
10%
26%
0.63 [0.52-0.75]
p <0.0001
TMZ/RT
RT
(Monate)
0
6
12
18
24
30
36
N
286
287
Anzahl der Patienten at risk :
240
144
59
246
174
109
23
57
2
27
0
4
42
RT
TMZ/RT
Stupp et al. New Engl. J. Med. 2005
Hochmaligne Gliome / Radiotherapie
Progressionsfreies Überleben
Einfluss des MGMT-Status in den Studienarmen
100
90
80
Overall Wald-Test: p<0.001 (df=3)
Patienten (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
O
54
53
45
40
Monate
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
N
54
60
46
46
Anzahl der Patienten at risk :
28
9
0
0
44
18
8
8
33
15
7
3
35
28
18
14
0
8
2
10
0
7
1
6
0
5
0
3
0
3
0
1
0
1
0
0
40
Meth - / RT
Meth - / RT+TMZ
Meth + / RT
Meth + / RT+TMZ
Hochmaligne Gliome / Radiotherapie
Anaplastische Oligodendrogliome / RTOG 94-02
RT alone v. PCV anschl. RT (60 Gy) / Progr.-fr. ÜL / 1p-19q Deletion
Cairncross et al., 2006
Hochmaligne Gliome / Radiotherapie
Pseudoprogression nach RT – Chx / Teilres. Astrozytom III.
12.01.07
präop.
16.04.07
post op.
Hochmaligne Gliome / Radiotherapie
Pseudoprogression nach RT – Chx / Teilres. Astrozytom III.
24.10.07
4 Mon.
n.RT
3. Kurs
ACNU
VM 26
09.05.08
11 Mon.
n. RT
6. Kurs
ACNU
VM 26
Hochmaligne Gliome / Radiotherapie
Pseudoprogression nach RT – Chx / Teilres. Astrozytom III.
16.10.08
16 Mon.
n.RT
ACNU
VM 26
05.02.09
21 Mon.
n. RT
ACNU
VM 26
Hochmaligne Gliome / Radiotherapie
Rezidivtherapie bei hochmalignen Gliomen
- Operation
- Erneute
Bestrahlung
?
- Chemotherapie
Hochmaligne Gliome / Radiotherapie
Strahlentherapie bei Rezidiv / hypofrakt. stereotakt.
Autor
Pat.-Zahl
Technik / Dosierung
Medianes
Überleben
Shepherd et al., 1997
33
Hypofrakt. Konvergenztherapie
Einzeldosis 5 Gy, Eskal. 20 -> 50 Gy
11,0 Mon.
Lederman et al., 2000
88
Stereotakt., hypofrakt. RT
Med. 24 Gy in 4 Frakt.
7 Monate
Voynov et al.,
2002
10
Stereotakt. IMRT, med. 30 Gy
(25-40 Gy), 5 Gy/Frakt.
10,1 Mon.
Bartsch et al.,
2005
22
Stereot. RT 14 Pat. 45-54 Gy, konv.
Frakt. 8 Pat. 30 Gy hypofrakt. (6x5Gy)
7,0 Mon.
Grosu et al., 2005
44
Stereotakt. RT, hypofrakt.
36 PET/SPECT,
30 Gy
8 CT/MRI
(6 x 5 Gy)
9,0 Mon.
5,0 Mon.
Vordermark et al.
2005
19
Stereotakt. RT, hypofrakt.
(4-10 Gy Einzeldosis)
30 Gy (20-30 Gy)
9,3 Mon.
Re-Bestrahlung bei Rezidiv
Fraktionierung (n = 31)
4 x 5 Gy
19 (61%)
5 x 5 Gy
2 (7%)
1,0
1,0
0,9
0,9
0,8
0,8
0,7
0,7
< 30 mlB
> 30 ml
0,6
Überleben
5 x 4 Gy
Med. ÜL :
0,5
10 (32%)
10.2 Mon.
< 50 Jahre
=/> 50 Jahre
0,6
0,5
0,4
0,4
p=0.01
0,3
0,2
0,2
0,1
0,1
0,0
0,0
0
10
20
30
40
50
p=0.05
0,3
60
0
Monate
10
20
30
40
50
60
Henke et al., 2009
Re-Bestrahlung bei Rezidiv
Hochmalignes Gliom / Re-Bestrahlung bei Rückfall /
stereotaktische Konvergenztherapie
Pat. 17 Jahre alt
Hypofraktioniert , 4 x 5 Gy
Vor RT
4 x 5 Gy
CR 1 Jahr n. RT
Re-Bestrahlung bei Rezidiv
3 D konformale
fraktionierte RT
Rigide Fixierung
Präzision : ca 1 mmm
Hochmaligne Gliome / Radiotherapie
„Targeting“
Methionin-PET bei hochmalignem Gliom zur Definition
des klinischen Zielvolumens / z.B. Rezidivbestrahlungen
Hochmaligne Gliome / Radiotherapie
Funktionelle Bildgebung in der Zielvolumenbestimmung
Spektroskopie
Hochmaligne Gliome / Radiotherapie
Fazit / Ausblick I
Postop. RT Tumorregion 60 Gy
Dosiseskalation : kein Vorteil (Stereot. / Brachyth.)
Dosiseskalation mit Hyperfraktionierung /
Akzelerierung : kein Vorteil
Ältere Patienten
lokale RT Überlebensvorteil
alternativ hypofraktioniertes Konzept möglich
Response Monitoring
Pseudoprogression
Funktionelle Bildgebung ?
Hochmaligne Gliome / Radiotherapie
Fazit / Ausblick II
Integrierung von Systemtherapien
Stratifizierung nach molekulargenetischem Profil
1p 19q Deletion (anapl. Gliome)
MGMT Status (Glioblastom/anaplastische Gliome)
Erneute Bestrahlung
stereotaktische Techniken (geeign. Frakt.-Schema ?)
Integrierung funktioneller Bildgebung
erneute Kombinationstherapie (RT-Chx.)
Weitere Forschung notwendig
Radiotherapie / Meningeomen
„Optimale Fraktionierungsschemata“
- Stereotakt. Einzeit RT
- Hypofraktionierte RT
- Konventionelle Frakt.
- Konvent. Frakt.
+
Dosiseskalation
- Konv. RT – Technik (2 D)
- „Konformierende“
(3D) - Technik
Konv. 3 D
IMRT
Protonentherapie
Tumorkontrolle
Nebenwirkungsrisiko
Radiotherapie / Meningeomen
Ergebnisse nach alleiniger Operation und postop.RT
Autor, Jahr
Pat.
Bestrahlungstechnik
5-J.-PFÜ nach Op.
5-J.-PFÜ
n. Op. + RT
Barbaro et al., 1987
55
konv. fraktioniert
median 54 Gy
40%
68%
Taylor et al., 1988
132
konv. fraktioniert
50-63 Gy (1,8-2,0 Gy)
43%
82%
Miralbell et al.,
1992
96
konv. fraktioniert
median 52 Gy
48%
88%
Goldsmith et al., 1994
117
konv. fraktioniert
median 54 Gy
-
89%
10 J.: 77%
Maire et al., 1995
91
konv. fraktioniert
median 52 Gy (ED 1,8 Gy)
-
71%
Matthiesen et al., 1996
315
-
96% (total)
55% (subtotal)
-
Stafford et al., 1998
581
-
Nutting et al., 1999
82
konv. fraktionierte RT
55-60 Gy
-
5 J.: 92%
10 J.: 83%
Mendenhall et al., 2003
101
konv. fraktionierte RT
median 54 Gy
-
5 J. : 95%
10 J. : 92%
15. J. 92%
Kompl.Res.
5 J.: 88%
10 J.: 75%
Inkompl. Res. 5
J.: 61%
10 J.: 39%
-
Radiotherapie / Meningeomen
Ergebnisse nach fraktionierter 3 D konformaler Radiotherapie
Autor, Jahr
Pat. Med.
Dosis
Med.
TumorVol. (ml)
Tumorregression
5JahresPFÜ
Komplikations
rate
Alheit et al.,
1999
41
50-55Gy
17,9
22%
100%
(3 Jahre)
9,8%
Selch et al., 2004
45
50,4 Gy
14,5
18%
97,4%
2%
Milker-Zabel et
al, 2001
317
57,6 Gy
33,6
23%
90%
2,5%
Henzel et al.,
2006
224
55,8Gy
9,1
45%
96,6%
2,5%
Radiotherapie / Meningeomen
3-D konformale RT / Ansprechen (MR)
n= 317
Besser
23%
Progredienz
7%
Stabil
70%
Milker-Zabel, et al., 2005
Radiotherapie / Meningeomen
Besonderheiten bei
Meningeomen der Schädelbasis
Histologisch meistens benigne
Aufgrund der Lokalisation Inoperabilität
Klinisch häufig Hirnnervenausfälle
Enge Nachbarschaft zu Risikoorganen
Hirnstamm, Chiasma, Hirnnerven
(Risikoorgan im Zielvolumen)
Irreguläre Konfiguration des Tumors
Notw. Dosis / Toleranzdosis d. Risikoorgane
Meningeome der Optikusscheide / Sonderfall
Radiotherapie / Meningeomen
3 – D Konformationstechnik
Keilbeinflügel
Optikusscheide
Radiotherapie / Meningeomen
Ergebnisse nach frakt. 3 D konf. RT
von Optikusscheidenmeningeomen
Pat.
Med.
Dosis
Med.
TumorVol. (ml)
Tumorregression
Lokale
Kontrolle
Besserung
des
Sehvermögen
Komplik.rate
Andrews
2002
30
54Gy
2,9ml
13%
100%
42%
13%
Becker
2002
42
54 Gy
k.A.
2,6%
100%
19% Visus
31,6% GF
9,5%
Baumert
2004
22
54 Gy
1,7ml
4,8%
100%
73%
4,3%
Autor, Jahr
Radiotherapie / Meningeomen
Zusammenfassung / zukünftige Strategien
Konventionelle Fraktionierung hocheffektiv
Kontrolle von Hirnnervenausfällen / Visus
Konformationstechnik praktikabel und nebenwirkungsarm
Stereotaktische Einzeit – RT hocheffektiv
Höheres NW – Potential ?
Auswahl der Technik / Kriterien
Tumorvolumen, Lokalisation, Konfiguration
Offene Fragen
Sofortige pop. RT nach inkompl. Res ? : EORTC Studie
Tumorvolumen
Tumorkontrolle
Dosis-Wirkungsbez. (frakt. Techniken)
Protonen / int.-moduliert Protonen
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