Hirntumoren - Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
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Tumoren des Zentralnervensystems Häufigste histologische Typen / Lokalisation CBTRUS 2000-2004 Intraaxial Extraaxial • • • • • • • • • • Gliome (astroz./olig.) 33.6% Ependymome 2.1% Medulloblastome 1.5% Hämangioblastome 0.8% ZNS Lymphome 2.8% Meningeome 32.1 % Hypophysenadenome 8.4% Kraniopharyngeome 0.7% Neurinome (Vestibularis) 4% Chordome / Dermoide 0.1% Tumoren des Zentralnervensystems Definition der Lokalisation 3 Tumoren in einer Patientin 1. Meningeom (extraaxial) 2. Niedriggradiges Gliom 3. Hochmalignes Gliom (intraaxial) Maligne Gliome Histologischer Grad / Überleben WHO II Medianes ÜL Oligodendrogliom 12 Mon. bis 12 Jahre Astrocytom Oligo-Astrozytom WHO III (anapl.) Oligodendrogliom 3 bis 5 Jahre Astrocytom Oligo-Astrozytom WHO IV Glioblastom 10 bis 15 Mon. Maligne Gliome Gesichtsmaske und Lasersystem : präzise und reproduzierbare Bestrahlung Maligne Gliome Bestrahlung der Tumorregion / moderne Technologien ventro-cranial Tisch 270° Gantry 327° Individueller Block Einfallender Strahl 2- Felder Technik „non- coplanar“ Dosisverteilung links-lateral Tisch 0° Gantry 90° Individueller Block Niedriggradige Gliome Entscheidungskriterien Derzeitige Fragestellungen ¾Zeitpunkt der Bestrahlung ¾Dosis-Wirkungsbeziehungen ¾Risikofaktoren ¾Stellenwert der Chemotherapie ¾Stratifikation nach molekulargenetischen Profilen ? Niedriggradige Gliome / Radiotherapie EORTC 22845 / RT versus „wait and see“ Progression- free survival / up-date 2005 Van den Bent et al., 2005 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Ansprechraten auf Radiotherapie 21 Patienten : MR Kontrollen und Evaluation neurologischer Defizite nach Bestrahlung Symptomkontrolle Mediane Zeit bis zum maximalen Ansprechen 5-Jahre progr.-freies ÜL : 16 von 21 Patienten (76%) : 2,8 Monate (1,5-11 Monate) : 43% Bauman et al., 1999 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Spätfolgen / Dosisverschreibung und Bestrahlungstechnik Moderne Techniken und moderate Dosisapplikationen RT bedingte Defizite Taphoorn, 1994 20 Pat. keine Defizite Vigliani, 1996 17 Pat. keine Defizite Lilja, 2001 30 Pat. keine Defizite Frühere Techniken und hohe Dosisapplikationen RT bedingte Defizite Kiebert, 1998 59,4 Gy Defizite Olson, 2000 bis 65 Gy Defizite Surma-aho, 2001 WB-RT, 60 Gy Defizite Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Therapieentscheidungen Resezierbar Vollständig Partiell ? Keine RT Risikoprofil ! Nicht resezierbar Biopsie Alter > 65 ; KI < 60 ? Postop. RT verlängert progr.-fr. ÜL Prim. RT verlängert ÜL* Keine RT * Med. ÜL 9.8 Jahre bei 35 Pat. Biopsie / RT wegen Progression Lunsford et al., 1995 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Multizentrische Studien NCCTG 94-72-53: Diagnostic and prognostic significance of 1p and 19q deletions in patients (pts) with low-grade oligo.-glioma and astrocytoma. Treatment : 50.4 Gy vs 64.8 Gy RTOG 9110, and NCCTG 93-72-02 (RT+Chx) 100 90 80 1p & 19q Verlust Kein Verlust n = 38 Prozent 70 Ansprechen auf RT (+Chx.) n = 62 60 50 40 5 Jahre progr.-fr. ÜL 80% 47% 30 20 10 p = 0.25 (logrank) 0 0 2 4 6 8 10 Jahre 12 14 16 18 Buckner et al., ASCO 2005 Niedriggradige Gliome / Radiotherapie Fazit / Ausblick ¾ Klinische prognostische Faktoren Therapieentscheidung / Zeitpunkt der Therapie Radiotherapie bei Progression oder Hoch-Risiko-Profil ¾ Molekulargenetische prognostische Faktoren 1p und 19q Verlust (MGMT – Expression ?) Auswahl der Therapiemodalitäten Stratifizierung nach Therapiebedarf / -profit ¾ Dosisfindung / Radiotherapie 50,4 – 54 Gy (5 x 1.8 -2.0Gy) lokale RT ¾ Chemotherapie Stellenwert / Risikoprofile (progn. Faktoren, molek.- Muster) Auswahl der Protokolle (PFS und OS Vorteil / RTOG ?) ¾ Endpunkt : Lebensqualität / neurokog. Leistung Integrierung in Studien (EORTC) Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Hochaggressive Tumoren Medianes Überleben ca 9 - 12 Monate Kurative oder palliative Therapie ? ¾Intensität der Therapie ¾Nebenwirkungen ¾Lebensqualität Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Resektionsausmass / 5 - Aminolaevulinsäurestudie Stummer et al., 2008 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Ziel der Radiotherapie ¾ Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle ¾ Nutzung moderner RT - Techniken Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Rückfallmuster nach lokaler Bestrahlung Hess et al., 1993 Chan et al., 2002 Technik 2D konventionell (2 cm Sich.-saum) Dosis Rate Lokal Rand Ausserh. 60 Gy / 30 fr. 58/66 86% 9% 5% 3D konformal (0.5 – 2.5 cm - Eskalation -) 90 Gy / 45 Fr. 23/34 91% 9% 0% Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Glioblastom / Dosis-Wirkungsbeziehungen Studie / Autor Pat.-Zahl Gesamtdosis Medianes Überleben Signifikanz Walker 1979 194 61 56 33 270 keine </= 45 Gy 50 Gy 55 Gy 60 Gy 18,0 Wo. 13,5 Wo. 28,0 Wo. 36,0 Wo. 42,0 Wo. niedrige Dosis : p=0.003 MRC, 1990 144 299 45 Gy 60 Gy 9 Mon. 12 Mon. p=0.007 Nelson et al., 1988 (RTOG 7401 / ECOG 1374) 148 60 Gy (Ganzhirn) 60 Gy (Ganzhirn) +10 Gy Boost 9,3 Mon. et al., 105 8,2 Mon. 50 Gy <-> 60 Gy p=0.004 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Dosiseskalation Patienten : 34 Pat / hochmaligne Gliome (33 Glioblastome, 1 anapl. Gliom) Medianes Alter : 55 Jahre Technik : 3 D konformal Dosisverschreibung : PTV 1 : (sichtb. Tumor + 0.5cm) : 90+/- 5 Gy PTV 2 : (sichtb. Tumor + 1.5 cm) : 60 Gy (biol. eff. : 70Gy) PTV 3 : (sichtb. Tumor + 2.5 cm) : 44 Gy (biol. eff. : 60 Gy) Ergebnis : medianes Überleben : 1 / 2 Jahre Überl. : 11.7 Mon. 47.1% / 12.9% Chan et al, 2002 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie ANOCEF / Phase III : RT 50 Gy / 28 fr. versus „best supportive care“ Pat. >/= 70 Jahre / KI >/= 70 (anapl. Glioma, Gliobl.) Keine Einschr. der LQ durch RT Medianes Überleben Op + RT (n=40) 28 Wochen nur Op. (n=44) 17 Wochen 2001 – 2004, 84 Pat., med. Alter : 73 Jahre (70 - 85 Jahre) Abbruch der Studie nach 1. Interimsanalyse Keime-Guibert, 2007 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Hochmaligne Gliome / Überleben nach Therapiearm 1 Ü b e r l e b e n Ereignis Gesamt Arm 0,8 307 310 0,6 335 339 RT / PCV nur RT Medianes Überleben : RT / PCV : 10 Mon. Nur RT : 9,5 Mon. ÜL-Vorteil nach 2 Jahren : 1,7% p= nicht sign. 0,4 0,2 0 0 1 2 Jahre 3 4 5 Med. Research Council Brain Tumour Working Party, 2001 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Patienten (%) Glioblastom / EORTC 29681 / 22981: Gesamtüberleben 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 O 261 219 RT Median (Monate) 2-Jahres-Überleben HR [95% C.I.] TMZ/RT 12.1 14.6 10% 26% 0.63 [0.52-0.75] p <0.0001 TMZ/RT RT (Monate) 0 6 12 18 24 30 36 N 286 287 Anzahl der Patienten at risk : 240 144 59 246 174 109 23 57 2 27 0 4 42 RT TMZ/RT Stupp et al. New Engl. J. Med. 2005 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Progressionsfreies Überleben Einfluss des MGMT-Status in den Studienarmen 100 90 80 Overall Wald-Test: p<0.001 (df=3) Patienten (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 O 54 53 45 40 Monate 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 N 54 60 46 46 Anzahl der Patienten at risk : 28 9 0 0 44 18 8 8 33 15 7 3 35 28 18 14 0 8 2 10 0 7 1 6 0 5 0 3 0 3 0 1 0 1 0 0 40 Meth - / RT Meth - / RT+TMZ Meth + / RT Meth + / RT+TMZ Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Anaplastische Oligodendrogliome / RTOG 94-02 RT alone v. PCV anschl. RT (60 Gy) / Progr.-fr. ÜL / 1p-19q Deletion Cairncross et al., 2006 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Pseudoprogression nach RT – Chx / Teilres. Astrozytom III. 12.01.07 präop. 16.04.07 post op. Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Pseudoprogression nach RT – Chx / Teilres. Astrozytom III. 24.10.07 4 Mon. n.RT 3. Kurs ACNU VM 26 09.05.08 11 Mon. n. RT 6. Kurs ACNU VM 26 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Pseudoprogression nach RT – Chx / Teilres. Astrozytom III. 16.10.08 16 Mon. n.RT ACNU VM 26 05.02.09 21 Mon. n. RT ACNU VM 26 Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Rezidivtherapie bei hochmalignen Gliomen - Operation - Erneute Bestrahlung ? - Chemotherapie Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Strahlentherapie bei Rezidiv / hypofrakt. stereotakt. Autor Pat.-Zahl Technik / Dosierung Medianes Überleben Shepherd et al., 1997 33 Hypofrakt. Konvergenztherapie Einzeldosis 5 Gy, Eskal. 20 -> 50 Gy 11,0 Mon. Lederman et al., 2000 88 Stereotakt., hypofrakt. RT Med. 24 Gy in 4 Frakt. 7 Monate Voynov et al., 2002 10 Stereotakt. IMRT, med. 30 Gy (25-40 Gy), 5 Gy/Frakt. 10,1 Mon. Bartsch et al., 2005 22 Stereot. RT 14 Pat. 45-54 Gy, konv. Frakt. 8 Pat. 30 Gy hypofrakt. (6x5Gy) 7,0 Mon. Grosu et al., 2005 44 Stereotakt. RT, hypofrakt. 36 PET/SPECT, 30 Gy 8 CT/MRI (6 x 5 Gy) 9,0 Mon. 5,0 Mon. Vordermark et al. 2005 19 Stereotakt. RT, hypofrakt. (4-10 Gy Einzeldosis) 30 Gy (20-30 Gy) 9,3 Mon. Re-Bestrahlung bei Rezidiv Fraktionierung (n = 31) 4 x 5 Gy 19 (61%) 5 x 5 Gy 2 (7%) 1,0 1,0 0,9 0,9 0,8 0,8 0,7 0,7 < 30 mlB > 30 ml 0,6 Überleben 5 x 4 Gy Med. ÜL : 0,5 10 (32%) 10.2 Mon. < 50 Jahre =/> 50 Jahre 0,6 0,5 0,4 0,4 p=0.01 0,3 0,2 0,2 0,1 0,1 0,0 0,0 0 10 20 30 40 50 p=0.05 0,3 60 0 Monate 10 20 30 40 50 60 Henke et al., 2009 Re-Bestrahlung bei Rezidiv Hochmalignes Gliom / Re-Bestrahlung bei Rückfall / stereotaktische Konvergenztherapie Pat. 17 Jahre alt Hypofraktioniert , 4 x 5 Gy Vor RT 4 x 5 Gy CR 1 Jahr n. RT Re-Bestrahlung bei Rezidiv 3 D konformale fraktionierte RT Rigide Fixierung Präzision : ca 1 mmm Hochmaligne Gliome / Radiotherapie „Targeting“ Methionin-PET bei hochmalignem Gliom zur Definition des klinischen Zielvolumens / z.B. Rezidivbestrahlungen Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Funktionelle Bildgebung in der Zielvolumenbestimmung Spektroskopie Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Fazit / Ausblick I Postop. RT Tumorregion 60 Gy Dosiseskalation : kein Vorteil (Stereot. / Brachyth.) Dosiseskalation mit Hyperfraktionierung / Akzelerierung : kein Vorteil Ältere Patienten lokale RT Überlebensvorteil alternativ hypofraktioniertes Konzept möglich Response Monitoring Pseudoprogression Funktionelle Bildgebung ? Hochmaligne Gliome / Radiotherapie Fazit / Ausblick II Integrierung von Systemtherapien Stratifizierung nach molekulargenetischem Profil 1p 19q Deletion (anapl. Gliome) MGMT Status (Glioblastom/anaplastische Gliome) Erneute Bestrahlung stereotaktische Techniken (geeign. Frakt.-Schema ?) Integrierung funktioneller Bildgebung erneute Kombinationstherapie (RT-Chx.) Weitere Forschung notwendig Radiotherapie / Meningeomen „Optimale Fraktionierungsschemata“ - Stereotakt. Einzeit RT - Hypofraktionierte RT - Konventionelle Frakt. - Konvent. Frakt. + Dosiseskalation - Konv. RT – Technik (2 D) - „Konformierende“ (3D) - Technik Konv. 3 D IMRT Protonentherapie Tumorkontrolle Nebenwirkungsrisiko Radiotherapie / Meningeomen Ergebnisse nach alleiniger Operation und postop.RT Autor, Jahr Pat. Bestrahlungstechnik 5-J.-PFÜ nach Op. 5-J.-PFÜ n. Op. + RT Barbaro et al., 1987 55 konv. fraktioniert median 54 Gy 40% 68% Taylor et al., 1988 132 konv. fraktioniert 50-63 Gy (1,8-2,0 Gy) 43% 82% Miralbell et al., 1992 96 konv. fraktioniert median 52 Gy 48% 88% Goldsmith et al., 1994 117 konv. fraktioniert median 54 Gy - 89% 10 J.: 77% Maire et al., 1995 91 konv. fraktioniert median 52 Gy (ED 1,8 Gy) - 71% Matthiesen et al., 1996 315 - 96% (total) 55% (subtotal) - Stafford et al., 1998 581 - Nutting et al., 1999 82 konv. fraktionierte RT 55-60 Gy - 5 J.: 92% 10 J.: 83% Mendenhall et al., 2003 101 konv. fraktionierte RT median 54 Gy - 5 J. : 95% 10 J. : 92% 15. J. 92% Kompl.Res. 5 J.: 88% 10 J.: 75% Inkompl. Res. 5 J.: 61% 10 J.: 39% - Radiotherapie / Meningeomen Ergebnisse nach fraktionierter 3 D konformaler Radiotherapie Autor, Jahr Pat. Med. Dosis Med. TumorVol. (ml) Tumorregression 5JahresPFÜ Komplikations rate Alheit et al., 1999 41 50-55Gy 17,9 22% 100% (3 Jahre) 9,8% Selch et al., 2004 45 50,4 Gy 14,5 18% 97,4% 2% Milker-Zabel et al, 2001 317 57,6 Gy 33,6 23% 90% 2,5% Henzel et al., 2006 224 55,8Gy 9,1 45% 96,6% 2,5% Radiotherapie / Meningeomen 3-D konformale RT / Ansprechen (MR) n= 317 Besser 23% Progredienz 7% Stabil 70% Milker-Zabel, et al., 2005 Radiotherapie / Meningeomen Besonderheiten bei Meningeomen der Schädelbasis Histologisch meistens benigne Aufgrund der Lokalisation Inoperabilität Klinisch häufig Hirnnervenausfälle Enge Nachbarschaft zu Risikoorganen Hirnstamm, Chiasma, Hirnnerven (Risikoorgan im Zielvolumen) Irreguläre Konfiguration des Tumors Notw. Dosis / Toleranzdosis d. Risikoorgane Meningeome der Optikusscheide / Sonderfall Radiotherapie / Meningeomen 3 – D Konformationstechnik Keilbeinflügel Optikusscheide Radiotherapie / Meningeomen Ergebnisse nach frakt. 3 D konf. RT von Optikusscheidenmeningeomen Pat. Med. Dosis Med. TumorVol. (ml) Tumorregression Lokale Kontrolle Besserung des Sehvermögen Komplik.rate Andrews 2002 30 54Gy 2,9ml 13% 100% 42% 13% Becker 2002 42 54 Gy k.A. 2,6% 100% 19% Visus 31,6% GF 9,5% Baumert 2004 22 54 Gy 1,7ml 4,8% 100% 73% 4,3% Autor, Jahr Radiotherapie / Meningeomen Zusammenfassung / zukünftige Strategien Konventionelle Fraktionierung hocheffektiv Kontrolle von Hirnnervenausfällen / Visus Konformationstechnik praktikabel und nebenwirkungsarm Stereotaktische Einzeit – RT hocheffektiv Höheres NW – Potential ? Auswahl der Technik / Kriterien Tumorvolumen, Lokalisation, Konfiguration Offene Fragen Sofortige pop. RT nach inkompl. Res ? : EORTC Studie Tumorvolumen Tumorkontrolle Dosis-Wirkungsbez. (frakt. Techniken) Protonen / int.-moduliert Protonen Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
