Parasympatholytika

- Parasympathikus Sommersemester 2010
Lernziele
- Aufbau und Funktion des parasympathischen Nervensystems
- Kenntnis der Rezeptortypen
- pharmakologische Interventionmöglichkeiten:
- Substanzklassen
- Indikationen
- Nebenwirkungen
Parasympathikus
Sympathikus
1. Neuron
Nikotin
Ganglienblocker
Acetylcholin
Acetylcholin
Nikotin
Ganglienblocker
nikotinische Rezeptoren
Adrenalin
2. Neuron
Parasympathomimetika
Parasympatholytika
Acetylcholin
muskarinische
Rezeptoren
Noradrenalin
adrenerge
Rezeptoren
Sympathomimetika
Sympatholytika
Acetylcholin (Ach) - Synthese und Abbau
Cholin
Cholin
Cholinacetyltransferase
Acetat
Acetylcholin
(Ach)
Ach-Esterase,
Butyrylcholinesterase
Acetat
•Hydrolyse von ACh zu Cholin in < 1
ms
•Cholin 10.000x schwächer wirksam
als ACh
AP
[Ca2+]i ↑
Ac-CoA
Cholin
ACh
ACh
Cholin
ACh
AChE
R
AChE
Acetylcholin-Rezeptoren
1. Nikotinische ACh-Rezeptoren (Ligand-gesteuerte Ionenkanäle)
a) neuronaler Typ NN (2. symp. und parasymp. Ganglion )
b) muskulärer Typ NM (Motorische Endplatte der Skelettmuskulatur)
2. Muskarinische ACh-Rezeptoren (G-Protein gekoppelte Rezeptoren)
Rezeptoren M1-5 (auf den parasympathisch innervierten Endorganen
und im ZNS)
M1-Rezeptoren (Gq11)
Lokalisation
Nerven, Magen
Signaltransduktion
IP3, DAG (PLC)
Funktion
Erregung
M2-Rezeptoren (Gi, 0)
Herz
Kaliumkanäle
cAMP
neg. chronotrop
M3-Rezeptoren (Gq11)
SMC, Drüsen, EC
Magen, Blase
IP3, DAG (PLC)
Kontraktion, Sekretion
Parasympathikus
Miosis
Erregung
neg. chronotrop
neg. dromotrop
neg. inotrop (Vorhof)
Verengung
Säuresekretion
Frequenz- und
Tonussteigerung
Tonussteigerung
Erweiterung
Blutgefäße
(Abb. aus Lüllmann, Mohr, 15.Auflage)
Aktionspotentiale
Membranpotential
Ionenkonzentrationen
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
Sinusknoten
innen
außen
Kalium
155 mM
4 mM
Natrium
10 mM
143 mM
Calcium <0,1 μM
1,5 mM
8 mM
115 mM
Chlorid
Zeit
diastolische Depolarisation
Parasympathikus
Parasympathikus:
Acetyl-CoA Cholin
pharmakologische
Intervention
CAT
ACh + CoA
ACh
Botulinus-Toxin
(Hemicholinium)
+/-
AChE
ACh
Rezeptor-Agonisten und
-Antagonisten
N
M
Cholin
Acetat
CholinesteraseInhibitoren
Parasympathikus
Sympathikus
1. Neuron
Nikotin
Ganglienblocker
Acetylcholin
Acetylcholin
Nikotin
Ganglienblocker
nikotinische Rezeptoren
Adrenalin
2. Neuron
Parasympathomimetika
Parasympatholytika
Acetylcholin
muskarinische
Rezeptoren
Noradrenalin
adrenerge
Rezeptoren
Sympathomimetika
Sympatholytika
Zielorgan
Zielstruktur
Effekt
Herz
Sinusknoten
neg. chronotrop
Vorhof
neg. inotrop
AV-Knoten
neg. dromotrop
Blutgefäße
glatte Muskulatur
Dilatation (indirekt)
Bronchen
glatte Muskulatur
Kontraktion
Magen-Darm
glatte Muskulatur,
Drüsen
Erhöhung der Motilität
und Sekretion
Drüsen
Sekretion
Gallenblase, M.
sphincter odii
glatte Muskulatur
Kontraktion
Ureteren
glatte Muskulatur
Motilität
Harnblase
glatte Muskulatur
Kontraktion des M.
detrusor vesicae
Auge
M.sphincter pupillae
Kontraktion, Miosis
Kontraktion, ACH
Akkomodation
M
Wirkungen
Wirkungender
der
Parasympathomimetika
Parasympathomimetika
ACH
M.ciliaris
Endothelzelle
M
Speicheldrüsen
Sekretion
Schweißdrüsen
Sekretion
ZNS
Weckreaktion, Tremor
Konstriktion
ecNOS
L-Arginin
Citrullin
NO
Relaxation
NO
NO
.
Parasympathomimetika
Amantia muscaria
Nicotiniana tabacum
(aus Lüllmann, Mohr, 15.Auflage)
Parasympathomimetika
1. Direkte Parasympathomimetika
Agonisten am muskarinischen und (nikotinischen) ACh-Rezeptor
Substanzen
Acetylcholin
Carbachol (Doryl®)
Bethanechol (Myocholine®)
Pilocarpin (opthalmologische Anwendung)
Indikationen:
postoperative oder Arzneimittel-induz.
Darm- und Blasenatonie
supraventrikuläre paroxysmale Tachykardie
Weitwinkelglaukom
Nebenwirkungen
Herzwirkung (Kontraind.: Herzinsuffizienz)
Bronchokonstriktion (Kontraind.: Asthma)
Miosis, Akkomodationsstörungen
Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
...
Cave: systemische Effekte nach Applikation von Augentropfen möglich!
Cholinesterase-Inhibitoren
I. Nicht-veresternde Inhibitoren
> kompetitive Hemmung
Tacrin (ZNS)
Donepezil (ZNS)
Edrophonium (peripher)
II. Carbamylierende Inhibitoren
Physostigmin (ZNS)
Rivastigmin (ZNS)
Neostigmin (peripher)
> Enzym wird regeneriert
III. Phosphorylierende Inhibitoren
= Alkylphosphate, Phosphorsäureester
> irreversible Hemmung
Regenerierung mit Obidoxim im Frühstadium möglich
Später „Alterung“ des Enzyms
Parathion (E605)
Parasympathomimetika
2. indirekte Parasympathomimetika
ZNS-Gängigkeit
Hemmung AChE
a. ungeladen, ZNS-gängig
Physostigmin
b. geladen, nicht ZNS-gängig
Neostigmin,
Pyridostigmin
Hemmung AChE + BChE
Rivastigmin, Sarin, Parathion
Parasympathomimetika
2. indirekte Parasympathomimetika
Hemmstoffe der Acetylcholinesterase
Substanzen
Indikationen:
Physostigmin
(Kalarbohne) (Anticholium®)
Antidot: anticholinerge Substanzen
Neostigmin (t0,510-30 min)
Pyridostigmin (Mestinon®)
Distigmin (Ubretid®)
postoperative oder Arzneimittel-induz.
Darm- und Blasenatonie
Weitwinkelglaukom
Aufhebung der Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxantien (t0,5!?)
Myasthenia gravis
Tacrin
Donepezil (t0,570 h) (Aricept®)
Rivastigmin (Exelon®)
Galantamin (Reminyl®)
Morbus Alzheimer
Phosphorsäureester
(Neuroleptika, Trizyklische Antidepressiva,
Antihistaminika,...)
Exkurs: Myasthenia gravis
• Autoimmunerkrankung mit Antikörpern gegen
Nikotinrezeptoren der motorischen Endplatte
• kausale (?) Behandlung mit Immunsuppressiva
• symptomatische Behandlung durch Vermehrung des AChAngebots, v.a. durch nicht-ZNS-gängige
Acetylcholinesterase-Hemmer wie Neostigmin
• sehr kurz wirksamer Acetylcholinesterase-Hemmer als
Diagnostikum ist Edrophonium
• UAW und KI im wesentlichen wie Parasympatho-mimetika
Exkurs: M. Alzheimer
•
Alzheimer-Demenz:
– Degeneration von Neuronen
– besonders cholinerge Neurone vom Nucleus basalis Meynert zur Großhirnrinde
•
selektive Acetylcholinesterasehemmer haben mäßige Effekte auf kognitive
Fähigkeiten bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz
•
UAW: v.a. Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Muskelkrampf, Müdigkeit,
Schlaflosigkeit
•
KI: Sick-sinus-Syndrom, Ulcus, Asthma, Miktions-störungen, Komedikation mit
NSAR, Narkose
•
Stoffe: Tacrin, Donepezil, Rivastigmin
Parasympathomimetika
2. indirekte Parasympathomimetika
Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Interaktionen
Æ siehe direkte Parasympathomimetika
bei Behandlung der Myasthenie evtl. Kombination mit atropinartigen Substanzen
Wirkungsverstärkung von Succinylcholin und anderen Hemmern der
neuromuskulären Übertragung (Aminoglykoside, Inhalationsnarkotika, Tetracycline,
Lokalanästheitka)
Vergiftung mit Cholinesterase-Hemmern
• Vergiftungsgelegenheiten: Unfall, Suizid, Kampfstoffe
• Insektizide (z.B. E600R, E605R)
Kampfgase (z.B. Sarin)
Therapie der Cholinesterasehemmer-Vergiftung
– Exposition unterbrechen
(Achtung Resorption lipophiler Stoffe über die Haut!)
– Atmung sicherstellen
– Atropin (Hochdosistherapie!)
– Reaktivierungsversuch mit Obidoxim
Parasympatholytika
Atropa belladonna
weitere Nachtschattengewächse mit haluzinogenen
(Hexensalben) Parasympatholytika:
Datura Stramonium, Hyoscyamus niger (Bilsenkraut),
Mandragora autumnalis, Datura suaveolens
L-Hyoscyamin
Scopolamin
Atropin
Parasympatholytika
Parasympatholytika
Ább. Siehe Aktoris, Förstermann, Hofmann, Starke:
Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie,
Urban & Fischer, 9. Auflage, S. 153, Abb. 3.5
Parasympatholytika
kompetitive Antagonisten am muskarinischen ACh-Rezeptor
hohe Affinität
keine intrinsische Aktivität
Substanzen
Indikationen:
Atropin (Atropa belladonna)
Antidot: Parasympathomimetika
(Insektizide, „Stigmine“, ...
Scopolamin (Scopoderm®)
Kinetosen, Sedierung
N-Butylscopolamin (Buscopan®)
Ipratropium (Itrop®)
Spasmen glatter Muskulatur (Opiat-induziert)
Asthma bronchiale / obstruktive Bronchitis
Bradykarde Rhythmusstörungen
(in Komb. mit herzwirksamen Glykosiden)
Tropicamid (Mydrum®), Cyclopentolat
Mydriatika
Oxybutinin (Dridase®) ,
Tolterodin (Detrusitol®)
Harn (Drang) inkontinenz
Pirenzepin (M1-selektiv) (Gastrozepin®) Magenulkus
Trihexyphenidyl (Artane®)
Biperiden (t0,570 h) (Akineton®)
Morbus Parkinson
(zentrale, nicht parasympatholytische Wirkung)
Belegzellen (Parietalzellen)
Cl-
parakrine Zellen
Gastrinrezeptor
Gastrin
M1
Ach
H2O + CO2
Histamin
HCO3- +
ATPase
H2
PG E1
PG E2
PGI2
M1
ACh
ACh
Vagus
EP1
M3
Kanikuli
H+
K+
Cl-
K+
H+ Cl-
Wirkungen
Wirkungender
derParasympatholytika
Parasympatholytika
Zielorgan
Herz
Zielstruktur
Effekt
Sinusknoten
pos. Chronotrop
Vorhof
pos. Inotrop
AV-Knoten
pos. Dromotrop
Blutgefäße
glatte Muskulatur
Kein Effekt
Magen-Darm
glatte Muskulatur
Hemmung der Motilität, Sekretion
Bronchen
glatte Muskulatur
Relaxation
Drüsen
Hemmung der Sekretion
Gallenblase, M. sphincter
odii
glatte Muskulatur
Relaxation
Ureteren
glatte Muskulatur
Hemmung der Motilität
Harnblase
glatte Muskulatur
Relaxation des M. detrusor vesicae
Auge
M.sphincter pupillae
Relaxation, Miosis
M.ciliaris
Relaxation,Deakkomodation
Speicheldrüsen
Hemung der Sekretion
Schweißdrüsen
Hemmung der Sekretion
ZNS
Erregung oder Hemmung, günstige Effekte auf M.
Parkinson
Parasympatholytika
kompetitive Antagonisten am muskarinischen ACh-Rezeptor
hohe Affinität
keine intrinsische Aktivität
Substanzen
Indikationen:
Atropin (Atropa belladonna)
Antidot: Parasympathomimetika
(Insektizide, „Stigmine“, ...
Scopolamin (Scopoderm®)
Kinetosen, Sedierung
N-Butylscopolamin (Buscopan®)
Ipratropium (Itrop®)
Spasmen glatter Muskulatur (Opiat-induziert)
Asthma bronchiale / obstruktive Bronchitis
Bradykarde Rhythmusstörungen
(in Komb. mit herzwirksamen Glykosiden)
Tropicamid (Mydrum®), Cyclopentolat
Mydriatika
Oxybutinin (Dridase®) ,
Tolterodin (Detrusitol®)
Harn (Drang) inkontinenz
Pirenzepin (M1-selektiv) (Gastrozepin®) Magenulkus
Trihexyphenidyl (Artane®)
Biperiden (t0,570 h) (Akineton®)
Morbus Parkinson
(zentrale, nicht parasympatholytische Wirkung)
Exkurs: Harninkontinenz
Oxybutinin
- Belastungsinkontinenz
(Stressinkontinenz, Sphinkterinkontinenz, Beckenbodenschwäche)
Blaseninnendruck>Sphinkter)
- Dranginkontinenz (Urge-Inkontinenz)
(überaktive Blasenwandmuskulatur)
- Reflexinkontinez
(RM-Schädigung)
Oxybutinin
Oxybutinin
M3-Antagonist > M2-Antagonist
Bioverfügbarkeit 6%
Präsytemische Eliminierung auch in der Darmwand
aktive Metabolite (N-Desethyloxybutinin)Æ anticholinerge NW! (M1)
hoher First pass-Effekt
M1 (ZNS, Speicheldrüsen)
Retardierte Applikation (OROS, orally taken, osmotically driven)
TTS (3,9 mg/Tag, 2 TTS/Woche)
Indikation (ab 5 Jahren)
Pollakisurie (>8 Miktionen/24 h)
Nykturie
Imperativer Harndrang
Inkontinenz
Kontraindikation:
Engwinkelglaukom
Darifenacin,
Darifenacin,Solifenacin
Solifenacin
Selektive M3-Antagonisten M3>>M2
Parasympatholytika
andere Pharmaka mit atropinartiger-Wirkung:
Neuroleptika (Phenothiazine, Clozapin), Trizyclische Antidepressiva, Antihistaminika
Nebenwirkungen
Mundtrockenheit, trockene, „heiße“ Haut
Akkomodationsstörung, Photophobie, cave: Augeninnendruck!
Tachykardie
zentrale Wirkungen
Mundtrockenheit
Kontraindikationen
Bradykardie-Tachykardie
Glaukom
Mydriasis, Lichtempfindlichkeit
Prostatahyperplasie
Schluck/Sprechbeschwerden
KHK
Darmatonie, Harnverhalt
Ruhelosigkeit, Verwirrtheit,
Atropin-Vergiftung (große therapeutische Breite)
Halluzinationen
Physostigmin
Anstieg der Körpertemperatur
Temperatur , Beatmung, Benzodiazepine
ÆÆ Somnolenz, Atemlähmung
Parasympathikus
Sympathikus
1. Neuron
Nikotin
Ganglienblocker
Acetylcholin
Acetylcholin
Nikotin
Ganglienblocker
nikotinische Rezeptoren
Adrenalin
2. Neuron
Parasympathomimetika
Parasympatholytika
Acetylcholin
muskarinische
Rezeptoren
Noradrenalin
adrenerge
Rezeptoren
Sympathomimetika
Sympatholytika
Ganglionäre Übertragung
N
CH3
Erregung der ganglionären ACh-Rezeptoren (Teildepolarisation)
N
Nikotin
Herabsetzung der Schwelle für die Auslösung eines AP
(Frequenz der 2. Neurone (Sympathikus + Parasympathikus) nimmt zu)
Vegetative Ganglien:
Magensaftproduktion
Darmtätigkeit
Gefäßtonus
Area postrema
Erregung des
Brechzentrums
Zentrale Effekte
Vigilanz
Konzentration
Nebennierenmark:
Herzfrequenz
peripherer Widerstand
Glykogen- u. Fettabbau
Hunger
Hypophysenhinterlappen:
Wasserausscheidung
(Vasopressin (Adiuretin))
Nikotin-Intoxikation (Tabakprodukte (1-2%), Insektizide)
3-6 gr Tabak = Dosis letalis für Erwachsene
Ganglienblockade (Dauer-Depolarisation)
Symptome:
Übelkeit, Speichelfluß, Erbrechen, Diarrhoe
Seh- und Hörstörungen, Bewußseinseintrübung
RR , Krämpfe, Atemlähmung
Therapie:
Magenentleerung, Aktivkohle, Beatmung
Ganglienblocker
Trimetaphan (Antagonist am N-Rezeptor)
Hexamethonium (Blockade des N-Rezeptor-Ionenkanals)
Parasympathikus
Sympathikus
1. Neuron
Nikotin
Ganglienblocker
Acetylcholin
Acetylcholin
Nikotin
Ganglienblocker
nikotinische Rezeptoren
Adrenalin
2. Neuron
Parasympathomimetika
Parasympatholytika
Acetylcholin
muskarinische
Rezeptoren
Noradrenalin
adrenerge
Rezeptoren
Sympathomimetika
Sympatholytika
Motorische Endplatte
mot. Neuron
Ach
Skelettmuskel
Kontraktion
neuromuskuläre Übertragung/
nikotinischer ACH-Rezeptor:
Muskelrelaxanzien
¾ depolarisierende Muskelrelaxanzien
Suxamethonium
= Succinylcholin
Wirkdauer 5-10 min
¾ nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien
Alcuronium
Vecuronium
Pancuronium
Wirkdauer ~60 min
Atracurium
Wirkdauer ~20 min, Hofmann-Eliminierung!
Muskelrelaxanzien
•
•
Substanzen sind hydrophil, nur parenterale Gabe
Wirkung = Lähmung bei vollem Bewußtsein
• Indikationen:
Intubation, Bronchoskopie, OP, Elektrokrampftherapie, Tetanus
• Unerwünschte Wirkungen:
– Histaminfreisetzung
Succinylcholin:
– Wirkung auf Ganglien und Muskarinrezeptoren
(z.B. Sinusbradykardie)
– Muskelkater (Vor-Relaxierung mit nicht-depolarisierenden Relaxantien)
– Hyperkaliämie
– Erhöhter Augeninnendruck
– Maligne Hyperthermie
Pharmakologische Beeinflussung
Hemmung der
Transmittersynthese
Hemmung der AChSpeicherung
Hemmung der
Cholinaufnahme
Ac-CoA
Cholin
Hemmung der AChFreisetzung
[Ca2+]i ↑
ACh
ACh
Hemmung/Stimulation der
ACh-Rezeptoren
Cholin
ACh
AChE
Hemmung des ACh-Abbaus
R
AChE
Hemmung
der
ACh-Freisetzung
Botulinusneurotoxin
Ább. Siehe Aktoris, Förstermann, Hofmann, Starke:
Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie,
Urban & Fischer, 9. Auflage, S. 119, Abb. 2.3
Acetylcholin : Kontraktion der Skelettmuskulatur
durch