Fentanyl-HEXAL® MAT
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Fachinformation 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL Fentanyl-HEXAL® MAT 12 µg/h transdermales Pflaster Fentanyl-HEXAL® MAT 25 µg/h transdermales Pflaster Fentanyl-HEXAL® MAT 37,5 µg/h transdermales Pflaster ® Fentanyl-HEXAL MAT 50 µg/h transdermales Pflaster Fentanyl-HEXAL® MAT 75 µg/h transdermales Pflaster Fentanyl-HEXAL® MAT Sonstiger Bestandteil: 23,12 mg raffiniertes Sojaöl (Ph.Eur.) Fentanyl-HEXAL® MAT 150 µg/h Jedes transdermale Pflaster setzt 150 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 63 cm2 Resorptionsfläche enthält 34,65 mg Fentanyl. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Fentanyl-HEXAL® MAT 12 µg/h Jedes transdermale Pflaster setzt 12,5 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 5,25 cm2 Resorptionsfläche enthält 2,89 mg Fentanyl. Sonstiger Bestandteil: 2,89 mg raffiniertes Sojaöl (Ph.Eur.) Fentanyl-HEXAL® MAT 25 µg/h Jedes transdermale Pflaster setzt 25 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 10,5 cm2 Resorptionsfläche enthält 5,78 mg Fentanyl. Sonstiger Bestandteil: 5,78 mg raffiniertes Sojaöl (Ph.Eur.) Fentanyl-HEXAL® MAT 37,5 µg/h Jedes transdermale Pflaster setzt 37,5 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 15,75 cm2 Resorptionsfläche enthält 8,66 mg Fentanyl. Sonstiger Bestandteil: 8,66 mg raffiniertes Sojaöl (Ph.Eur.) Fentanyl-HEXAL® MAT 50 µg/h Jedes transdermale Pflaster setzt 50 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 21 cm2 Resorptionsfläche enthält 11,56 mg Fentanyl. Sonstiger Bestandteil: 11,56 mg raffiniertes Sojaöl (Ph.Eur.) Stand: April 2009 Fentanyl-HEXAL® MAT 75 µg/h Jedes transdermale Pflaster setzt 75 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 31,5 cm2 Resorptionsfläche enthält 17,34 mg Fentanyl. Umstellung von anderen Opioiden Sonstiger Bestandteil: 34,65 mg raffiniertes Sojaöl (Ph.Eur.) Bei der Umstellung der Therapie von oralen oder parenteralen Opioiden auf Fentanyl sollte die Initialdosis wie folgt berechnet werden: Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 1. Die Menge der in den letzten 24 Stunden benötigten Analgetika sollte ermittelt werden. Fentanyl-HEXAL® MAT 100 µg/h transdermales Pflaster Fentanyl-HEXAL® MAT 150 µg/h transdermales Pflaster diesen Fällen sollte die Therapie vorzugsweise mit niedrigen Dosen von schnellfreisetzendem Morphin begonnen werden und nach Feststellung der optimalen Dosierung Fentanyl-HEXAL® MAT verordnet werden. 3. DARREICHUNGSFORM Transdermales Pflaster Transparentes, an den Ecken abgerundetes, rechteckiges transdermales Pflaster mit dem Aufdruck „fentanyl 12 µg/h/- 25 µg/h/ - 37,5 µg/h/- 50 µg/h/- 75 µg/h/- 100 µg/h/ - 150 µg/h“ auf der Trägerfolie. Das Pflaster besteht aus einer abziehbaren Schutzfolie (vor dem Aufkleben des Pflasters zu entfernen) und zwei funktionalen Schichten: einer selbstklebenden Matrixschicht mit Fentanyl und einer wasserundurchlässigen Trägerfolie. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete 2. Die erhaltene Summe sollte unter Verwendung von Tabelle 1 in die entsprechende orale Morphin-Dosis überführt werden. 3. Die entsprechende Fentanyl-Dosis sollte wie folgt ermittelt werden: a) unter Verwendung von Tabelle 2 bei Patienten, die einer Opioid-Rotation bedürfen (Umstellungsverhältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl 150:1) b) unter Verwendung von Tabelle 3 bei Patienten unter stabiler und gut verträglicher Opioidtherapie (Umstellungsverhältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl 100:1) Tabelle 1: Äquivalenzdosen zur analgetischen Wirkung Alle in der Tabelle dargestellten Dosen sind in ihrem analgetischen Effekt äquivalent zu 10 mg parenteralem Morphin. Schwere chronische Schmerzen, die nur mit Opioid-Analgetika ausreichend behandelt werden können. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Fentanyl-HEXAL® MAT setzt Fentanyl über 72 Stunden frei. Die Dosierung erfolgt individuell auf der Basis der Vorbehandlung des Patienten mit Opioiden und unter Berücksichtigung • einer möglichen Toleranzentwicklung, • des aktuellen Allgemeinzustands, des Krankheitsbildes des Patienten und • des Schweregrades der Erkrankung. Die erforderliche Fentanyl-Dosierung wird individuell angepasst und muss regelmäßig nach jeder Anwendung überprüft werden. Sonstiger Bestandteil: 17,34 mg raffiniertes Sojaöl (Ph.Eur.) Patienten, die erstmals mit Opioiden behandelt werden Bei Patienten, die vorher nicht mit stark wirksamen Opioiden behandelt wurden, sollte die Anfangsdosis 12,5 – 25 Mikrogramm/ Stunde nicht überschreiten. Fentanyl-HEXAL® MAT 100 µg/h Jedes transdermale Pflaster setzt 100 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 42 cm2 Resorptionsfläche enthält 23,12 mg Fentanyl. Bei sehr alten oder schwachen Patienten ist es aufgrund ihrer bekannten Empfindlichkeit gegenüber Opioidbehandlungen nicht empfehlenswert, eine Opioidbehandlung mit Fentanyl-HEXAL® MAT zu beginnen. In Äquivalente schmerzstillende Dosis (mg) Wirkstoff i.m. oral Morphin 10 30–40 Hydromorphon 1,5 7,5 Oxycodon 10–15 20–30 Methadon 10 20 Levorphanol 2 4 Oxymorphon 1 10 (rektal) Heroin 5 60 Pethidin 75 – Codein – 200 Buprenorphin 0,4 0,8 (sublingual) Ketobemidon 10 20–30 Tabelle 2: Empfohlene Initialdosis von transdermalem Fentanyl, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis (für Patienten, die einer Opioid-Rotation bedürfen) Siehe Tabelle auf der nächsten Seite. 51002933 HEXAL AG 1 Fachinformation Fentanyl-HEXAL® MAT HEXAL AG Transdermale Orale MorphinDosis (mg/24 h) Fentanyl-Freisetzung (Mikrogramm/h) Für pädiatrische Patienten* 30–44 12,5 45–134 25 Für Erwachsene < 44 12,5 45–134 25 135–179 37,5 180–224 50 225–314 75 315–404 100 405–494 125 495–584 150 585–674 175 675–764 200 765–854 225 855–944 250 945–1034 275 1035–1124 300 * Die Umrechnung auf Fentanyl-HEXAL® MAT in Dosierungen über 25 Mikrogramm/ Stunde ist bei Erwachsenen und Kindern gleich. Tabelle 3: Empfohlene Initialdosis von transdermalem Fentanyl, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis (für Patienten unter stabiler und gut verträglicher Opioidtherapie) Transdermale Orale MorphinDosis (mg/24 h) Fentanyl-Freisetzung (Mikrogramm/h) < 60 12,5 60–89 25 90–119 37,5 120–149 50 150–209 75 210–269 100 270–329 125 330–389 150 390–449 175 450–509 200 510–569 225 570–629 250 630–689 275 690–749 300 Bei Kombination mehrerer Pflaster kann eine Fentanyl-Freisetzungsrate von mehr als 150 Mikrogramm/h erreicht werden. 2 Die initiale Evaluierung der maximalen analgetischen Wirkung von Fentanyl-HEXAL® MAT sollte nicht durchgeführt werden, bevor das Pflaster 24 Stunden getragen wurde, da in den ersten 24 Stunden nach Applikation des Pflasters die Fentanyl-Serumkonzentrationen allmählich ansteigen. In den ersten 12 Stunden nach dem Wechsel zu FentanylHEXAL® MAT erhält der Patient noch sein bis dahin angewendetes Analgetikum in der bisherigen Dosis, in den nächsten 12 Stunden bedarfsorientiert. Dosistitration und Erhaltungstherapie Das Pflaster sollte alle 72 Stunden ersetzt werden. Die Dosis sollte bis zum Erreichen der analgetischen Wirkung individuell titriert werden. Bei Patienten, bei denen die Wirkung im Zeitraum von 48–72 Stunden nach der Applikation deutlich nachlässt, kann es notwendig sein, Fentanyl-HEXAL® MAT schon nach 48 Stunden zu wechseln. Pflaster mit einer Freisetzungsrate von 12,5 Mikrogramm/ Stunde eignen sich für die Dosistitration im unteren Dosierungsbereich. Wenn die schmerzstillende Wirkung am Ende der initialen Applikationsperiode ungenügend ist, kann die Dosis nach 3 Tagen erhöht werden, bis die erwünschte Wirkung für den jeweiligen Patienten erreicht ist. Eine zusätzliche Dosisanpassung sollte normalerweise in Schritten von 12,5 Mikrogramm/Stunde oder 25 Mikrogramm/Stunde durchgeführt werden, wobei die zusätzlichen Erfordernisse zur Schmerzstillung und der Schmerzstatus des Patienten berücksichtigt werden sollten. Für die Patienten können periodisch zusätzliche, schnell wirkende Analgetika erforderlich sein, um Schmerzdurchbrüche zu verhindern (z. B. Morphin). Zusätzliche oder alternative Methoden der Schmerzbekämpfung oder die alternative Verabreichung von Opioiden sollten in Betracht gezogen werden, wenn eine transdermale Fentanyl-Dosis von 300 Mikrogramm/Stunde überschritten wird. Entzugserscheinungen wurden trotz geeigneter analgetischer Wirksamkeit beim Wechsel von einer Langzeitbehandlung mit Morphin zu transdermalem Fentanyl berichtet. Im Fall von Entzugserscheinungen wird empfohlen, diese mit kurzwirksamem Morphin in niedrigen Dosen zu behandeln. Umstellung oder Beendigung der Therapie Wenn ein Absetzen des Pflasters notwendig ist, sollte jede Ersatztherapie mit anderen Opioiden schrittweise, beginnend mit einer niedrigen Dosierung und langsam ansteigenden Dosen durchgeführt werden, da die Fentanyl-Serumkonzentrationen nach Entfernen des Pflasters schrittweise abfallen. Es dauert mindestens 17 Stunden, bis die Fentanyl-Serumkonzentration um 50 % abgefallen ist (siehe Abschnitt 5.2). Als allgemeine Regel gilt, dass eine Schmerztherapie mit Opioiden ausschleichend beendet werden muss, um Entzugssymptome (wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Angst und Muskelzittern) zu vermeiden. Die Tabellen 2 und 3 dürfen nicht für die Umstellung von transdermalem Fentanyl auf eine MorphinTherapie verwendet werden. Pädiatrische Patienten Fentanyl-HEXAL® MAT sollte bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden. Fentanyl-HEXAL® MAT sollte nur bei opioid-toleranten pädiatrischen Patienten (Alter 2–16 Jahre) angewendet werden, die bereits mindestens 30 mg orales Morphinäquivalent pro Tag erhalten. Zur Umstellung pädiatrischer Patienten von oralen oder parenteralen Opioiden auf Fentanyl-HEXAL® MAT, siehe Tabelle 1 und Tabelle 2. Für Kinder, die mehr als 90 mg orales Morphin pro Tag erhalten, liegen derzeit nur begrenzte Informationen aus klinischen Studien vor. In den pädiatrischen Studien wurden die erforderlichen Dosen des fentanylhaltigen transdermalen Pflasters konservativ berechnet: 30 – 45 mg orales Morphin pro Tag oder seine äquivalente Opioid-Dosis wurden durch ein transdermales Fentanylpflaster 12,5 Mikrogramm/Stunde ersetzt. Es wird darauf hingewiesen, dass dieses Umrechnungsschema für Kinder nur für den Wechsel von oralem Morphin (oder seinem Äquivalent) auf Fentanyl-HEXAL® MAT gilt. Das Umrechnungsschema kann nicht zur Umstellung von Fentanyl-HEXAL® MAT auf andere Opioide angewendet werden, da es zu einer Überdosierung kommen könnte. Innerhalb der ersten 24 Stunden ist die Wirkung der ersten Dosis von Fentanyl-HEXAL® MAT nicht optimal. Daher sollte der Patient während der ersten 12 Stunden nach der Umstellung auf Fentanyl-HEXAL ® MAT seine bisherige reguläre Analgetikadosis erhalten. In den nächsten 12 Stunden sollten diese Analgetika bedarfsorientiert gegeben werden. Da maximale Fentanylspiegel nach 12–24stündiger Behandlung auftreten, wird eine Überwachung des pädiatrischen Patienten auf Nebenwirkungen (einschließlich Hypoventilation) hin empfohlen, und zwar mindestens über 48 Stunden nach Beginn der Therapie mit Fentanyl-HEXAL® MAT oder Dosiserhöhung (siehe auch Abschnitt 4.4). Dosistitration und Erhaltungstherapie Bei unzureichender analgetischer Wirkung von Fentanyl-HEXAL® MAT sollte zusätzlich Morphin oder ein anderes kurz wirksames Opioid gegeben werden. In Abhängigkeit vom Bedarf an zusätzlichen Analgetika und dem Schmerzstatus des Kindes kann entschieden werden, mehr Pflaster anzuwenden. Dosisanpassungen sollten in Schritten von 12,5 Mikrogramm/Stunde erfolgen. Fachinformation HEXAL AG Anwendung bei älteren Patienten Ältere Patienten sollten sorgfältig beobachtet und, wenn nötig, sollte die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sollten sorgfältig beobachtet und, wenn nötig, sollte die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Art der Anwendung Zur transdermalen Anwendung Direkt nach der Entnahme aus der Verpackung und dem Entfernen der Schutzfolie wird das Pflaster auf ein unbehaartes Hautareal im Bereich des Oberkörpers (Brust, Rücken, Oberarm) aufgeklebt. Zur Anwendung bei Kindern: Für andere Applikationsstellen liegen keine Daten zur Sicherheit und Pharmakokinetik vor. Bei kleinen Kindern ist der obere Teil des Rückens die bevorzugte Stelle zur Anbringung des Pflasters, um die Möglichkeit der Pflasterentfernung durch das Kind zu minimieren. Um die Haare zu entfernen, sollte eine Schere anstelle eines Rasierers verwendet werden. Vor dem Aufkleben sollte die Haut vorsichtig mit klarem Wasser (keine Reinigungsmittel verwenden!) gereinigt und gut abgetrocknet werden. Das Pflaster wird dann mit leichtem Druck der flachen Hand (ca. 30 Sekunden lang) aufgeklebt. Es sollte darauf geachtet werden, dass die zu beklebende Hautstelle keine Mikroläsionen (z. B. durch Bestrahlung oder Rasur) und Hautirritationen aufweist. Da das Pflaster nach außen hin durch eine wasserdichte Trägerfolie geschützt wird, kann es auch beim Duschen getragen werden. Die benötigte Applikationsfläche kann bei fortschreitender Dosiserhöhung bis zu einem Punkt führen, an dem eine weitere Steigerung nicht mehr möglich ist. Dauer der Anwendung Ein Wechsel des Pflasters sollte nach 72 Stunden erfolgen. Falls im Einzelfall ein früherer Wechsel erforderlich ist, darf nicht eher als nach 48 Stunden gewechselt werden, da sonst mit einem Anstieg der mittleren Fentanylkonzentration gerechnet werden muss. Es muss jeweils eine neue Hautstelle gewählt werden. Jedes Hautareal sollte erst 7 Tage nach Entfernen des Pflasters erneut benutzt werden. Der analgetische Effekt kann nach Entfernung des Pflasters für einige Zeit bestehen bleiben. Wenn sich nach Abziehen des Pflasters Rückstände auf der Haut befinden, können diese mit reichlich Seife und Wasser entfernt werden. Die Reinigung darf keinesfalls mit Alkohol oder anderen Lösungsmitteln durchgeführt werden, da diese – bedingt durch die Pflasterwirkung – durch die Haut penetrieren könnten. Fentanyl-HEXAL® MAT 4.3 Gegenanzeigen • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, hydriertes Kolophonium, Soja, Erdnuss oder einen der sonstigen Bestandteile • akute oder postoperative Schmerzen, da eine Dosistitration bei kurzzeitiger Anwendung nicht möglich ist • schwere Beeinträchtigung des zentralen Nervensystems 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Das Arzneimittel sollte nur im Zusammenhang mit einer integrierten Schmerztherapie angewendet werden, wenn der Patient angemessen medizinisch, sozial und psychologisch betreut wird. Eine Behandlung mit Fentanyl-HEXAL® MAT sollte nur von Ärzten eingeleitet werden, die mit der Pharmakokinetik von transdermalen Fentanylpflastern und mit dem Risiko für schwere Hypoventilation vertraut sind. Patienten, bei denen schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet werden, sollten nach Entfernen des Pflasters wegen der Halbwertszeit von Fentanyl 24 Stunden lang überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei chronischen nicht tumorbedingten Schmerzen könnte es vorteilhaft sein, die Behandlung mit schnellfreisetzenden starken Opioiden (z. B. Morphin) zu beginnen und nach Feststellung der Wirkung und der optimalen Dosierung des starken Opioids transdermale Fentanylpflaster zu verordnen. Das transdermale Pflaster soll nicht zerschnitten werden, da keine Informationen über Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit derartig zerteilter Pflaster vorliegen. Falls höhere Dosen als 500 mg MorphinÄquivalent benötigt werden, sollte die Opioidbehandlung neu bewertet werden. Die häufigsten Nebenwirkungen nach Anwendung üblicher Dosen sind Schläfrigkeit, Verwirrtheitszustände, Übelkeit, Erbrechen und Obstipation. Die erstgenannten sind vorübergehend und die Ursache sollte untersucht werden, falls die Symptome anhalten. Obstipation hingegen hält während der Behandlung an. All diese Effekte sind vorhersehbar und sollten daher berücksichtigt werden, um die Behandlung zu optimieren, insbesondere die Obstipation. Oft sind Abhilfemaßnahmen erforderlich (siehe Abschnitt 4.8). Durchbruchschmerzen Studien haben gezeigt, dass fast alle Patienten, trotz Behandlung mit einem Fentanylpflaster, zusätzlich mit einem starken, schnell freisetzenden Arzneimittel behandelt werden müssen, um Durchbruchschmerzen zu stillen. Atemdepression Wie mit allen potenten Opioiden können einige Patienten unter Fentanyl-HEXAL® MAT eine Atemdepression erfahren. Daher müssen die Patienten auf solche Reaktionen hin beobachtet werden. Die Atemdepression kann auch nach Entfernen des Pflasters noch bestehen bleiben. Die Inzidenz einer Atemdepression wächst mit der FentanylDosis. ZNS-aktive Arzneimittel können die Atemdepression verschlechtern (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit bestehender Atemdepression darf Fentanyl nur vorsichtig und in reduzierter Dosis angewendet werden. Chronische Lungenerkrankungen Bei Patienten mit chronisch obstruktiver oder anderen Lungenerkrankungen kann Fentanyl häufiger schwere Nebenwirkungen hervorrufen. Bei solchen Patienten können Opioide eine Atemdepression bewirken und den Atmungswiderstand erhöhen. Abhängigkeit Bei wiederholter Anwendung von Opioiden können sich Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit entwickeln, was jedoch bei Schmerztherapien in Zusammenhang mit Krebserkrankungen selten der Fall ist. Erhöhter intrakranieller Druck Fentanyl sollte bei Patienten, die besonders anfällig für intrakranielle Effekte einer CO2Retention sein können, wie solche mit evidentem intrakraniellem Druck, eingeschränktem Bewusstsein oder Koma, mit Vorsicht angewendet werden. Herzerkrankungen Opioide können Hypotonie verursachen, speziell bei Patienten mit Hypovolämie. Vorsicht ist daher geboten bei der Behandlung von Patienten mit Hypotonie und/oder Patienten mit Hypovolämie. Fentanyl kann eine Bradykardie verursachen. Fentanyl-HEXAL® MAT sollte bei Patienten mit Bradyarrhythmien nur mit Vorsicht angewendet werden. Eingeschränkte Leberfunktion Fentanyl wird in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert, so dass Patienten mit einer Lebererkrankung eine verlangsamte Elimination aufweisen können. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten daher sorgfältig beobachtet und die Dosis, wenn nötig, reduziert werden. Eingeschränkte Nierenfunktion Weniger als 10 % Fentanyl werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Im Gegensatz zu Morphin werden keine bekannten aktiven Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Daten von Patienten mit Nierenversagen, die mit intravenösem Fentanyl behandelt wurden, legen nahe, dass das Verteilungsvolumen von Fentanyl durch Dialyse verändert werden könnte. Dies könnte die Serumkonzentrationen beeinflussen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten, wenn sie mit dem transdermalen Fentanylpflaster behandelt werden, sorgfältig auf Anzeichen einer Intoxikation mit Fentanyl beobachtet und die Dosis gegebenenfalls reduziert werden. 3 Fachinformation HEXAL AG Patienten mit Fieber/äußere Wärmeanwendung Eine signifikant erhöhte Körpertemperatur kann die Fentanylresorption möglicherweise verstärken. Patienten, die Fieber entwickeln, sollten deshalb auf Opioid-Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die Applikationsstelle sollte nicht äußeren Wärmequellen ausgesetzt werden, z. B. Sauna. Ältere Patienten Daten von Studien mit intravenöser Anwendung von Fentanyl zeigen, dass ältere Patienten eine reduzierte Clearance und eine verlängerte Halbwertszeit aufweisen können. Darüber hinaus können ältere Patienten möglicherweise empfindlicher auf den Wirkstoff reagieren als jüngere Patienten. Studien mit transdermalem Fentanylpflaster bei älteren Patienten zeigten jedoch eine Pharmakokinetik von Fentanyl, die nicht signifikant von der jüngerer Patienten abwich, obwohl die Serumkonzentrationen zu einem Anstieg tendierten. Ältere oder kachektische Patienten sollten sorgfältig überwacht werden und die Dosis sollte, sofern erforderlich, reduziert werden. Pädiatrische Patienten Bei opioid-naiven Patienten sollte FentanylHEXAL® MAT nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Möglichkeit einer schweren oder lebensbedrohlichen Hypoventilation besteht unabhängig von der Dosis des transdermal verabreichten Fentanyls (siehe Tabellen 1 und 2 in Abschnitt 4.2). Es liegen keine Studien zu transdermalem Fentanyl bei Kindern unter 2 Jahren vor. Fentanyl-HEXAL® MAT sollte nur bei opioidtoleranten Kindern ab 2 Jahre angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). FentanylHEXAL® MAT sollte bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden. Um einer versehentlichen Einnahme durch Kinder vorzubeugen, sollte die Applikationsstelle für Fentanyl-HEXAL® MAT mit Vorsicht gewählt werden (siehe Abschnitt 4.2), und die Klebefestigkeit des Pflasters sollte engmaschig kontrolliert werden. Patienten mit Myasthenia gravis Nicht-epileptische (myo)klonische Reaktionen können auftreten. Bei der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis ist Vorsicht geboten. Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen Fentanyl-HEXAL® MAT darf ausschließlich auf der Haut der Person zur Anwendung kommen, für die es vom Arzt verschrieben wurde. Nach engem Körperkontakt haftete das Pflaster in einzelnen Fällen auf der Haut einer anderen Person. In diesen Fällen sollte das Pflaster sofort entfernt werden. Hinweise zur Beseitigung siehe Abschnitt 6.6. 4 Fentanyl-HEXAL® MAT Die Anwendung von Fentanyl-HEXAL® MAT kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels Fentanyl-HEXAL® MAT zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Die gleichzeitige Anwendung von Barbitursäure-Derivaten sollte vermieden werden, da die atemdepressive Wirkung von Fentanyl erhöht werden kann. Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin, Nalbuphin oder Pentazocin wird nicht empfohlen. Diese haben eine hohe Affinität zu und eine relativ geringe intrinsische Aktivität an Opioid-Rezeptoren. Sie antagonisieren deshalb teilweise den analgetischen Effekt von Fentanyl und können Entzugssymptome bei opioid-abhängigen Patienten verursachen (siehe auch Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung anderer ZNSdämpfender Substanzen kann zusätzlich dämpfende Wirkungen hervorrufen, und Hypoventilation, Hypotonie sowie erhebliche Sedierung oder Koma können auftreten. Die genannten ZNS-dämpfenden Substanzen beinhalten: • Opioide • Anxiolytika und Tranquilizer • Hypnotika • Allgemeinanästhetika • Phenothiazine • Muskelrelaxanzien • sedierende Antihistaminika • alkoholische Getränke Daher erfordert die gleichzeitige Anwendung der oben erwähnten Arzneimittel und Wirkstoffe eine Überwachung des Patienten. Es wurde berichtet, dass MAO-Hemmer die Wirkung von stark wirksamen Schmerzmitteln verstärken, besonders bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Daher sollte Fentanyl innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit MAO-Hemmern nicht angewendet werden. Fentanyl, ein Arzneistoff mit hoher Clearance, wird rasch und extensiv, hauptsächlich von CYP3A4, metabolisiert. Itraconazol (ein potenter CYP3A4-Inhibitor) zeigte bei einer oral angewendeten Dosis von 200 mg/Tag über 4 Tage keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von intravenös angewendetem Fentanyl. Bei einzelnen Personen wurden jedoch erhöhte Plasmakonzentrationen beobachtet. Die orale Anwendung von Ritonavir (einer der potentesten CYP3A4-Inhibitoren) reduzierte die Clearance von intravenös angewendetem Fentanyl um zwei Drittel und verdoppelte die Halbwertszeit. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol, einige Makrolidantibiotika) mit transdermal angewendetem Fentanyl kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Fentanyl führen. Dies kann sowohl die therapeutische Wirkung als auch die Nebenwirkungen erhöhen bzw. verlängern, was zu schwerer Atemdepression führen kann. In solchen Fällen sind besondere Vorsicht und Überwachung des Patienten erforderlich. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir oder anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren mit transdermalem Fentanyl wird nicht empfohlen, es sei denn, der Patient wird sorgfältig überwacht. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Die Sicherheit von Fentanyl in der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Deshalb sollte Fentanyl während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist. Eine Langzeitbehandlung während der Schwangerschaft kann zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen. Fentanyl sollte während der Wehen und der Geburt (einschließlich Kaiserschnitt) nicht angewendet werden, da Fentanyl die Plazenta passiert und zu einer Atemdepression beim Fetus oder Neugeborenen führen kann. Fentanyl geht in die Muttermilch über und kann Sedierung und Atemdepression beim Säugling hervorrufen. Daher soll während der Behandlung und nach dem Entfernen von Fentanyl-HEXAL® MAT mindestens 72 Stunden lang nicht gestillt werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Fentanyl hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dies ist besonders zu Beginn einer Behandlung, bei jeder Dosisänderung sowie bei Kombination mit Alkohol oder Tranquilizern zu erwarten. Patienten, die stabil auf eine bestimmte Dosis eingestellt sind, sind nicht zwangsläufig eingeschränkt. Deshalb sollten die Patienten ihren Arzt fragen, ob die Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen erlaubt ist 4.8 Nebenwirkungen Das Nebenwirkungsprofil bei mit transdermalem Fentanyl behandelten Kindern und Jugendlichen war ähnlich wie das bei Erwachsenen beobachtete. In der pädiatrischen Altersgruppe wurde kein Risiko festgestellt, das nicht üblicherweise bei der Anwendung von Opioiden zur Schmerzlinderung in Zusammenhang mit ernsthaften Erkrankungen erwartet wird, und es scheint kein pädiatrischspezifisches Risiko in Zusammenhang mit der bestimmungsgemäßen Anwendung von transdermalem Fentanyl bei Kindern ab 2 Jahre zu geben. Sehr häufig berichtete Nebenwirkungen in pädiatrischen klinischen Studien waren Fieber, Erbrechen und Übelkeit. Fachinformation HEXAL AG Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt (≥ 1/10) (≥ 1/100 bis < 1/10) (≥ 1/1.000 bis < 1/100) (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) (< 1/10.000) (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Die schwerwiegendste Nebenwirkung von Fentanyl ist Atemdepression. Herzerkrankungen • Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie • Selten: Arrhythmien Erkrankungen des Nervensystems • Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel • Gelegentlich: Tremor, Parästhesie, Sprachstörungen • Sehr selten: Ataxie, Krampfanfälle (einschließlich klonischer und Grand mal-Anfälle) Augenerkrankungen • Sehr selten: Amblyopie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums • Gelegentlich: Dyspnoe, Hypoventilation • Sehr selten: Atemdepression, Apnoe Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts • Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation • Häufig: Xerostomie, Dyspepsie • Gelegentlich: Diarrhö • Selten: Schluckauf • Sehr selten: schmerzhafte Flatulenz, Ileus Erkrankungen der Nieren und Harnwege • Gelegentlich: Harnretention • Sehr selten: Zystalgie, Oligurie Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes • Sehr häufig: Schwitzen, Pruritus • Häufig: Hautreaktionen an der Anwendungsstelle • Gelegentlich: Exanthem, Erythem Ausschlag, Erytheme und Pruritus verschwinden normalerweise innerhalb eines Tages nach Entfernen des Pflasters. Gefäßerkrankungen • Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie • Selten: Vasodilatation Allgemeine Erkrankungen • Selten: Ödeme, Kältegefühl Erkrankungen des Immunsystems • Sehr selten: Anaphylaxie Fentanyl-HEXAL® MAT Psychiatrische Erkrankungen • Sehr häufig: Somnolenz • Häufig: Sedierung, Nervosität, Appetitlosigkeit • Gelegentlich: Euphorie, Amnesie, Insomnie, Halluzinationen, Agitiertheit • Sehr selten: Wahnideen, Erregungszustände, Asthenie, Depression, Angstzustände, Konfusionszustände, Störung der Sexualfunktion, Entzugserscheinungen Andere Nebenwirkungen • Häufigkeit unbekannt: Langzeitbehandlung mit Fentanyl kann zu Gewöhnung, physischer und psychischer Abhängigkeit führen. Opioid-Entzugserscheinungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Angstzustände und Schüttelfrost) können bei Patienten nach einer Umstellung von zuvor verschriebenen Opioid-Analgetika auf transdermales Fentanylpflaster oder nach abruptem Abbruch der Therapie auftreten. • Raffiniertes Sojaöl kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen. 4.9 Überdosierung Symptome Die Symptome einer Fentanyl-Überdosierung sind eine Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen, z. B. Lethargie, Koma, Atemdepression mit Cheyne-StokesAtmung und/oder Zyanose. Andere Symptome können Hypothermie, verminderter Muskeltonus, Bradykardie, Hypotonie sein. Zeichen von Toxizität sind tiefe Sedierung, Ataxie, Miosis, Krämpfe und Atemdepression, die das Hauptsymptom darstellt. Behandlung Das Management einer Atemdepression erfordert sofortige Gegenmaßnahmen, einschließlich Entfernen des Pflasters und eine physische oder verbale Stimulation des Patienten. Danach kann ein spezifischer OpioidAntagonist, wie z. B. Naloxon, verabreicht werden. Für Erwachsene wird eine Initialdosis von 0,4–2 mg Naloxonhydrochlorid intravenös empfohlen. Bei Bedarf kann eine ähnliche Dosis alle 2–3 Minuten injiziert oder als kontinuierliche Infusion in Form von 2 mg in 500 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) gegeben werden. Die Infusionsrate sollte sich nach der zuvor angewendeten Bolusinjektion und dem individuellen Ansprechen des Patienten richten. Ist eine intravenöse Anwendung nicht möglich, kann Naloxonhydrochlorid auch intramuskulär oder subkutan gegeben werden. Nach intramuskulärer oder subkutaner Anwendung erfolgt der Wirkungseintritt langsamer als nach intravenöser Gabe. Die intramuskuläre Anwendung wird länger anhalten als die intravenöse Anwendung. Atemdepression aufgrund einer Überdosierung kann länger andauern als die Wirkung des Opioidantagonisten. Wenn die narkotische Wirkung nachlässt, können akute Schmerzen und die Freisetzung von Katecholaminen auftreten. Eine Intensivbehandlung kann – abhängig vom klinischen Zustand des Patienten – notwendig sein. Wenn eine schwere und anhaltende Hypotonie auftritt, sollte eine Hypovolämie in Betracht gezogen und mit einer geeigneten parenteralen Flüssigkeitstherapie behandelt werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; Opioide; Phenylpiperidin-Derivate ATC-Code: N02A B03 Fentanyl ist ein Opioid-Analgetikum, das vor allem mit dem µ-Rezeptor interagiert. Die wichtigsten therapeutischen Effekte sind Analgesie und Sedierung. Die Serumkonzentrationen von Fentanyl, die bei opioidnaiven Patienten zu einem minimalen analgetischen Effekt führen, schwanken zwischen 0,3–1,5 ng/ml; eine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen ist bei Serumspiegeln über 2 ng/ml zu beobachten. Die niedrigste wirksame Fentanylkonzentration und die Konzentration, die Nebenwirkungen verursacht, werden mit der Entwicklung einer zunehmenden Toleranz ansteigen. Die Tendenz einer Toleranzentwicklung ist individuell unterschiedlich. Pädiatrische Patienten Die Sicherheit von transdermalem Fentanyl wurde in 3 Open-Label-Studien mit 293 pädiatrischen Patienten mit chronischen Schmerzen im Alter von 2–18 Jahren bewertet, davon waren 66 Kinder im Alter von 2–6 Jahren. In diesen Studien wurden 30–45 mg orales Morphin durch ein Fentanyl 12,5 Mikrogramm/ Stunde transdermales Pflaster ersetzt. Initialdosen von 25 Mikrogramm/Stunde und höher wurden von 181 Patienten verwendet, die vorher tägliche Opioid-Dosen von mindestens 45 mg pro Dosis orales Morphin erhalten hatten. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Nach dem Aufkleben von Fentanyl-HEXAL® MAT wird Fentanyl kontinuierlich über einen Zeitraum von 72 Stunden durch die Haut resorbiert. Aufgrund der Polymer-Matrix und der Diffusion des Fentanyls durch die Hautschichten bleibt die Freisetzungsrate relativ konstant. Resorption Nach der ersten Anwendung von FentanylHEXAL® MAT steigen die Fentanyl-Serumspiegel allmählich an, erreichen normalerweise zwischen 12 und 24 Stunden ein gleichbleibendes Niveau und bleiben über den Rest des 72-stündigen Anwendungszeitraums relativ konstant. Die Fentanyl-Serumkonzentrationen, die erreicht werden, sind abhängig von der Größe des transdermalen Pflasters. 5 Fachinformation Fentanyl-HEXAL® MAT HEXAL AG Bei der zweiten 72-stündigen Anwendung wird eine Steady-State-Serumkonzentration erreicht und bleibt während weiterer Anwendungen mit einem Pflaster der gleichen Größe erhalten. Verteilung Die Plasmaproteinbindung von Fentanyl beträgt 84 %. Biotransformation Fentanyl wird vorwiegend in der Leber vom Enzym CYP3A4 metabolisiert. Der Hauptmetabolit Norfentanyl ist inaktiv. Elimination Nach dem Abbruch der Therapie mit FentanylHEXAL® MAT nehmen die Fentanyl-Serumkonzentrationen allmählich ab – ungefähr um 50 % in 13–22 Stunden bei Erwachsenen und in 22–25 Stunden bei Kindern. Die fortgesetzte Resorption von Fentanyl durch die Haut erklärt die langsamere Abnahme des Wirkstoffs aus dem Serum als nach einer intravenösen Infusion. Rund 75 % von Fentanyl werden, meist in Form von Metaboliten, mit dem Urin, weniger als 10 % werden unverändert ausgeschieden. Ungefähr 9 % der Dosis werden, primär als Metaboliten, in den Fäzes gefunden. Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen Unter Berücksichtigung des Körpergewichts scheint die Clearance (l/h/kg) bei pädiatrischen Patienten 82 % höher zu sein bei Kindern im Alter von 2–5 Jahren und 25 % höher bei Kindern im Alter von 6–10 Jahren, verglichen mit Kindern im Alter von 11–16 Jahren, die wahrscheinlich die gleiche Clearance besitzen wie Erwachsene. Diese Ergebnisse wurden bei der Dosierungsempfehlung für pädiatrische Patienten berücksichtigt. Bei älteren und geschwächten Patienten kann die Clearance verringert sein, was zu einer verlängerten Halbwertszeit von Fentanyl führt. Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen könnte die Clearance von Fentanyl auf Grund von Veränderungen der Plasmaproteine und der metabolischen Clearance verändert sein und somit zu erhöhten Serumkonzentrationen führen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Tierstudien an Ratten haben eine reduzierte Fertilität sowie eine erhöhte Mortalität der Feten gezeigt. Teratogene Effekte konnten jedoch nicht nachgewiesen werden. Langzeituntersuchungen zum kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt. 6 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Abziehbare Schutzfolie: Poly(ethylenterephthalat), silikonisiert Selbstklebende Matrixschicht: hydriertes Kolophonium Poly[(2-ethylhexyl)acrylat-co-vinylacetat] (1:1) raffiniertes Sojaöl (Ph.Eur.) Trägerfolie: Poly(ethylenterephthalat) blaue Drucktinte 8. ZULASSUNGSNUMMERN Fentanyl-HEXAL® MAT 12 µg/h 62174.00.00 Fentanyl-HEXAL® MAT 25 µg/h 59647.00.00 Fentanyl-HEXAL® MAT 37,5 µg/h 67844.00.00 Fentanyl-HEXAL® MAT 50 µg/h 59648.00.00 Fentanyl-HEXAL® MAT 75 µg/h 59649.00.00 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung In der Originalverpackung aufbewahren! Fentanyl-HEXAL® MAT 100 µg/h 59650.00.00 Fentanyl-HEXAL® MAT 150 µg/h 68534.00.00 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN Fentanyl-HEXAL® MAT 12 µg/h 12. April 2006 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Fentanyl-HEXAL® MAT 12 µg/h/- 25 µg/h/ - 37,5 µg/h/- 50 µg/h/- 75 µg/h/- 100 µg/h Jedes transdermale Pflaster ist in einem separaten Beutel aus Papier/PE/Aluminium/ PE verpackt. Packungen mit 5, 10 und 20 transdermalen Pflastern Fentanyl-HEXAL® MAT 25 µg/h/- 50 µg/h/ - 75 µg/h/- 100 µg/h 08. Februar 2005 Fentanyl-HEXAL® MAT 37,5 µg/h 29. August 2007 Fentanyl-HEXAL® MAT 150 µg/h 20. August 2008 Fentanyl-HEXAL® MAT 150 µg/h Jedes transdermale Pflaster ist in einem separaten kindersicheren Beutel aus PET/ Aluminium/PE verpackt. 10. STAND DER INFORMATION Packungen mit 5, 10 und 20 transdermalen Pflastern 11. VERKAUFSABGRENZUNG April 2009 Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Größere Mengen an Fentanyl verbleiben auch nach der Anwendung im transdermalen Pflaster. Benutzte transdermale Pflaster sollten mit der Klebefläche nach innen zusammengefaltet und aus Sicherheits- und Umweltgründen sicher entsorgt oder, wenn möglich, in die Apotheke zurückgebracht werden. Unbenutzte Pflaster sollten sicher entsorgt oder in die Apotheke zurückgebracht werden. 7. INHABER DER ZULASSUNGEN HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: 08024/908-0 Telefax: 08024/908-1290 e-mail: [email protected] Diese Arzneimittel enthalten einen Stoff, dessen Wirkung im Anwendungsgebiet „Behandlung von schweren chronischen Schmerzen, die nur mit Opioid-Analgetika ausreichend behandelt werden können, bei Patienten ab 2 Jahre“ in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist. Zusätzliche Angaben der HEXAL AG zur Bioverfügbarkeit von Fentanyl-HEXAL® MAT 25 µg/h Eine im Jahr 2004 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 16 gesunden männlichen Probanden (21–43 Jahre) ergab nach Einmalgabe im Vergleich zum Referenzpräparat: Fentanyl Testpräparat Referenzpräparat 504,6 ± 372,7 480,8 ± 155,1 tmax [h] Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration 26,0 ± 12,3 30,0 ± 11,0 AUC0-t [pg/ml*h] Fläche unter der KonzentrationsZeit-Kurve 30686,4 ± 17953,6 29082,4 ± 9223,6 AUC0-∞ [pg/ml*h] Fläche unter der KonzentrationsZeit-Kurve 31946,8 ± 18937,2 31953,5 ± 9025,8 Cmax [pg/ml] maximale Plasmakonzentration Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung). Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Fentanyl nach Einmalapplikation von einem Fentanyl 25 µg/h Matrixpflaster im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: 800 Testpräparat 700 Referenzpräparat Konzentration [pg/ml] 600 500 400 300 200 100 0 0 24 48 Zeit [h] 72 96 120 7 Zusätzliche Angaben der HEXAL AG zur Bioverfügbarkeit von Fentanyl-HEXAL® MAT 25 µg/h Eine im Jahr 2004 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 17 gesunden männlichen Probanden (26–45 Jahre) ergab nach Mehrfachgabe im Vergleich zum Referenzpräparat: Fentanyl Testpräparat Referenzpräparat Cmax, ss [pg/ml] maximale Plasmakonzentration 890 ± 365 845 ± 351 Cmin, ss [pg/ml] minimale Plasmakonzentration 352 ± 170 313 ± 161 tmax, ss [h] Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration 21,5 ± 9,7 20,8 ± 5,7 AUCτ, ss [pg/ml*h] Fläche unter der KonzentrationsZeit-Kurve 44094 ± 17395 41020 ± 18123 0,9 ± 0,4 1,0 ± 0,3 PTF [%] Peak-Trough-Fluktuation Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung). Die Bestimmung der Plasmaspiegel über 120 Stunden erfolgte ab Tag 7 im Steady-State, nachdem 6 Tage mit Fentanyl 25 µg/h Matrixpflaster aufgesättigt wurde (Pflasterapplikation an Tag 1, Tag 4 und Tag 7). Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Fentanyl nach Mehrfachapplikation von 3 Fentanyl 25 µg/h Matrixpflastern im Steady-State im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: 900 Testpräparat Konzentration [pg/ml] 800 Referenzpräparat 700 600 500 400 300 200 100 0 0 24 48 72 Zeit [h] 8 96 120 Fachinformation 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h Matrixpflaster Fentanyl-HEXAL® S 25 µg/h Matrixpflaster Fentanyl-HEXAL® S 50 µg/h Matrixpflaster Fentanyl-HEXAL® S 75 µg/h Matrixpflaster Fentanyl-HEXAL® S 100 µg/h Matrixpflaster 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h 1 Matrixpflaster (5,25 cm² Absorptionsfläche) enthält 2,1 mg Fentanyl, entsprechend 12,5 µg/Stunde Wirkstofffreisetzung (über einen Zeitraum von 3 Tagen). Fentanyl-HEXAL® S 25 µg/h 1 Matrixpflaster (10,5 cm² Absorptionsfläche) enthält 4,2 mg Fentanyl, entsprechend 25 µg/Stunde Wirkstofffreisetzung (über einen Zeitraum von 3 Tagen). Fentanyl-HEXAL® S 50 µg/h 1 Matrixpflaster (21 cm² Absorptionsfläche) enthält 8,4 mg Fentanyl, entsprechend 50 µg/Stunde Wirkstofffreisetzung (über einen Zeitraum von 3 Tagen). Fentanyl-HEXAL® S 75 µg/h 1 Matrixpflaster (31,5 cm² Absorptionsfläche) enthält 12,6 mg Fentanyl, entsprechend 75 µg/Stunde Wirkstofffreisetzung (über einen Zeitraum von 3 Tagen). Fentanyl-HEXAL® S 100 µg/h 1 Matrixpflaster (42 cm² Absorptionsfläche) enthält 16,8 mg Fentanyl, entsprechend 100 µg/Stunde Wirkstofffreisetzung (über einen Zeitraum von 3 Tagen). Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Matrixpflaster Transparentes abgerundetes rechtwinkliges Matrixpflaster mit dem Aufdruck „fentanyl“ und der jeweiligen Stärke, bestehend aus einer Schutzfolie (vor Anwendung des Pflasters zu entfernen) und zwei funktionellen Schichten: einer Fentanyl-haltigen selbstklebenden Matrixschicht und einer wasserundurchlässigen Trägerfolie. Stand: Februar 2010 Größe der Pflaster: 5,25 cm²/10,5 cm²/21 cm²/31,5 cm²/42 cm² 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h: Chronische Schmerzen, die nur mit OpioidAnalgetika ausreichend behandelt werden können bei Patienten ab 2 Jahre. Fentanyl-HEXAL® S Fentanyl-HEXAL ® S 25 µg/h/- 50 µg/h /- 75 µg/h/- 100 µg/h: Chronische Schmerzen, die nur mit OpioidAnalgetika ausreichend behandelt werden können. Hinweis Studien haben gezeigt, dass bei fast allen Patienten trotz der Behandlung mit einem Fentanyl-haltigen Pflaster eine Zusatzmedikation mit schnellfreisetzenden stark wirksamen Arzneimitteln zur Kupierung von Schmerzspitzen erforderlich war. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h/- 25 µg/h /- 50 µg/h/- 75 µg/h/- 100 µg/h setzt Fentanyl über 72 Stunden frei (entsprechend einer Freisetzungsrate von 12,5/25/50/75/100 µg/Std., bei einer Absorptionsfläche von 5,2 cm²/ 10,5 cm²/21 cm²/31,5 cm²/42 cm²). • Dosierung zu Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h: Pädiatrischen Patienten sollte nur dann Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h verordnet werden, wenn diese zuvor mit mindestens 30 mg oralem Morphinäquivalent pro Tag behandelt worden sind. Ein-/Umstellung auf Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h Bei einer Arzneimittelumstellung von oral oder parenteral verabreichten Opioiden auf Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h sollte die initiale Dosis anhand des bisherigen Opioidbedarfs sowie des Schmerzstatus ermittelt werden: - Bei pädiatrischen Patienten, die bis zu 45 mg orales Morphinäquivalent pro Tag erhielten, sollte die Behandlung mit einem Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h begonnen werden (entsprechend einer Freisetzungsrate von 12,5 µg/Stunde). - Bei pädiatrischen Patienten, die 45 bis 90 mg orales Morphinäquivalent pro Tag erhielten, sollte die Behandlung mit zwei Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h begonnen werden (entsprechend einer Freisetzungsrate von 25 µg/Stunde). Für pädiatrische Patienten, die mehr als 90 mg orales Morphinäquivalent pro Tag erhielten, liegen bislang nur begrenzt Daten aus klinischen Studien mit Fentanylhaltigen Pflastern vor. In diesen pädiatrischen Studien wurde die benötigte Wirkstoffstärke des Pflasters konservativ berechnet: Bei pädiatrischen Patienten mit höherem oralem Opioidbedarf wurden pro 30– 45 mg oralem Morphinäquivalent pro Tag 12,5 µg Fentanyl pro Stunde (entsprechend einem Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h) eingesetzt. Dabei ist zu beachten, dass diese Umrechnungsempfehlung für Kinder nur für die Umstellung von oral verabreichten Opioiden (berechnet als Morphinäquivalent) auf Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h gilt. Matrixpflaster Bei der umgekehrten Umstellung von Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h auf andere Analgetika kann diese Umrechnungsempfehlung zu Überdosierungen führen und sollte daher nicht angewendet werden. Der Einsatz von Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h kann bei Erwachsenen im Bereich von 0 – 45 mg Morphinäquivalent insbesondere zur Ersteinstellung sinnvoll sein. In den ersten 12 Stunden nach dem Wechsel zu Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h erhält der Patient noch sein bis dahin verabreichtes Analgetikum in der bisherigen Dosis, in den nächsten 12 Stunden bedarfsorientiert. Bei Umstellung von anderen Analgetika kann der maximale analgetische Effekt erst nach ca. 24 Stunden beurteilt werden, da die Fentanyl-Spiegel im Blut langsam ansteigen. Dosistitration und Dauertherapie Bei nicht ausreichender Analgesie sollte bei pädiatrischen Patienten zusätzlich zu Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h z. B. Morphinlösung oder ein anderes kurzwirksames Opioid verabreicht werden. Unter Berücksichtigung der zusätzlich verabreichten Opioide und des Schmerzzustandes des Kindes kann eine Kombination von mehr als einem Pflaster erwogen werden. Die Dosisanpassung sollte dann in Schritten von 12,5 µg Fentanyl pro Stunde, entsprechend einem zusätzlichen Pflaster Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h, erfolgen. Um einer unbemerkten Akkumulation des Wirkstoffes vorzubeugen, sollte diese Dosiserhöhung jedoch nur jeweils 72 Stunden nach der Applikation von Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h vorgenommen werden. Die erforderliche Dosis sollte individuell auf den Patienten abgestimmt und in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Umstellung bzw. Beendigung der Therapie Bei einer Anwendung über einen längeren Zeitraum muss damit gerechnet werden, dass infolge abrupter Beendigung der Behandlung oder plötzlicher Dosisreduktion Entzugssymptome auftreten können. Soll von der Behandlung mit FentanylHEXAL® S 12 µg/h auf ein anderes stark wirksames Analgetikum umgestellt werden, wird dieses nach Abnahme des Pflasters in der halben Dosierung der in der Tabelle (siehe nächste Seite) angegebenen Menge eingesetzt; anhand der Schmerzbeurteilung durch den Patienten wird die Dosis dann entsprechend angepasst. Soll die Behandlung beendet werden, muss eine schrittweise Dosisreduktion erfolgen, um das Auftreten von Entzugssymptomen zu verhindern. 51000900 HEXAL AG 1 Fachinformation Fentanyl-HEXAL® S HEXAL AG • Dosierung zu Fentanyl-HEXAL® S 25 µg/h /- 50 µg/h/- 75 µg/h/- 100 µg/h: Bei der Dosisfindung zur Behandlung chronischer Schmerzzustände muss berücksichtigt werden, welches Analgetikum bisher verabreicht wurde. Dessen Dosierung, Wirksamkeit und eventuelle Toleranzentwicklung werden zur Berechnung des Fentanyl-Bedarfs herangezogen. Ersteinstellung Opioid-naiver Patienten Bei Patienten, die bisher keine stark wirksamen Opioide erhalten haben, sollte die Therapie in jedem Fall zunächst mit einer niedrigen Wirkstoffstärke begonnen werden. Umstellung von anderen stark wirksamen Opioiden Bei einer Arzneimittelumstellung von oral oder parenteral verabreichten Opioiden auf Fentanyl-HEXAL® S sollte zuerst der 24-Stunden-Bedarf des bisher verabreichten Opioids errechnet werden. Beispiel: Ein Fentanyl-haltiges Pflaster mit einer Freisetzungsrate von 100 µg Fentanyl pro Stunde ist gleich wirksam wie 60 mg Morphin, das in Dosen von 10 mg im Abstand von 4 Stunden über einen Zeitraum von 24 Stunden intramuskulär verabreicht wird. Durch Kombination mehrerer Pflaster kann eine Fentanyl-Freisetzungsrate von mehr als 100 µg/h erreicht werden (siehe unten stehende Tabelle). Bei Ersteinstellung und Umstellung von anderen Analgetika kann der maximale analgetische Effekt erst nach ca. 24 Stunden beurteilt werden, da die FentanylSpiegel im Blut langsam ansteigen. In den ersten 12 Stunden nach dem Wechsel zu Fentanyl-HEXAL® S 25 µg/h /- 50 µg/h/- 75 µg/h bzw. 100 µg/h erhält der Patient noch sein bis dahin verabreichtes Analgetikum in der bisherigen Dosis, in den nächsten 12 Stunden bedarfsorientiert. Dosistitration und Dauertherapie Danach ist nur bei Bedarf (z. B. beim Auftreten starker Schmerzen) zusätzlich zu Fentanyl-HEXAL® S z. B. Morphinlösung oder ein anderes kurzwirksames Opioid zu verabreichen. Kinder Fentanyl-HEXAL® S 25 µg/h sollte wegen begrenzter Erfahrungen bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden, es sei denn, dass der Arzt es ausdrücklich verordnet. Da die Umrechnung anhand der unten stehenden Tabelle bewusst mit relativ geringen Fentanylkonzentrationen erfolgt, kann eine zusätzliche Schmerzmitteleinnahme während der ersten Applikation von Fentanyl-HEXAL® S erforderlich werden. Eine spätere Dosiserhöhung von Fentanyl-HEXAL ® S (höher dosiertes oder zusätzliches Pflaster) ist ohne Weiteres möglich, sollte jedoch nur jeweils 72 Stunden nach der Applikation von Fentanyl-HEXAL® S vorgenommen werden, um einer unbemerkten Akkumulation des Wirkstoffes vorzubeugen. Die Berechnung der notwendigen Pflasterstärke erfolgt über die zusätzlich zum bisher verwendeten Pflaster regelmäßig erforderliche Analgetikamenge nach der untenstehenden Tabelle. Fentanyl-HEXAL® S 50 µg/h/- 75 µg/h /- 100 µg/h ist wegen der Dosisstärke im Allgemeinen für Kinder unter 12 Jahren nicht geeignet, es sei denn, dass der Arzt es ausdrücklich verordnet. Die erforderliche Dosis sollte auf den Patienten abgestimmt und in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Umstellung bzw. Beendigung der Therapie Bei einer Anwendung über einen längeren Zeitraum muss damit gerechnet werden, dass infolge abrupter Beendigung der Behandlung oder plötzlicher Dosisreduktion Entzugssymptome auftreten können. Soll von der Behandlung mit FentanylHEXAL® S auf ein anderes stark wirksames Analgetikum umgestellt werden, wird dieses nach Abnahme des Pflasters in der halben Dosierung der in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Menge eingesetzt; anhand der Schmerzbeurteilung durch den Patienten wird die Dosis dann entsprechend angepasst. Soll die Behandlung beendet werden, muss eine schrittweise Dosisreduktion erfolgen, um das Auftreten von Entzugssymptomen zu verhindern. Tabelle: Fentanyl-Dosisfindung anhand des Morphin-Tagesbedarfs parenterale Morphindosis [mg/24 Std.] 0 – 11 12 – 22 23 – 37 38 – 52 53 – 67 je weitere 15 mg/24 Std. 2 orales Morphin [mg/24 Std.] 0 – 45 46 – 90 91 – 150 151 – 210 211 – 270 je weitere 60 mg/24 Std. Transdermales Fentanyl Dosis [mg/24 Std.] 0,3 0,6 1,2 1,8 2,4 je weitere 0,6 mg/24 Std. Matrixpflaster Transdermales Fentanyl Freisetzung [Mikrogramm/Std.] Transdermales Fentanyl Absorptionsfläche [cm2] 12,5 5,25 25 10,5 50 21 75 31,5 100 42 je weitere je weitere 10,5 cm2 25 Mikrogramm/Std. (nur als ganzes Pflaster) Hinweise Da die Serumspiegel langsam ansteigen, sollte die Ersteinstellung bzw. Höherdosierung zu einem Zeitpunkt erfolgen, der eine möglichst lange Vigilanzkontrolle gewährleistet. Ist dies nicht gesichert, ist die Ersteinstellung unter Krankenhausbedingungen vorzunehmen. Die empfohlenen Dosierungen sind Richtwerte. Die Umrechnungstabellen beruhen auf den bislang in den Studien gewonnenen begrenzten Erfahrungen. Bei extremen Schmerzzuständen kann hiervon abgewichen werden. Grundsätzlich sollte die kleinste ausreichend analgetisch wirksame Dosis gewählt werden. Art der Anwendung Direkt nach der Entnahme aus der Verpackung und dem Entfernen der Schutzfolie wird Fentanyl-HEXAL® S auf ein unbehaartes oder von Haaren befreites (mit Schere, nicht rasieren) Hautareal im Bereich des Oberkörpers (Brust, Rücken, Oberarm) aufgeklebt. Bei kleinen Kindern sollte das Pflaster auf dem Rücken aufgebracht werden, damit das Pflaster vom Kind nicht entfernt werden kann. Vor dem Aufkleben sollte die Haut vorsichtig mit sauberem Wasser (keine Reinigungsmittel verwenden!) gereinigt und gut abgetrocknet werden. Das Pflaster wird dann mit leichtem Druck der flachen Hand (ca. 10 – 30 Sekunden lang) aufgeklebt. Es sollte darauf geachtet werden, dass die zu beklebende Stelle keine Mikroläsionen (z. B. durch Bestrahlung oder Rasur) und keine Hautirritationen aufweist. Da das Pflaster nach außen hin durch eine wasserdichte Abdeckfolie geschützt wird, kann es auch beim Duschen getragen werden. Auf die für das Pflaster ausgewählte Hautstelle dürfen keine Cremes, Öle, Lotionen oder Puder aufgetragen werden, um das Kleben des Pflasters nicht zu beeinträchtigen. Dauer der Anwendung Ein Wechsel des Pflasters sollte nach 72 Stunden erfolgen. Falls im Einzelfall Fachinformation HEXAL AG erforderlich, darf nicht eher als nach 48 Stunden gewechselt werden, da sonst mit einem Anstieg der mittleren Fentanylkonzentration gerechnet werden muss. Es muss jeweils eine neue Hautstelle gewählt werden. Jedes Hautareal kann 7 Tage nach Entfernen des Pflasters erneut benutzt werden. Der analgetische Effekt kann nach Entfernung des Pflasters für einige Zeit bestehen bleiben. Wenn sich nach Abziehen des Pflasters Rückstände auf der Haut befinden, können diese mit reichlich Wasser und Seife entfernt werden. Die Reinigung sollte keinesfalls mit Alkohol oder anderen Lösungsmitteln durchgeführt werden, da diese – bedingt durch die Pflasterwirkung – durch die Haut penetrieren könnten. Hinweise Gelegentlich kann eine zusätzliche Fixierung des Pflasters erforderlich sein. Die benötigte Applikationsfläche kann bei fortschreitender Dosiserhöhung bis zu einem Punkt führen, an dem eine weitere Steigerung nicht mehr möglich ist. 4.3 Gegenanzeigen Fentanyl-HEXAL ® S darf nicht angewendet werden bei: • Überempfindlichkeit gegen Fentanyl oder einen der sonstigen Bestandteile von Fentanyl-HEXAL® S • kurzfristigen Schmerzzuständen, z. B. nach operativen Eingriffen • bradykarden Rhythmusstörungen • schwer beeinträchtigter ZNS-Funktion • der Geburt (wegen möglicher Atemdepression des Neugeborenen) 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Da stark wirksame Opioide Atemdepression hervorrufen können, sollte Fentanyl nur vorsichtig und geringer dosiert eingesetzt werden bei Patienten mit • bestehender Atemdepression (z. B. durch andere medizinische Behandlungen, Urämie oder ernste Infektionen) • chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (z. B. chronisch obstruktive Bronchitis, Bronchialasthma, allgemein bei stark begrenzter Atemreserve) • eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion Bei solchen Patienten können Opioide den Atemwegswiderstand erhöhen. Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei • Patienten, die besonders anfällig für CO2-Retention sind (Kopfverletzungen, Hirntumoren, Anzeichen von erhöhtem intrakranialem Druck, Bewusstseinsstörungen oder Koma). Hier können Opioide den klinischen Verlauf von Kopfverletzungen verschleiern. Fentanyl-HEXAL® S Matrixpflaster • Patienten mit Arzneimittel- oder Alkoholsucht. Anzeichen einer Überdosierung beobachtet und die Dosis ggf. vermindert werden. Kinder • Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h: Bei Kindern unter 2 Jahren wurde Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h nicht untersucht. Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h sollte ausschließlich mit Opioiden vorbehandelten Kindern ab 2 Jahre verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Kindern unter 2 Jahren sollte Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h nicht angewendet werden. Hinweise Dieses Arzneimittel soll nur unter Aufsicht von in der Schmerztherapie erfahrenen Ärzten angewendet werden. Damit das Pflaster von kleinen Kindern nicht eigenständig entfernt und verzehrt werden kann, ist Vorsicht bei der Auswahl der Applikationsstelle geboten. Das Haften des Pflasters sollte daher sorgfältig überprüft und das Pflaster gegebenenfalls nachträglich fixiert werden. Das Pflaster sollte vom Klinikpersonal, dem Arzt oder einer erwachsenen Begleitperson und keinesfalls vom Kind selbst appliziert bzw. abgenommen und entsorgt werden. • Fentanyl-HEXAL® S 25 µg/h/- 50 µg/h /- 75 µg/h/- 100 µg/h sollte wegen begrenzter Erfahrungen bei Kindern unter 12 Jahren nur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Ältere Menschen Möglicherweise ist die renale Clearance älterer Patienten vermindert, die Halbwertszeit verlängert, und sie reagieren empfindlicher auf die Substanz als jüngere Patienten. In Studien mit einem Fentanyl-haltigen Pflaster waren die kinetischen Daten zu Fentanyl im Vergleich zu denen jüngerer Patienten nicht signifikant unterschiedlich, obwohl die Serumkonzentrationen älterer Patienten tendenziell höher lagen. Ältere Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Überdosierung beobachtet und die Dosis ggf. vermindert werden. Eingeschränkte Nierenfunktion Daten, die mit intravenösem Fentanyl bei Patienten mit Nierenversagen erhoben wurden, lassen darauf schließen, dass das Verteilungsvolumen von Fentanyl durch Dialyse möglicherweise verändert wird. Dies kann sich auf die Serumkonzentrationen auswirken. Wenn Patienten mit Nierenfunktionsstörungen Fentanyl-HEXAL® S erhalten, sollten sie sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität überwacht werden. Eingeschränkte Leberfunktion Da Fentanyl in der Leber verstoffwechselt wird, können Lebererkrankungen seine Ausscheidung verzögern. Patienten mit Störungen der Leber- oder Nierenfunktion, geschwächte Patienten und solche mit geringem Körpergewicht sollten sorgfältig auf Bei dem Wechsel zwischen verschiedenen Fentanyl-haltigen Systemen ist zur Sicherstellung der kontinuierlichen Schmerzstillung eine zusätzliche ärztliche Überwachung und Aufklärung der Patienten über die Anwendung (eventuell wie bei Neueinstellung) angeraten. Fentanyl-HEXAL® S soll vor und nach Gebrauch für Kinder unzugänglich aufbewahrt werden. Kommt es unter der Behandlung mit Fentanyl-HEXAL® S zu einer Atemdepression, so muss das Pflaster sofort entfernt und der Patient wachgehalten und zum Atmen angeregt werden, bis ärztliche Hilfe eingetroffen ist. Da transdermal verabreichtes Fentanyl eine Halbwertszeit von 17 Stunden aufweist, muss auch nach Entfernung des Pflasters mit dem Bestehenbleiben oder Wiederauftreten einer Atemdepression gerechnet werden. Patienten, bei denen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen beobachtet werden, sollten nach Entfernen des Pflasters für mindestens weitere 24 Stunden sorgfältig hinsichtlich Respirationsrate und Sedationstiefe überwacht werden. Eine Atemdepression kann auch nach Entfernen des Pflasters anhalten. Die Wahrscheinlichkeit dieser Nebenwirkung steigt mit zunehmender Dosis (siehe auch unter Abschnitt 4.9), zentral dämpfende Arzneimittel können sie verstärken (siehe auch unter Abschnitt 4.5). Fieber/äußere Wärmeanwendung Ein pharmakokinetisches Modell weist darauf hin, dass sich die Fentanylkonzentration im Blut möglicherweise um ein Drittel erhöht, wenn die Temperatur der Haut auf 40 °C ansteigt. Daher müssen fiebrige Patienten auf Nebenwirkungen beobachtet und die Dosis von Fentanyl-HEXAL® S muss ggf. angepasst werden. Es ist darauf zu achten, dass die Stelle, an der das Pflaster angebracht wurde, keinen Wärmequellen ausgesetzt werden darf (zusätzlich kann die Klebefähigkeit beeinträchtigt werden). Dazu gehören u. a. Heizkissen und -decken, geheizte Wasserbetten, Wärmestrahler, intensive Sonnenbäder, Sauna und heiße (Whirlpool-)Bäder. Fentanyl-HEXAL® S darf ausschließlich auf der Haut der Person zur Anwendung kommen, für die es ärztlicherseits bestimmt ist. In einer kleinen Zahl von Fällen haftete das Pflaster nach engerem Körperkontakt auf 3 Fachinformation HEXAL AG der Haut einer anderen Person. In einem solchen Fall sollte das Pflaster sofort entfernt werden. Die Anwendung von Fentanyl-HEXAL® S kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels Fentanyl-HEXAL® S zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Folgende Wechselwirkungen dieses Arzneimittels müssen beachtet werden: Bei gleichzeitiger Gabe von anderen zentraldämpfenden Arzneimitteln, wie Opioiden, Sedativa oder Hypnotika, Allgemeinanästhetika und Muskelrelaxantien, Phenothiazinen, Tranquilizern, sedierenden Antihistaminika und Alkohol, kann die sedierende Wirkung verstärkt werden. Das Auftreten von Atemdepression, Blutdruckveränderungen und tiefer Sedierung oder Koma ist möglich. Wenn eine Kombination von Fentanyl-HEXAL® S mit einem der aufgeführten Arzneimittel in Erwägung gezogen wird, sollte die Dosis von einem oder beiden Arzneimitteln reduziert werden. Fentanyl, eine Substanz mit hoher Clearance, wird schnell und extensiv hauptsächlich über Cytochrom P450-3A4 metabolisiert. Bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Arzneistoffen, die diesen Stoffwechselweg hemmen, wie z. B. Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol und Diltiazem, Cimetidin sind Auswirkungen auf die Wirkdauer und klinisch relevante Nebenwirkungen nicht gänzlich auszuschließen. Bei gleichzeitiger oraler Anwendung von Itraconazol in einer Dosis von 200 mg/d über 4 Tage wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Fentanyl beobachtet. Bei gleichzeitiger oraler Anwendung von Ritonavir, einem der stärksten CytochromP450-3A4-Inhibitoren, wurde eine Verminderung der Clearance von intravenös verabreichtem Fentanyl um 2/3 beobachtet. Die Plasmaspiegel von Fentanyl können dadurch so erhöht sein, dass es zu einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkung und von Nebenwirkungen kommen kann. Eine schwere Atemdepression kann die Folge sein. In dieser Situation ist eine spezielle Patientenbetreuung und Überwachung notwendig. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir oder anderen starken Cytochrom-P450-3A4-Inhibitoren und Fentanyl-HEXAL® S wird ohne eine enge Patientenüberwachung nicht empfohlen. 4 Fentanyl-HEXAL® S Matrixpflaster Da Pethidin und Monoaminoxidase-Hemmstoffe (z. B. Tranylcypromin) wechselseitig ihre toxischen Wirkungen verstärken, kann mit einer ähnlichen Interaktion bei Fentanyl gerechnet werden. Daher sollte Fentanyl innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit MAO-Hemmern nicht angewendet werden. Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt Obgleich Pentazocin bzw. Buprenorphin analgetisch wirken, antagonisieren sie teilweise einige Wirkungen des Fentanyls (z. B. die Analgesie) und können bei Opioid-Abhängigen Entzugssymptome auslösen. Die schwerwiegendste Nebenwirkung von Fentanyl ist eine eingeschränkte Atmung. Patienten, die mit Fentanyl-HEXAL® S behandelt werden, sollten keinen Alkohol zu sich nehmen. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Zur Anwendung von Fentanyl bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. In Tierstudien zeigte sich Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Ein mögliches Risiko für den Menschen ist unbekannt. Deshalb sollte Fentanyl-HEXAL® S während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt erforderlich. Eine Langzeitbehandlung während der Schwangerschaft kann zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen. Von der Anwendung während der Wehen und der Geburt (einschließlich Kaiserschnitt) wird abgeraten, weil Fentanyl die Plazenta passiert und eine Depression des Atemzentrums beim Neugeborenen verursachen kann (siehe Abschnitt 4.3). Fentanyl geht in die Muttermilch über und kann Sedierung und/oder Atemdepression beim Säugling hervorrufen. Daher soll bis mindestens 72 Stunden nach der letzten Anwendung von Fentanyl-HEXAL® S nicht gestillt werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Bei stabil auf Fentanyl-HEXAL® S eingestellten Patienten ist – ohne weitere Beeinflussung durch andere Wirkstoffe – im Allgemeinen eine wesentliche Beeinträchtigung der Verkehrstauglichkeit nicht zu erwarten. Insbesondere bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Kombination mit anderen Medikamenten kann jedoch im Einzelfall das Reaktionsvermögen soweit beeinträchtigt sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt ist. Daher ist Vorsicht geboten. 4.8 Nebenwirkungen Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: (≥ 1/10) (≥ 1/100 bis < 1/10) (≥ 1/1.000 bis < 1/100) (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) (< 1/10.000) (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Nervensystem Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel Gelegentlich: Tremor, Parästhesie, Sprachstörungen Sehr selten: Koordinationsstörungen, Krampfanfälle (einschließlich klonischer und Grand-mal-Anfälle) Psychische Störungen Sehr häufig: Somnolenz Häufig: Sedierung, Nervosität, Appetitlosigkeit Gelegentlich: Euphorie, Amnesie, Insomnie, Halluzinationen, Agitiertheit Sehr selten: Wahnideen, Erregungszustände, Asthenie, Depression, Angstzustände, Konfusionszustände, Störungen der Sexualfunktion, Entzugserscheinungen Herz-Kreislauf-System Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie, Tachykardie, Bradykardie Selten: Arrhythmie, Vasodilatation Augen Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h: Selten: Amblyopie Fentanyl-HEXAL ® S 25 µg/h/- 50 µg/h /- 75 µg/h/- 100 µg/h: Sehr selten: Amblyopie Gastrointestinaltrakt Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation Häufig: Mundtrockenheit, Dyspepsie Gelegentlich: Diarrhö Selten: Schluckauf Sehr selten: Schmerzhafte Blähungen, Ileus Nieren und Harnwege Gelegentlich: Harnverhalt Sehr selten: Harnblasenschmerzen, Oligurie Atemwege Gelegentlich: Dyspnoe, Hypoventilation Sehr selten: Atemdepression, Apnoe Haut, allergische Reaktionen Sehr häufig: Schwitzen, Pruritus Häufig: Hautreaktionen an der Applikationsstelle (bilden sich in der Regel innerhalb von Fachinformation HEXAL AG 24 Stunden nach Entfernen des Pflasters zurück) Gelegentlich: Exanthem, Erythem Es kann zu akuten anaphylaktischen Reaktionen kommen. Allgemeine Erkrankungen Selten: Ödeme, Kältegefühl Einzelne dieser unerwünschten Ereignisse können auch auf die Grunderkrankung oder andere Behandlungsmaßnahmen zurückzuführen sein. Wie bei anderen Opioid-Analgetika können sich Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit bei wiederholter Anwendung von Fentanyl-HEXAL® S entwickeln. Bei Umstellung von anderen stark wirksamen Opioiden auf Fentanyl-HEXAL® S oder bei abruptem Abbruch der Therapie kann es bei einigen Patienten zu Entzugserscheinungen, wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Angstzuständen und Kältezittern, kommen. 4.9 Überdosierung Symptome der Intoxikation Fentanyl provoziert in Überdosen ZNS-Depression, die sich als Stupor, Koma, Atemdepression einschließlich Cheyne-StokesAtmung und/oder Zyanose manifestiert. Weitere Symptome sind Hypothermie und/oder feuchtkalte Haut, schlaffe Skelettmuskulatur, Bradykardie sowie Hypotonie. Das akute Vergiftungsbild weist im Wesentlichen ausgeprägte Sedierung, Ataxie, Miosis, Atemdepression und Krämpfe auf, wobei die Atemdepression besonders hervorzuheben ist. Therapie von Intoxikationen Fentanyl-HEXAL® S wird unverzüglich entfernt und der Patient durch Ansprache oder körperliche Stimulierung zum Atmen angehalten. Danach kann ein spezifischer Antagonist wie Naloxon verabreicht werden, wobei die Atemdepression länger anhalten kann als die Wirkung des Antagonisten. Dessen wiederholte intravenöse Gabe oder eine kontinuierliche NaloxonInfusion kann erforderlich werden. Nach Antagonisierung kann es zu plötzlich einsetzenden Schmerzen und Katecholaminfreisetzung kommen. Je nach Ausmaß der Atemdepression kann eine weitere intensivmedizinische Behandlung erforderlich sein. Auf normale Körpertemperatur und angemessene Flüssigkeitsaufnahme ist zu achten. Ursache einer schweren oder andauernden Hypotension kann eine Hypovolämie sein. Sie wird mit bedarfsorientierter parenteraler Volumengabe behandelt. Fentanyl-HEXAL® S 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Opioid-Analgetikum ATC-Code: N02A B03 Fentanyl ist ein Opioid-Analgetikum, das vor allem mit dem µ-Rezeptor interagiert. Die wichtigsten therapeutischen Effekte sind Analgesie und Sedierung. Die Serumkonzentrationen von Fentanyl, die bei Opioidnaiven Patienten zu einem minimalen analgetischen Effekt führen, schwanken zwischen 0,3 – 1,5 ng/ml; über Serumspiegeln von 2 ng/ml nimmt die Häufigkeit von Nebenwirkungen zu. Die Konzentration, bei der Opioid-induzierte Nebenwirkungen auftreten, steigt mit der Expositionsdauer des Patienten gegenüber Fentanyl. Die Neigung zur Toleranzentwicklung ist interindividuell stark unterschiedlich. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Nach Applikation von Fentanyl-HEXAL® S wird Fentanyl über einen Zeitraum von 72 Stunden kontinuierlich über die Haut aufgenommen. Bedingt durch die freisetzende Polymermatrix und die Diffusion von Fentanyl durch die Hautschichten ist die Freisetzungsrate relativ konstant. Nach initialer Applikation steigen die Serumkonzentrationen von Fentanyl allmählich an, stabilisieren sich im Allgemeinen im Zeitraum zwischen 12 und 24 Stunden nach Applikation und bleiben dann relativ konstant für den gesamten Rest der 72-Stunden-Periode. Die erreichbaren Serumkonzentrationen sind proportional der Größe des Fentanyl-Pflasters. Nach wiederholten Applikationen von jeweils 72 Stunden Dauer erreichen die Serumkonzentrationen den Steady-state, der bei nachfolgendem Gebrauch von Pflastern derselben Größe aufrechterhalten bleibt. Nach Entfernen des Fentanyl-Pflasters fallen die Serum-Fentanylkonzentrationen langsam ab mit einer Halbwertszeit bei Erwachsenen von 13– 22 Stunden, bei Kindern von 22 bis 25 Stunden. Die kontinuierliche Absorption von Fentanyl aus dem Hautdepot führt zu einer langsameren Elimination aus dem Körper als nach intravenöser Infusion. Unter Berücksichtigung des Körpergewichtes liegt die Clearance bei pädiatrischen Patienten 20 % höher als bei Erwachsenen. Die Ergebnisse wurden bei der Dosierungsempfehlung berücksichtigt. Ältere, kachektische oder geschwächte Patienten haben möglicherweise eine reduzierte Clearance und als Folge eine verlängerte terminale Halbwertszeit von Fentanyl. Es wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit Leberzirrhose ergab sich nach einmaliger Applikation eines Fentanyl-haltigen Pflasters keine Veränderung der pharmako- Matrixpflaster kinetischen Parameter, obwohl die Serumkonzentrationen dieser Patienten tendenziell höher lagen. Ca. 75 % der aufgenommenen Substanz werden überwiegend als Metaboliten und nur zu weniger als 10 % unverändert über den Urin ausgeschieden. Ca. 9 % der Dosis werden in überwiegend metabolisierter Form mit den Fäzes ausgeschieden. Geschätzt zwischen 13 und 21 % von Fentanyl liegen im Plasma als freie Fraktion vor. Das Pflaster ist eine Darreichungsform für die systemische Verabreichung von Fentanyl, mit der bei konstanter Abgaberate ausreichende Serumspiegel von Fentanyl über 72 Stunden bei einer Applikation erreicht werden. Es handelt sich um ein Transdermales Therapeutisches System (kurz: TTS). Das Matrixpflaster besteht aus zwei funktionalen Schichten: Die Oberseite besteht aus einer wasserundurchlässigen Trägerfolie. Darauf befindet sich eine Fentanyl-haltige, selbstklebende Matrixschicht. Diese Matrixschicht ist durch eine Abziehfolie bedeckt, die vor dem Gebrauch aufgrund der Schlitzung einfach zu entfernen ist. Entsprechend der unterschiedlich großen Absorptionsfläche der fünf Systeme von 5,2 cm²/10,5 cm²/21 cm²/31,5 cm²/42 cm² werden etwa 12 µg/25 µg/50 µg/75 µg /100 µg Fentanyl pro Stunde an die Haut abgegeben. Dies wird durch die PolymerMatrix gewährleistet: Entlang eines Konzentrationsgradienten zwischen der arzneimittelhaltigen Polymer-Matrix mit hoher Fentanylkonzentration und der Haut mit niedriger Fentanylkonzentration diffundiert das Fentanyl in Richtung der niedrigeren Konzentration, also in Richtung Haut, kontinuierlich über einen Zeitraum von 72 Stunden. Die relative Bioverfügbarkeit von einem Matrixpflaster Fentanyl-HEXAL® S liegt bei 92 %. Die verschiedenen Stärken zeigten Dosisproportionalität. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden für Fentanyl ähnliche Wirkungen beschrieben wie Sie bereits für andere Opioide bekannt sind. In einer Rattenstudie zeigten sich keine Einflüsse auf die männliche Fertilität. Untersuchungen an weiblichen Ratten ergaben sowohl eine verminderte Fertilität als auch eine Embryomortalität. Neuere Untersuchungen zeigen, dass die embryotoxischen Effekte indirekt durch eine maternale Toxizität ausgelöst werden und nicht auf einer direkten Wirkung des Wirkstoffes auf den sich entwickelnden Embryo beruhen. Untersuchungen an zwei Spezies ergaben keine 5 Fachinformation HEXAL AG Hinweise auf teratogene Wirkungen. In einer Prä- und Postnatalstudie war die Überlebensrate der Nachkommen am Tag 4 der Laktationsperiode bei einer Dosierung, die zu einer leichten Reduzierung des mütterlichen Körpergewichts führte, signifikant erniedrigt. Dieser Effekt könnte auf ein verändertes Brutpflegeverhalten der Mutter oder aber auf einen direkten Effekt von Fentanyl auf die Nachkommen zurückzuführen sein. Einflüsse auf die körperliche Entwicklung sowie das Verhalten der Nachkommen wurden in dieser Studie nicht beobachtet. Die Mutagenitätsprüfung von Fentanyl in Bakterien und in vivo am Nager verlief negativ. In vitro an Säugerzellen zeigte Fentanyl, wie auch andere Opioide, mutagene Wirkungen. Ein mutagenes Risiko für die therapeutische Anwendung erscheint zweifelhaft, da Effekte erst in sehr hohen Konzentrationen auftraten. Langzeituntersuchungen am Tier zum tumorerzeugenden Potential von Fentanyl wurden nicht durchgeführt. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Schutzfolie (wird vor dem Aufkleben des Pflasters entfernt): Poly(ethylenterephthalat)-Folie, silikonisiert Selbstklebende Matrixschicht: Acryl-Vinylacetat-Copolymer Wasserundurchlässige Abdeckfolie: Poly(ethylenterephthalat)-Gewebe, Bedruckung 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung In der Originalverpackung aufbewahren. 6.5 Art und Inhalt der Behältnisse Die Pflaster sind einzeln verpackt in Aluminium-Beuteln. Packungen mit 5 (N1), 10 (N2) und 20 (N3) Pflastern. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Zur Entsorgung sollte das benutzte Pflaster mit den Klebeflächen aneinandergeklebt und mit dem Hausmüll entsorgt werden. Nicht benutzte Pflaster sollten in Absprache mit dem Apotheker entsorgt werden. 6 Fentanyl-HEXAL® S 7. INHABER DER ZULASSUNG HEXAL AG Industriestrasse 25 83607 Holzkirchen Tel.: (08024) 908-0 Fax.: (08024) 908-1290 e-mail: [email protected] 8. ZULASSUNGSNUMMERN Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h: 68130.00.00 Fentanyl-HEXAL® S 25 µg/h: 67775.00.00 Fentanyl-HEXAL® S 50 µg/h: 67776.00.00 Fentanyl-HEXAL® S 75 µg/h: 67777.00.00 Fentanyl-HEXAL® S 100 µg/h: 67778.00.00 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h: Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Juni 2007 Fentanyl-HEXAL ® S 25 µg/h/- 50 µg/h /- 75 µg/h/- 100 µg/h: Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Januar 2007 10. STAND DER INFORMATION Februar 2010 11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig entsprechend der Betäubungsmittelverschreibungsverordnung. Fentanyl-HEXAL® S 12 µg/h: Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung für die beantragte Indikation in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist. Matrixpflaster Zusätzliche Angaben der HEXAL AG zur Bioverfügbarkeit von Fentanyl-HEXAL S 25 µg/h ® Eine im Jahr 2006 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 22 gesunden männlichen Probanden (20–43 Jahre) ergab nach Einmalgabe im Vergleich zum Referenzpräparat: Fentanyl Testpräparat Referenzpräparat Cmax [pg/ml] maximale Plasmakonzentration 633.0 ± 338.5 605.6 ± 319.9 tmax [h] Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration 21.92 ± 8.64 21.91 ± 9.75 AUC0-t [pg/ml*h] Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve 35560.0 ± 17465.8 35526.1 ± 14609.7 AUC0-∞ [pg/ml*h] Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve 37391.7 ± 19627.3 37338.9 ± 16194.6 Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung). Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Fentanyl nach Einmalgabe von 1 transdermalen Pflaster Fentanyl 25 µg/h im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: 700 600 Testpräparat Konzentration [pg/ml] Referenzpräparat 500 400 300 200 100 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Zeit [h] Eine im Jahr 2007 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 20 gesunden männlichen Probanden (20–45 Jahre) ergab nach Mehrfachgabe im Vergleich zum Referenzpräparat: Fentanyl Testpräparat Referenzpräparat Cmax, ss [ng/ml] maximale Plasmakonzentration 0,77 ± 0,27 0,84 ± 0,34 Cmin, ss [ng/ml] minimale Plasmakonzentration 0,30 ± 0,11 0,35 ± 0,14 tmax, ss [h] Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration 16,6 ± 9,61 15,5 ± 6,38 AUC0–72, ss [ng/ml*h] Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve 38,5 ± 13,9 42,9 ± 18,3 Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung). Die Bestimmung der Plasmaspiegel über 144 Stunden erfolgte am 7. Tag im steady-state, nachdem über 6 Tage mit 2 Pflastern Fentanyl 25 µg/h (jeweils über 3 Tage geklebt) aufgesättigt wurde. Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Fentanyl im steady-state im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: 900 800 Testpräparat Referenzpräparat Konzentration [pg/ml] 700 600 500 400 300 200 100 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 Zeit [h] 7 Fachinformation 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL Fentanyl-HEXAL® TTS 25 µg/h Membranpflaster Fentanyl-HEXAL® TTS 50 µg/h Membranpflaster Fentanyl-HEXAL® TTS 75 µg/h Membranpflaster Fentanyl-HEXAL® TTS 100 µg/h Membranpflaster Wirkstoff: Fentanyl 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Fentanyl-HEXAL® TTS 25 µg/h Membranpflaster Jedes transdermale Pflaster setzt 25 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 10 cm2 Resorptionsfläche enthält 2,5 mg Fentanyl. Fentanyl-HEXAL® TTS 50 µg/h Membranpflaster Jedes transdermale Pflaster setzt 50 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 20 cm2 Resorptionsfläche enthält 5,0 mg Fentanyl. Fentanyl-HEXAL® TTS 75 µg/h Membranpflaster Jedes transdermale Pflaster setzt 75 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 30 cm2 Resorptionsfläche enthält 7,5 mg Fentanyl. Fentanyl-HEXAL® TTS 100 µg/h Membranpflaster Jedes transdermale Pflaster setzt 100 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 40 cm2 Resorptionsfläche enthält 10,0 mg Fentanyl. Sonstige Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Transdermales Pflaster Transparentes, ovales transdermales Pflaster mit dem Aufdruck „fentanyl 25 µg/h/- 50 µg/h/ - 75 µg/h/- 100 µg/h“ auf der Trägerfolie. Stand: Dezember 2009 Das Pflaster besteht aus einer abziehbaren Schutzfolie (vor dem Aufkleben des Pflasters zu entfernen) und vier funktionalen Schichten: einer wasserundurchlässigen Trägerfolie, einem Wirkstoffreservoir, einer Kontrollmembran und einer Klebeschicht. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Schwere chronische Schmerzen, die nur mit Opioid-Analgetika ausreichend behandelt werden können. Fentanyl-HEXAL® TTS Membranpflaster 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Fentanyl-HEXAL® TTS setzt Fentanyl über 72 Stunden frei. Die Dosierung erfolgt individuell auf der Basis der Vorbehandlung des Patienten mit Opioiden und unter Berücksichtigung • einer möglichen Toleranzentwicklung, • des aktuellen Allgemeinzustands, des Krankheitsbildes des Patienten und • des Schweregrades der Erkrankung. Die erforderliche Fentanyldosierung wird individuell angepasst und muss regelmäßig nach jeder Anwendung überprüft werden. Patienten, die erstmals mit Opioiden behandelt werden Bei Patienten, die vorher nicht mit stark wirksamen Opioiden behandelt wurden, sollte die Anfangsdosis 12,5–25 Mikrogramm/Stunde nicht überschreiten. Bei sehr alten oder schwachen Patienten ist es aufgrund ihrer bekannten Empfindlichkeit gegenüber Opioidbehandlungen nicht empfehlenswert, eine Opioidbehandlung mit Fentanyl-HEXAL® TTS zu beginnen. In diesen Fällen sollte die Therapie vorzugsweise mit niedrigen Dosen von schnellfreisetzendem Morphin begonnen werden und nach Feststellung der optimalen Dosierung Fentanyl-HEXAL® TTS verordnet werden. Umstellung von anderen Opioiden Bei der Umstellung der Therapie von oralen oder parenteralen Opioiden auf Fentanyl sollte die Initialdosis wie folgt berechnet werden: 1. Die Menge der in den letzten 24 Stunden benötigten Analgetika sollte ermittelt werden. 2. Die erhaltene Summe sollte unter Verwendung von Tabelle 1 in die entsprechende orale Morphin-Dosis überführt werden. 3. Die entsprechende Fentanyl-Dosis sollte wie folgt ermittelt werden: a) unter Verwendung von Tabelle 2 bei Patienten, die einer Opioid-Rotation bedürfen (Umstellungsverhältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl 150:1) b) unter Verwendung von Tabelle 3 bei Patienten unter stabiler und gut verträglicher Opioidtherapie (Umstellungsverhältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl 100:1) Tabelle 1: Äquivalenzdosen zur analgetischen Wirkung Alle in der Tabelle dargestellten Dosen sind in ihrem analgetischen Effekt äquivalent zu 10 mg parenteralem Morphin. Äquivalente schmerzstillende Dosis (mg) Wirkstoff i.m. oral Morphin 10 30–40 Hydromorphon 1,5 7,5 Oxycodon 10–15 20–30 Methadon 10 20 Levorphanol 2 4 Oxymorphon 1 10 (rektal) Heroin 5 60 Pethidin 75 – Codein – 200 Buprenorphin 0,4 0,8 (sublingual) Ketobemidon 10 20–30 Tabelle 2: Empfohlene Initialdosis von transdermalem Fentanyl, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis (für Patienten, die einer Opioid-Rotation bedürfen) Transdermale Orale MorphinDosis (mg/24 h) Fentanyl-Freisetzung (Mikrogramm/h) Für Erwachsene < 44 12,5* 45–134 25 135–179 37,5* 180–224 50 225–314 75 315–404 100 405–494 125 495–584 150 585–674 175 675–764 200 765–854 225 855–944 250 945–1034 275 1035–1124 300 * Für diese Fentanylfreisetzungsraten steht ein anderes Fentanyl-HEXAL-Pflastersystem zur Verfügung. Tabelle 3: Empfohlene Initialdosis von transdermalem Fentanyl, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis (für Patienten unter stabiler und gut verträglicher Opioidtherapie) 644098 HEXAL AG Siehe Tabelle auf der nächsten Seite. 1 Fachinformation Fentanyl-HEXAL® TTS Membranpflaster HEXAL AG Transdermale Orale MorphinDosis (mg/24 h) Fentanyl-Freisetzung (Mikrogramm/h) < 60 12,5* 60–89 25 90–119 37,5* 120–149 50 150–209 75 210–269 100 270–329 125 330–389 150 390–449 175 450–509 200 510–569 225 570–629 250 630–689 275 690–749 300 * Für diese Fentanylfreisetzungsraten steht ein anderes Fentanyl-HEXAL-Pflastersystem zur Verfügung. Bei Kombination mehrerer Pflaster kann eine Fentanyl-Freisetzungsrate von mehr als 100 Mikrogramm/h erreicht werden. Die initiale Evaluierung der maximalen analgetischen Wirkung von Fentanyl-HEXAL® TTS sollte nicht durchgeführt werden, bevor das Pflaster 24 Stunden getragen wurde, da in den ersten 24 Stunden nach Applikation des Pflasters die Fentanyl-Serumkonzentrationen allmählich ansteigen. In den ersten 12 Stunden nach dem Wechsel zu FentanylHEXAL® TTS erhält der Patient noch sein bis dahin angewendetes Analgetikum in der bisherigen Dosis, in den nächsten 12 Stunden bedarfsorientiert. Dosistitration und Erhaltungstherapie Das Pflaster sollte alle 72 Stunden ersetzt werden. Die Dosis sollte bis zum Erreichen der analgetischen Wirkung individuell titriert werden. Bei Patienten, bei denen die Wirkung im Zeitraum von 48–72 Stunden nach der Applikation deutlich nachlässt, kann es notwendig sein, Fentanyl-HEXAL® TTS schon nach 48 Stunden zu wechseln. Pflaster mit einer Freisetzungsrate von 12,5 Mikrogramm/Stunde* eignen sich für die Dosistitration im unteren Dosierungsbereich. Wenn die schmerzstillende Wirkung am Ende der initialen Applikationsperiode ungenügend ist, kann die Dosis nach 3 Tagen erhöht werden, bis die erwünschte Wirkung für den jeweiligen Patienten erreicht ist. Eine zusätzliche Dosisanpassung sollte normalerweise in Schritten von 12,5 Mikrogramm/ Stunde* oder 25 Mikrogramm/Stunde durchgeführt werden, wobei die zusätzlichen Erfordernisse zur Schmerzstillung und der Schmerzstatus des Patienten berücksichtigt 2 werden sollten. Für die Patienten können periodisch zusätzliche, schnell wirkende Analgetika erforderlich sein, um Schmerzdurchbrüche zu verhindern (z. B. Morphin). Zusätzliche oder alternative Methoden der Schmerzbekämpfung oder die alternative Verabreichung von Opioiden sollten in Betracht gezogen werden, wenn eine transdermale Fentanyl-Dosis von 300 Mikrogramm/Stunde überschritten wird. werden. Das Pflaster wird dann mit leichtem Druck der flachen Hand (ca. 30 Sekunden lang) aufgeklebt. Es sollte darauf geachtet werden, dass die zu beklebende Hautstelle keine Mikroläsionen (z. B. durch Bestrahlung oder Rasur) und Hautirritationen aufweist. Da das Pflaster nach außen hin durch eine wasserdichte Trägerfolie geschützt wird, kann es auch beim Duschen getragen werden. * Für diese Fentanylfreisetzungsrate steht ein anderes Fentanyl-HEXAL-Pflastersystem zur Verfügung. Hinweise Gelegentlich kann eine zusätzliche Fixierung des transdermalen Pflasters erforderlich sein. Entzugserscheinungen wurden trotz geeigneter analgetischer Wirksamkeit beim Wechsel von einer Langzeitbehandlung mit Morphin zu transdermalem Fentanyl berichtet. Im Fall von Entzugserscheinungen wird empfohlen, diese mit kurzwirksamem Morphin in niedrigen Dosen zu behandeln. Die benötigte Applikationsfläche kann bei fortschreitender Dosiserhöhung bis zu einem Punkt führen, an dem eine weitere Steigerung nicht mehr möglich ist. Umstellung oder Beendigung der Therapie Wenn ein Absetzen des Pflasters notwendig ist, sollte jede Ersatztherapie mit anderen Opioiden schrittweise, beginnend mit einer niedrigen Dosierung und langsam ansteigenden Dosen durchgeführt werden, da die Fentanyl-Serumkonzentrationen nach Entfernen des Pflasters schrittweise abfallen. Es dauert mindestens 17 Stunden, bis die Fentanyl-Serumkonzentration um 50 % abgefallen ist (siehe Abschnitt 5.2). Als allgemeine Regel gilt, dass eine Schmerztherapie mit Opioiden ausschleichend beendet werden muss, um Entzugssymptome (wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Angst und Muskelzittern) zu vermeiden. Die Tabellen 2 und 3 dürfen nicht für die Umstellung von transdermalem Fentanyl auf eine MorphinTherapie verwendet werden. Anwendung bei älteren Patienten Ältere Patienten sollten sorgfältig beobachtet und, wenn nötig, sollte die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sollten sorgfältig beobachtet und, wenn nötig, sollte die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Art der Anwendung Zur transdermalen Anwendung Direkt nach der Entnahme aus der Verpackung und dem Entfernen der Schutzfolie wird das Pflaster auf ein unbehaartes Hautareal im Bereich des Oberkörpers (Brust, Rücken, Oberarm) aufgeklebt. Um die Haare zu entfernen sollte eine Schere anstelle eines Rasierers verwendet werden. Vor dem Aufkleben sollte die Haut vorsichtig mit klarem Wasser (keine Reinigungsmittel verwenden!) gereinigt und gut abgetrocknet Dauer der Anwendung Ein Wechsel des Pflasters sollte nach 72 Stunden erfolgen. Falls im Einzelfall ein früherer Wechsel erforderlich ist, darf nicht eher als nach 48 Stunden gewechselt werden, da sonst mit einem Anstieg der mittleren Fentanylkonzentration gerechnet werden muss. Es muss jeweils eine neue Hautstelle gewählt werden. Jedes Hautareal sollte erst 7 Tage nach Entfernen des Pflasters erneut benutzt werden. Der analgetische Effekt kann nach Entfernung des Pflasters für einige Zeit bestehen bleiben. Wenn sich nach Abziehen des Pflasters Rückstände auf der Haut befinden, können diese mit reichlich Wasser und Seife entfernt werden. Die Reinigung darf keinesfalls mit Alkohol oder anderen Lösungsmitteln durchgeführt werden, da diese – bedingt durch die Pflasterwirkung – durch die Haut penetrieren könnten. 4.3 Gegenanzeigen • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des transdermalen Pflasters (Silikonbasis) • akute oder postoperative Schmerzen, da eine Dosistitration bei kurzzeitiger Anwendung nicht möglich ist • schwere Beeinträchtigung des zentralen Nervensystems 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Das Arzneimittel sollte nur im Zusammenhang mit einer integrierten Schmerztherapie angewendet werden, wenn der Patient angemessen medizinisch, sozial und psychologisch betreut wird. Eine Behandlung mit Fentanyl-HEXAL® TTS sollte nur von Ärzten eingeleitet werden, die mit der Pharmakokinetik von transdermalen Fentanylpflastern und mit dem Risiko für schwere Hypoventilation vertraut sind. Patienten, bei denen schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet werden, sollten nach Entfernen des Pflasters wegen der Halbwertszeit von Fentanyl 24 Stunden lang überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2). Fachinformation HEXAL AG Bei chronischen nicht tumorbedingten Schmerzen könnte es vorteilhaft sein, die Behandlung mit schnellfreisetzenden starken Opioiden (z. B. Morphin) zu beginnen und nach Feststellung der Wirkung und der optimalen Dosierung des starken Opioids transdermale Fentanylpflaster zu verordnen. Das Pflaster darf nicht beschädigt, geteilt oder zerschnitten werden, da dies eine unkontrollierte Freigabe von Fentanyl zur Folge hätte. Falls höhere Dosen als 500 mg Morphin-Äquivalent benötigt werden, sollte die Opioidbehandlung neu bewertet werden. Die häufigsten Nebenwirkungen nach Anwendung üblicher Dosen sind Schläfrigkeit, Verwirrtheitszustände, Übelkeit, Erbrechen und Obstipation. Die erstgenannten sind vorübergehend und die Ursache sollte untersucht werden, falls die Symptome anhalten. Obstipation hingegen hält während der Behandlung an. All diese Effekte sind vorhersehbar und sollten daher berücksichtigt werden, um die Behandlung zu optimieren, insbesondere die Obstipation. Oft sind Abhilfemaßnahmen erforderlich (siehe Abschnitt 4.8). Durchbruchschmerzen Studien haben gezeigt, dass fast alle Patienten, trotz Behandlung mit einem Fentanylpflaster, zusätzlich mit einem starken, schnell freisetzenden Arzneimittel behandelt werden müssen, um Durchbruchschmerzen zu stillen. Atemdepression Wie mit allen potenten Opioiden können einige Patienten unter Fentanyl-HEXAL® TTS eine Atemdepression erfahren. Daher müssen die Patienten auf solche Reaktionen hin beobachtet werden. Die Atemdepression kann auch nach Entfernen des Pflasters noch bestehen bleiben. Die Inzidenz einer Atemdepression wächst mit der Fentanyl-Dosis. ZNS-aktive Arzneimittel können die Atemdepression verschlechtern (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit bestehender Atemdepression darf Fentanyl nur vorsichtig und in reduzierter Dosis angewendet werden. Chronische Lungenerkrankungen Bei Patienten mit chronisch obstruktiver oder anderen Lungenerkrankungen kann Fentanyl häufiger schwere Nebenwirkungen hervorrufen. Bei solchen Patienten können Opioide eine Atemdepression bewirken und den Atmungswiderstand erhöhen. Abhängigkeit Bei wiederholter Anwendung von Opioiden können sich Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit entwickeln, was jedoch bei Schmerztherapien in Zusammenhang mit Krebserkrankungen selten der Fall ist. Erhöhter intrakranieller Druck Fentanyl sollte bei Patienten, die besonders Fentanyl-HEXAL® TTS Membranpflaster anfällig für intrakranielle Effekte einer CO2Retention sein können, wie solche mit evidentem intrakraniellem Druck, eingeschränktem Bewusstsein oder Koma, mit Vorsicht angewendet werden. Herzerkrankungen Opioide können Hypotonie verursachen, speziell bei Patienten mit Hypovolämie. Vorsicht ist daher geboten bei der Behandlung von Patienten mit Hypotonie und/oder Patienten mit Hypovolämie. Fentanyl kann eine Bradykardie verursachen. Fentanyl-HEXAL® TTS sollte bei Patienten mit Bradyarrhythmien nur mit Vorsicht angewendet werden. Eingeschränkte Leberfunktion Fentanyl wird in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert, so dass Patienten mit einer Lebererkrankung eine verlangsamte Elimination aufweisen können. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten daher sorgfältig beobachtet und die Dosis, wenn nötig, reduziert werden. Eingeschränkte Nierenfunktion Weniger als 10 % Fentanyl werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Im Gegensatz zu Morphin werden keine bekannten aktiven Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Daten von Patienten mit Nierenversagen, die mit intravenösem Fentanyl behandelt wurden, legen nahe, dass das Verteilungsvolumen von Fentanyl durch Dialyse verändert werden könnte. Dies könnte die Serumkonzentrationen beeinflussen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten, wenn sie mit dem transdermalen Fentanylpflaster behandelt werden, sorgfältig auf Anzeichen einer Intoxikation mit Fentanyl beobachtet und die Dosis gegebenenfalls reduziert werden. Patienten mit Fieber/äußere Wärmeanwendung Eine signifikant erhöhte Körpertemperatur kann die Fentanylresorption möglicherweise verstärken. Patienten, die Fieber entwickeln, sollten deshalb auf Opioid-Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die Applikationsstelle sollte nicht äußeren Wärmequellen ausgesetzt werden, z. B. Sauna. Ältere Patienten Daten von Studien mit intravenöser Anwendung von Fentanyl zeigen, dass ältere Patienten eine reduzierte Clearance und eine verlängerte Halbwertszeit aufweisen können. Darüber hinaus können ältere Patienten möglicherweise empfindlicher auf den Wirkstoff reagieren als jüngere Patienten. Studien mit transdermalem Fentanylpflaster bei älteren Patienten zeigten jedoch eine Pharmakokinetik von Fentanyl, die nicht signifikant von der jüngerer Patienten abwich, obwohl die Serumkonzentrationen zu einem Anstieg tendierten. Ältere oder kachektische Patienten sollten sorgfältig überwacht werden und die Dosis sollte, sofern erforderlich, reduziert werden. Pädiatrische Patienten Bei opioid-naiven Patienten sollte FentanylHEXAL® TTS nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Möglichkeit einer schweren oder lebensbedrohlichen Hypoventilation besteht unabhängig von der Dosis des transdermal verabreichten Fentanyls (siehe Tabellen 1 und 2 in Abschnitt 4.2). Es liegen keine Studien zu transdermalem Fentanyl bei Kindern unter 2 Jahren vor. Es sollte bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden. Fentanyl-HEXAL® TTS sollte wegen fehlender Erfahrung bei Kindern unter 12 Jahren nur unter strenger Abwägung des NutzenRisiko-Verhältnisses angewendet werden. Für die Anwendung bei Kindern ab 2 Jahren steht ein anderes Fentanyl-HEXAL-Pflastersystem zur Verfügung. Patienten mit Myasthenia gravis Nicht-epileptische (myo)klonische Reaktionen können auftreten. Bei der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis ist Vorsicht geboten. Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen Fentanyl-HEXAL® TTS darf ausschließlich auf der Haut der Person zur Anwendung kommen, für die es vom Arzt verschrieben wurde. Nach engem Körperkontakt haftete das Pflaster in einzelnen Fällen auf der Haut einer anderen Person. In diesen Fällen sollte das Pflaster sofort entfernt werden. Hinweise zur Beseitigung siehe Abschnitt 6.6. Die Anwendung von Fentanyl-HEXAL® TTS kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels FentanylHEXAL® TTS zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Die gleichzeitige Anwendung von Barbitursäure-Derivaten sollte vermieden werden, da die atemdepressive Wirkung von Fentanyl erhöht werden kann. Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin, Nalbuphin oder Pentazocin wird nicht empfohlen. Diese haben eine hohe Affinität zu und eine relativ geringe intrinsische Aktivität an Opioid-Rezeptoren. Sie antagonisieren deshalb teilweise den analgetischen Effekt von Fentanyl und können Entzugssymptome bei opioid-abhängigen Patienten verursachen (siehe auch Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung anderer ZNSdämpfender Substanzen kann zusätzlich dämpfende Wirkungen hervorrufen, und Hypoventilation, Hypotonie sowie erhebliche 3 Fachinformation HEXAL AG Sedierung oder Koma können auftreten. Die genannten ZNS-dämpfenden Substanzen beinhalten: • Opioide • Anxiolytika und Tranquilizer • Hypnotika • Allgemeinanästhetika • Phenothiazine • Muskelrelaxanzien • sedierende Antihistaminika • alkoholische Getränke Daher erfordert die gleichzeitige Anwendung der oben erwähnten Arzneimittel und Wirkstoffe eine Überwachung des Patienten. Es wurde berichtet, dass MAO-Hemmer die Wirkung von stark wirksamen Schmerzmitteln verstärken, besonders bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Daher sollte Fentanyl innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit MAO-Hemmern nicht angewendet werden. Fentanyl, ein Arzneistoff mit hoher Clearance, wird rasch und extensiv, hauptsächlich von CYP3A4, metabolisiert. Itraconazol (ein potenter CYP3A4-Inhibitor) zeigte bei einer oral angewendeten Dosis von 200 mg/Tag über 4 Tage keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von intravenös angewendetem Fentanyl. Bei einzelnen Personen wurden jedoch erhöhte Plasmakonzentrationen beobachtet. Die orale Anwendung von Ritonavir (einer der potentesten CYP3A4-Inhibitoren) reduzierte die Clearance von intravenös angewendetem Fentanyl um zwei Drittel und verdoppelte die Halbwertszeit. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol, einige Makrolidantibiotika) mit transdermal angewendetem Fentanyl kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Fentanyl führen. Dies kann sowohl die therapeutische Wirkung als auch die Nebenwirkungen erhöhen bzw. verlängern, was zu schwerer Atemdepression führen kann. In solchen Fällen sind besondere Vorsicht und Überwachung des Patienten erforderlich. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir oder anderen potenten CYP3A4Inhibitoren mit transdermalem Fentanyl wird nicht empfohlen, es sei denn, der Patient wird sorgfältig überwacht. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Die Sicherheit von Fentanyl in der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Deshalb sollte Fentanyl während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist. Eine Langzeitbehandlung während der Schwangerschaft kann zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen. 4 Fentanyl-HEXAL® TTS Membranpflaster Fentanyl sollte während der Wehen und der Geburt (einschließlich Kaiserschnitt) nicht angewendet werden, da Fentanyl die Plazenta passiert und zu einer Atemdepression beim Fetus oder Neugeborenen führen kann. Fentanyl geht in die Muttermilch über und kann Sedierung und Atemdepression beim Säugling hervorrufen. Daher soll während der Behandlung und nach dem Entfernen von Fentanyl-HEXAL® TTS mindestens 72 Stunden lang nicht gestillt werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Fentanyl hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dies ist besonders zu Beginn einer Behandlung, bei jeder Dosisänderung sowie bei Kombination mit Alkohol oder Tranquilizern zu erwarten. Patienten, die stabil auf eine bestimmte Dosis eingestellt sind, sind nicht zwangsläufig eingeschränkt. Deshalb sollten die Patienten ihren Arzt fragen, ob die Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen erlaubt ist. 4.8 Nebenwirkungen Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt (≥ 1/10) (≥ 1/100 bis < 1/10) (≥ 1/1.000 bis < 1/100) (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) (< 1/10.000) (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Die schwerwiegendste Nebenwirkung von Fentanyl ist Atemdepression. Herzerkrankungen • Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie • Selten: Arrhythmie Erkrankungen des Nervensystems • Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel • Gelegentlich: Tremor, Parästhesie, Sprachstörungen • Sehr selten: Ataxie, Krampfanfälle (einschließlich klonischer und Grand-mal-Anfälle) • Gelegentlich: Diarrhö • Selten: Schluckauf • Sehr selten: schmerzhafte Flatulenz, Ileus Erkrankungen der Nieren und Harnwege • Gelegentlich: Harnretention • Sehr selten: Zystalgie, Oligurie Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes • Sehr häufig: Schwitzen, Pruritus • Häufig: Hautreaktionen an der Anwendungsstelle • Gelegentlich: Exanthem, Erythem Ausschlag, Erytheme und Pruritus verschwinden normalerweise innerhalb eines Tages nach Entfernen des Pflasters. Gefäßerkrankungen • Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie • Selten: Vasodilatation Allgemeine Erkrankungen • Selten: Ödeme, Kältegefühl Erkrankungen des Immunsystems • Sehr selten: Anaphylaxie Psychiatrische Erkrankungen • Sehr häufig: Somnolenz • Häufig: Sedierung, Nervosität, Appetitlosigkeit • Gelegentlich: Euphorie, Amnesie, Insomnie, Halluzinationen, Agitiertheit • Sehr selten: Wahnideen, Erregungszustände, Asthenie, Depression, Angstzustände, Konfusionszustände, Störung der Sexualfunktion, Entzugserscheinungen Andere Nebenwirkungen • Häufigkeit unbekannt: Langzeitbehandlung mit Fentanyl kann zu Gewöhnung, physischer und psychischer Abhängigkeit führen. Opioid-Entzugserscheinungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Angstzustände und Schüttelfrost) können bei Patienten nach einer Umstellung von zuvor verschriebenen Opioid-Analgetika auf transdermales Fentanylpflaster oder nach abruptem Abbruch der Therapie auftreten. 4.9 Überdosierung Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums • Gelegentlich: Dyspnoe, Hypoventilation • Sehr selten: Atemdepression, Apnoe Symptome Die Symptome einer Fentanyl-Überdosierung sind eine Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen, z. B. Lethargie, Koma, Atemdepression mit Cheyne-Stokes-Atmung und/oder Cyanose. Andere Symptome können Hypothermie, verminderter Muskeltonus, Bradykardie, Hypotonie sein. Anzeichen von Toxizität sind tiefe Sedierung, Ataxie, Miosis, Krämpfe und Atemdepression, die das Hauptsymptom darstellt. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts • Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation • Häufig: Xerostomie, Dyspepsie Behandlung Das Management einer Atemdepression erfordert sofortige Gegenmaßnahmen, einschließlich Entfernen des Pflasters und eine Augenerkrankungen • Sehr selten: Amblyopie Fachinformation HEXAL AG physische oder verbale Stimulation des Patienten. Danach kann ein spezifischer Opioidantagonist, wie z. B. Naloxon, verabreicht werden. Für Erwachsene wird eine Initialdosis von 0,4–2 mg Naloxonhydrochlorid intravenös empfohlen. Bei Bedarf kann eine ähnliche Dosis alle 2 – 3 Minuten injiziert oder als kontinuierliche Infusion in Form von 2 mg in 500 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) gegeben werden. Die Infusionsrate sollte sich nach der zuvor angewendeten Bolusinjektion und dem individuellen Ansprechen des Patienten richten. Ist eine intravenöse Anwendung nicht möglich, kann Naloxonhydrochlorid auch intramuskulär oder subkutan gegeben werden. Nach intramuskulärer oder subkutaner Anwendung erfolgt der Wirkungseintritt langsamer als nach intravenöser Gabe. Die intramuskuläre Anwendung wird länger anhalten als die intravenöse Anwendung. Atemdepression aufgrund einer Überdosierung kann länger andauern als die Wirkung des Opioidantagonisten. Wenn die narkotische Wirkung nachlässt, können akute Schmerzen und die Freisetzung von Katecholaminen auftreten. Eine Intensivbehandlung kann – abhängig vom klinischen Zustand des Patienten – notwendig sein. Wenn eine schwere und anhaltende Hypotonie auftritt, sollte eine Hypovolämie in Betracht gezogen und mit einer geeigneten parenteralen Flüssigkeitstherapie behandelt werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; Opioide; Phenylpiperidin-Derivate ATC-Code: N02A B03 Fentanyl ist ein Opioid-Analgetikum, das vor allem mit dem µ-Rezeptor interagiert. Die wichtigsten therapeutischen Effekte sind Analgesie und Sedierung. Die Serumkonzentrationen von Fentanyl, die bei opioidnaiven Patienten zu einem minimalen analgetischen Effekt führen, schwanken zwischen 0,3–1,5 ng/ml; eine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen ist bei Serumspiegeln über 2 ng/ml zu beobachten. Die niedrigste wirksame Fentanylkonzentration und die Konzentration, die Nebenwirkungen verursacht, werden mit der Entwicklung einer zunehmenden Toleranz ansteigen. Die Tendenz einer Toleranzentwicklung ist individuell unterschiedlich. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Nach dem Aufkleben von Fentanyl-HEXAL® TTS wird Fentanyl kontinuierlich über einen Zeitraum von 72 Stunden durch die Haut resorbiert. Aufgrund der Copolymer-Membran und der Diffusion des Fentanyls durch die Hautschichten bleibt die Freisetzungsrate relativ konstant. Fentanyl-HEXAL® TTS Membranpflaster Resorption Nach der ersten Anwendung von FentanylHEXAL® TTS steigen die Fentanyl-Serumspiegel allmählich an, erreichen normalerweise zwischen 12 und 24 Stunden ein gleichbleibendes Niveau und bleiben über den Rest des 72-stündigen Anwendungszeitraums relativ konstant. Die FentanylSerumkonzentrationen, die erreicht werden, sind abhängig von der Größe des transdermalen Pflasters. Bei der zweiten 72-stündigen Anwendung wird eine Steady-StateSerumkonzentration erreicht und bleibt während weiterer Anwendungen mit einem Pflaster der gleichen Größe erhalten. Verteilung Die Plasmaprotein-Bindung von Fentanyl beträgt 84 %. Biotransformation Fentanyl wird vorwiegend in der Leber vom Enzym CYP3A4 metabolisiert. Der Hauptmetabolit Norfentanyl ist inaktiv. Elimination Nach dem Abbruch der Therapie mit Fentanyl-HEXAL® TTS nehmen die FentanylSerumkonzentrationen allmählich ab – ungefähr um 50 % in 13–22 Stunden bei Erwachsenen. Die fortgesetzte Resorption von Fentanyl durch die Haut erklärt die langsamere Abnahme des Wirkstoffs aus dem Serum als nach einer intravenösen Infusion. Rund 75 % von Fentanyl werden, meist in Form von Metaboliten, in den Urin, weniger als 10 % werden unverändert ausgeschieden. Ungefähr 9 % der Dosis werden, primär als Metaboliten, in den Fäzes gefunden. Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen Bei älteren und geschwächten Patienten kann die Clearance verringert sein, was zu einer verlängerten Halbwertszeit von Fentanyl führt. Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen könnte die Clearance von Fentanyl auf Grund von Veränderungen der Plasmaproteine und der metabolischen Clearance verändert sein und somit zu erhöhten Serumkonzentrationen führen. Das transdermale Pflaster ist eine Darreichungsform für die systemische Verabreichung von Fentanyl, mit der bei konstanter Abgaberate ausreichende Serumspiegel von Fentanyl über 72 Stunden bei einer Applikation erreicht werden. Es handelt sich um ein Transdermales Therapeutisches System (kurz: TTS). Der Wirkstoff Fentanyl ist in einem Arzneimittel-Reservoir enthalten, das aus einer gelförmigen Zubereitung (auf Wasser-, Ethanolsowie Hyetellosebasis) besteht. Nach außen hin wird dieses Fentanyl-Reservoir durch eine Polyesterabdeckfolie begrenzt. Diese Abdeckfolie ist wasserdicht, so dass die Funktion des transdermalen Pflasters auch beim Baden und Duschen erhalten bleibt. Auf der der Haut zugewendeten Seite befindet sich die aus Ethylenvinylacetat-Copolymer bestehende Membran, die für die kontrollierte Abgabe des Wirkstoffes sorgt. Auf dieser befinden sich der Kontaktkleber (Silikonklebeschicht) und die Abziehfolie (fluorosilikonisierte Polyesterfolie), die dem Schutz des TTS vor der Applikation dient. Entsprechend der unterschiedlich großen Resorptionsfläche der vier Systeme von 10, 20, 30 und 40 cm2 bei identischem FentanylAnteil von 0,9 % werden etwa 25, 50, 75 oder 100 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde an die Haut abgegeben. Dies wird durch die Copolymer-Membran gewährleistet: Entlang eines Konzentrationsgradienten zwischen dem Arzneimittel-Reservoir mit hoher Fentanylkonzentration und der Haut mit niedriger Fentanylkonzentration diffundiert Fentanyl durch die diffusionskontrollierende Membran in Richtung der niedrigeren Konzentration, also in Richtung Haut, kontinuierlich über einen Zeitraum von 72 Stunden. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Tierstudien an Ratten haben eine reduzierte Fertilität sowie eine erhöhte Mortalität der Feten gezeigt. Teratogene Effekte konnten jedoch nicht nachgewiesen werden. Langzeituntersuchungen zum kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Ethanol 96 % Hyetellose gereinigtes Wasser Poly(ethylenterephthalat)/Poly(ethylen-covinylacetat) Poly(ethylen-co-vinylacetat) (91:9) α-Trimethylsilyl-ω-trimethylsilyloxypolydimethylsiloxan Poly(ethylenterephthalat), einseitig beschichtet Drucktinte 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung In der Originalverpackung aufbewahren! 5 Fachinformation HEXAL AG 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Jedes transdermale Pflaster ist in einen separaten Beutel aus Papier/PE/Aluminium/ PE verpackt. Packungen mit 5 (N1), 10 (N2) und 20 (N3) transdermalen Pflastern Klinikpackung: 5 transdermale Pflaster 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Größere Mengen an Fentanyl verbleiben auch nach der Anwendung im transdermalen Pflaster. Benutzte transdermale Pflaster sollten mit der Klebefläche nach innen zusammengefaltet und aus Sicherheits- und Umweltgründen sicher entsorgt oder, wenn möglich, in die Apotheke zurückgebracht werden. Unbenutzte Pflaster sollten sicher entsorgt oder in die Apotheke zurückgebracht werden. 7. INHABER DER ZULASSUNG HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: 08024/908-0 Telefax: 08024/908-1290 e-mail: [email protected] 8. ZULASSUNGSNUMMERN Fentanyl-HEXAL® TTS 25 µg/h 59651.00.00 Fentanyl-HEXAL® TTS 50 µg/h 59652.00.00 Fentanyl-HEXAL® TTS 75 µg/h 59653.00.00 Fentanyl-HEXAL® TTS 100 µg/h 59654.00.00 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG 08. Februar 2005 10. STAND DER INFORMATION Dezember 2009 11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel 6 Fentanyl-HEXAL® TTS Membranpflaster Zusätzliche Angaben der HEXAL AG zur Bioverfügbarkeit von Fentanl-HEXAL® TTS 25 µg/h Eine im Jahr 2002 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 24 gesunden männlichen Probanden (19– 45 Jahre) ergab nach Einmalgabe im Vergleich zum Referenzpräparat: Fentanyl Testpräparat Referenzpräparat Cmax [pg/ml] maximale Plasmakonzentration 396 ± 128 440 ± 141 tmax [h] Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration 43,3 ± 11,2 29,8 ± 11,9 AUC0-t [pg/ml*h] Fläche unter der KonzentrationsZeit-Kurve 25207 ± 6894 25634 ± 6628 AUC0-∞ [pg/ml*h] Fläche unter der KonzentrationsZeit-Kurve 26332 ± 7011 26565 ± 7016 Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung). Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Fentanyl nach Einmalapplikation von einem Fentanyl 25 µg/h Pflaster im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: 500 Testpräparat Referenzpräparat Konzentration [pg/ml] 400 300 200 100 0 0 30 60 90 120 Zeit [h] 7 Zusätzliche Angaben der HEXAL AG zur Bioverfügbarkeit von Fentanl-HEXAL® TTS 25 µg/h Eine im Jahr 2002 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 22 gesunden männlichen Probanden (21 – 44 Jahre) ergab nach Mehrfachgabe im Vergleich zum Referenzpräparat: Fentanyl Testpräparat Referenzpräparat Cmax, ss [pg/ml] maximale Plasmakonzentration 625 ± 386 730 ± 438 Cmin, ss [pg/ml] minimale Plasmakonzentration 289 ± 214 253 ± 198 tmax, ss [h] Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration 25,6 ± 11,7 18,6 ± 7,6 AUCτ, ss [pg/ml*h] Fläche unter der KonzentrationsZeit-Kurve 33965 ± 22475 35820 ± 23939 Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung). Die Bestimmung der Plasmaspiegel über 120 Stunden erfolgte ab Tag 7 im Steady-State, nachdem 6 Tage mit Fentanyl 25 µg/h Pflaster aufgesättigt wurde (Pflasterapplikation an Tag 1, Tag 4 und Tag 7). Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Fentanyl nach Mehrfachapplikation von 3 Fentanyl 25 µg/h Pflastern im Steady-State im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: 800 Testpräparat 700 Referenzpräparat Konzentration [pg/ml] 600 500 400 300 200 100 0 0 20 40 60 Zeit [h] 8 80 100 120
