Influenza, Vogelgrippe, Grippeimpfstoffe, Epidemie, Pandemie
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Influenza, Influenza, Vogelgrippe, Vogelgrippe, Grippeimpfstoffe, Grippeimpfstoffe, Epidemie, Epidemie, Pandemie? Pandemie? Viren, Viren, die die Influenza Influenza “echte “echte Grippe” Grippe” verursachen verursachen Es Esgibt gibtdrei dreiArten Artenvon vonInfluenzaviren: Influenzaviren: •Influenza C •Influenza C Verbreitet, Verbreitet,aber aberwenig wenigausgeprägte ausgeprägteklinische klinischeSymptomatik Symptomatik •Influenza B •Influenza B Verantwortlich Verantwortlichfür fürregelmäßige, regelmäßige,sporadische sporadischeKrankheitsausbrüche, Krankheitsausbrüche, besonders in engen Gemeinschaften, besonders in engen Gemeinschaften,wie wiez.B. z.B.Altenheimen. Altenheimen. •Influenza •InfluenzaAA Verantwortlich Verantwortlichfür fürregelmäßige regelmäßigeflächenartige flächenartigeAusbrüche Ausbrüchemit mit teilweise verheerenden Ausmaßen (1918). teilweise verheerenden Ausmaßen (1918). Influenza InfluenzaAAViren Virenkönnen könnenauch auchHaustiere Haustiereund undWildvögel Wildvögel infizieren infizieren 1 Influenza Influenza Virionen Virionen Nucleokapsid Nucleokapsid (RNA (RNAFragmente Fragmente eingepackt eingepacktin inProtein) Protein) Virushülle Virushülle HaemagglutininHaemagglutinin-und und NeuraminidaseNeuraminidase-“spikes” “spikes” in inder derVirushülle Virushülle 100 nm Das Das Influenza Influenza A A Virus Virus 2 Struktur Struktur und und Funktion Funktion des des HaemagglutininHaemagglutininProteins Proteins der der Influenza Influenza A A und und B B Viren Viren Native Struktur Struktur bei (Neutraler pH) niedrigem pH Monomer Entscheidend Entscheidendfür fürdie dieHA-vermittelte HA-vermittelte Membranfusion Membranfusion--hoch hochkonservierter konservierterNNTerminus Terminusvon vonHA2 HA2--ininder derMitte Mitteder derHAHATrimer-Struktur Trimer-Struktur Die Die Spaltung Spaltung des des InfluenzavirusInfluenzavirusHaemagglutinin-Moleküls Haemagglutinin-Moleküls Rezeptorbindungsstelle Zelleintritt Bindet an den Zellrezeptor HA1 Protease •zellulär •bakteriell HA0 HA2 3 Virulenz Virulenz und und Spaltung Spaltung des des Haemagglutinin-Moleküls Haemagglutinin-Moleküls Mai ‘94 -> Juni ‘94 PQ--RETR Dez ‘94 -> P Q R K R K T R Jan ‘95 Geringe Spaltbarkeit Geringe Virulenz Respiratorische Infektion Hohe Spaltbarkeit Hohe Virulenz Systemische Infektion Infektionszyklus Infektionszyklus der der Influenzaviren Influenzaviren 4 Die Die ”echte ”echte Grippe” Grippe” oder oder Influenza Influenza Influenza Influenzaist isteine einerespiratorische respiratorischeInfektion, Infektion,gekennzeichnet gekennzeichnet durch Fieber, Husten und starke Muskelschmerzen. durch Fieber, Husten und starke Muskelschmerzen. In Inkranken krankenund undgeschwächten geschwächtenPersonen, Personen,ist istsie siedie dieHauptursache Hauptursachefür für Invalidität und Tod (oft als Resultat einer bakteriellen Invalidität und Tod (oft als Resultat einer bakteriellen Superinfektion Superinfektionder derLungen). Lungen). Selbst bei jungen Selbst bei jungenund undgesunden gesundenPersonen Personenverursacht verursachtdie dieInfluenza Influenza ein sehr schweres Krankheitsbild, das über Tage andauert ein sehr schweres Krankheitsbild, das über Tage andauertund undso so schnell schnellnicht nichtvergessen vergessenwird. wird. Die DieInfluenza Influenzaist istnicht nicht •ein •eingrippaler grippalerInfekt Infektmit mit(schweren) (schweren)Erkältungssymptomen Erkältungssymptomen •eine “Magengrippe” •eine “Magengrippe” Epidemien Epidemien and and antigener antigener Drift Drift Missense MissenseMutationen Mutationenim imHaemagglutinin Haemagglutinin(H) (H)Gen. Gen. Influenzavirus-Infektionen Influenzavirus-Infektionenverursachen verursachenstarke starkeAntikörperantworten. Antikörperantworten. Nach Nacheiner einerPandemie Pandemieoder oderausgeprägten ausgeprägtenEpidemie, Epidemie,sind sinddie diemeisten meisten Leute immun gegen den Influenzavirus-Stamm, der diese ausgelöst Leute immun gegen den Influenzavirus-Stamm, der diese ausgelösthat. hat. Das Influenzavirus hat nun zwei Möglichkeiten: Das Influenzavirus hat nun zwei Möglichkeiten: •• zu zuwarten wartenbis biseine eineneue neueinfizierbare infizierbareGeneration Generationherangewachsen herangewachsenist ist •• Veränderung der Epitope auf dem Haemagglutinin-Molekül Veränderung der Epitope auf dem Haemagglutinin-Molekül (und, (und,weniger wenigerausgeprägt, ausgeprägt,auf aufdem demNeuraminidase-Molekül) Neuraminidase-Molekül) so dass diese nicht länger von so dass diese nicht länger vonden denAntikörpern Antikörpernerkannt erkanntwerden, werden, die einen Immunschutz vor dem Vorgängervirus verliehen die einen Immunschutz vor dem Vorgängervirus verliehenhaben. haben. 5 Epidemien Epidemien und und antigener antigener Drift Drift •Im •ImJahre Jahre1972 1972unterschieden unterschiedensich sichdie dieH3 H3Moleküle Moleküleder derzirkulierenden zirkulierenden Stämme in 18 Aminosäuren vom ursprünglichen "Hong-Kong" Stämme in 18 Aminosäuren vom ursprünglichen "Hong-Kong" Stamm. Stamm. •Im •ImJahre Jahre1975 1975hatte hattesich sichdiese dieseUnterschied Unterschiedauf auf29 29Aminosäuren Aminosäuren vergrößert. vergrößert. •Die •Diekontinuierliche kontinuierlicheAnreicherung Anreicherungneuer neuerEpitope Epitopeauf aufden denHH(und (und N) Molekülen von Influenzaviren wird antigener Drift genannt. N) Molekülen von Influenzaviren wird antigener Drift genannt. •Spontanmutationen •Spontanmutationenim imHH(oder (oderN) N)Gen Genverleihen verleihenihren ihren “Eigentümern” “Eigentümern”einen einenSelektionsvorteil Selektionsvorteilin ineiner einerGesellschaft Gesellschaftmit mit wachsender Immunität gegenüber den Vorläufer-Influenzaviruswachsender Immunität gegenüber den Vorläufer-InfluenzavirusStämmen. Stämmen. Influenza-Impfstoffe Influenza-Impfstoffe •Obwohl •Obwohleine eineInfluenzavirus-Infektion Influenzavirus-Infektioneine einestarke starkeImmunantwort Immunantwortgegen gegenden denStamm Stamm der sie verursacht hat hinterlässt, wird man durch die Geschwindigkeit mit der sie verursacht hat hinterlässt, wird man durch die Geschwindigkeit mitder dersich sich durch durchden denantigenen antigenendrift driftneue neueStämme Stämmeentwickeln entwickelnwieder wiederempfänglich empfänglichfür fürneue neue Infektionen. Infektionen. •Die •DieImmunisierung Immunisierungdurch durchInfluenzaimpfstoffe Influenzaimpfstoffekann kannAusmaß Ausmaßund undStärke Stärkevon von Influenza-Epidemien beeinflussen. Influenza-Epidemien beeinflussen. •Moderne •ModerneInfluenzaimpfstoffe Influenzaimpfstoffeenthalten enthaltenBestandteile Bestandteiledes desVirusteilchens Virusteilchens (Spaltimpfstoffe) oder gereinigtes Haemagglutinin. Beide (Spaltimpfstoffe) oder gereinigtes Haemagglutinin. BeideVarianten Variantenenthalten enthalten Antigene der drei zirkulierenden Wildtypen, gegenwärtig: Antigene der drei zirkulierenden Wildtypen, gegenwärtig: •einen •einenAAStamm Stammdes desH1N1 H1N1Subtyps Subtyps •einen A Stamm des H3N2 •einen A Stamm des H3N2Subtyps Subtypsund und •einen •einenBBStamm. Stamm. •Aufgrund •Aufgrunddes desantigenen antigenendrifts, drifts,verändert verändertsich sichdie dieStammzusammensetzung Stammzusammensetzungder der Grippeimpfstoffe in dem Maß wie sich neue Stämme Grippeimpfstoffe in dem Maß wie sich neue Stämmeentwickeln, entwickeln,die dienicht nichtvon vonder der bestehenden bestehendenindividuellen individuellenoder oderkollektiven kollektiven(Herden-) (Herden-)Immunität Immunitätkontrolliert kontrolliertwerden werden können können 6 Impfstoff-Produktion Lebend-Influenzavirus wird in embryonierte Hühnereier injiziert Das Impfvirus repliziert mit der Embryoentwicklung Virushaltiges Eiklar (Allantoisflüssigkeit) wird geerntet Impfstoff-Produktion Impfstoff-Produktion im im embryonierten embryonierten Hühnerei Hühnerei 7 Influenza-Totimpfstoffe Influenza-Totimpfstoffe • Auch als inaktivierte Impfstoffe bezeichnet • Das Impfvirus wird durch Formaldehyd inaktiviert • Das Immunsystem erkennt das Impfvirus, obwohl es keine Zellen infizieren und sich vermehren kann Influenza-Lebendimpfstoffe Influenza-Lebendimpfstoffe •• Auch Auch als als lebend-attenuierte lebend-attenuierte Impfstoffe Impfstoffe bezeichnet bezeichnet •• Obwohl Obwohl das das Impfvirus Impfvirus vermehrungsfähig vermehrungsfähig ist ist verursacht verursacht es keine Erkrankung! es keine Erkrankung! 8 Lebendimpfstoffe (Forts.) FluMist™ nasales Spray • Die Impfviren replizieren optimal bei kühleren Temperaturen (ca. 28°C) • Die Replikationsfähigkeit bei Körpertemperatur ist erheblich eingeschränkt Geht’s nicht auch anders???? 9 Impfstoffproduktion Impfstoffproduktionin in Gewebekulturzellen Gewebekulturzellen •Vero •Vero(Affe) (Affe) •MDCK •MDCK(Hund) (Hund) •PER.C6 •PER.C6(Mensch) (Mensch) Das 8 plasmid polI - polII System zur Herstellung vin Influenzaviren - “Reverse genetics” PB2 PB1 PA NP HA NA M1 M2 NS1 NS2 PB2 PB1 PA mRNA HA NP NA splicing M NS RNA polymerase II transfection PB2 PB1 PA NP HA NA M NS RNA polymerase I vRNA PB2 PB1 PA NP Viral polymerase proteins vRNP mRNA Viral polymerase proteins protein PB2 HA PB1 PA NA M1 M2 splicing NS1 NS2 NP 10 Alternative Alternative Möglichkeiten Möglichkeiten zur zur Bekämpfung Bekämpfung der der Influenza Influenza Es Esdauert dauertetwa etwa14 14Tage Tagebis bisnach nachder derImpfung Impfungein einImmunschutz Immunschutzaufgebaut aufgebautist. ist.Was Was also kann man tun wenn eine Influenzawelle anrollt und man noch nicht geimpft also kann man tun wenn eine Influenzawelle anrollt und man noch nicht geimpft ist? ist? •Amantadin •Amantadinund undRimantadin Rimantadin Diese DieseWirkstoffe Wirkstoffeblockieren blockierendie diepH-Absenkung, pH-Absenkung,die diedas dasInfluenzvirus Influenzviruszum zum Entpacken benötigt. (Wirkt nur gegen die Anicht gegen Entpacken benötigt. (Wirkt nur gegen die A- nicht gegenBB-Stämme) Stämme) •Zanamivir •Zanamivir(Relenza®) (Relenza®)und undOseltamivir Oseltamivir(Tamiflu®) (Tamiflu®) Diese DieseWirkstoffe Wirkstoffeinhibieren inhibierendie dieNeuraminidase Neuraminidaseund undsomit somitdie dieFreisetzung Freisetzungund und Verteilung neuer Virionen. Verteilung neuer Virionen. Amantadin Amantadin •• •• •• •• Ein EinInhibitor Inhibitorder derInfluenzavirus-Vermehrung Influenzavirus-Vermehrung(M2 (M2Ionenkanal) Ionenkanal) Blockiert Blockiertdie dieVirusentpackung Virusentpackungund undden denKerntransport Kerntransport Problem nicht alle Influenzaviren haben Problem - nicht alle Influenzaviren habendenselben denselbenIonenkanal Ionenkanal Das Influenza B Virus hat einen BM2 Ionenkanal mit Das Influenza B Virus hat einen BM2 Ionenkanal - mitganz ganz anderen anderenfunktionalen funktionalenEigenschaften Eigenschaften •• Deshalb Deshalbwirkt wirktAmantadin Amantadinnicht nichtbei beiInfluenza InfluenzaBBViren Viren •• Nebenwirkungen Nebenwirkungenauf aufdas dasZentralnervensystem Zentralnervensystem •• Dosierung Dosierung –– –– muss mussinnerhalb innerhalbvon von24-48 24-48hhnach nachder derInfektion Infektionverabreicht verabreichtwerden werden sowie hochdosiert über 10 Tage hinweg sowie hochdosiert über 10 Tage hinweg 11 Resistenzbildung gegenüber Amantadin • Ein großes Problem - die Entwicklung von Resistenzformen From Flint el at Principles of Virology ASM Press Neuartige Inhibitoren der Influenzaviren • Neuraminidase- (NA) Inhibitoren (Relenza, Tamiflu) • Wirkstoffe zielen auf das aktive Zentrum des Enzyms - eine sehr konservierte Aminosäure-Region • Ein Sialinsäureanalog, Austausch der 4’ OH durch eine Amino- oder Guanidinyl- Gruppe • Blockiert die Virus- Freisetzung • Sowohl Influenza A als auch B Viren werden blockiert • Auch hier frühzeitige Einnahme erforderlich • Kein Effekt auf nicht-Influenza Neuraminidasen – (unterschiedliche Substratspezifität) Ein gutes Beispiel für gezielte Wirkstoffent wicklung From Scientific American Jan 1999 p78-87 12 Die Ziele antiviraler Wirkstoffe Schematische Darstellung der Virusaufnahme, Replikation und Freisetzung von einer infizierten Wirtszelle und den Angriffsstellen der antiviralen Wirkstoffe. Amantadin blockiert die Virusaufnahme und Freisetzung. Neuraminidaseinhibitoren hindern die Neuraminadase an der Freisetzung und Verteilung reifender Viruspartikel von der Zelloberfläche Die Die Hong-Kong Hong-Kong ”Vogelgrippe" ”Vogelgrippe" Im ImMay May1997, 1997,starb starbein eindreijähriger dreijährigerJunge Jungein inHong-Kong Hong-Kongan an Influenza. Influenza. Es Esstellte stelltesich sichheraus, heraus,dass dassdas dasVirus Virusdas dasfür fürseinen seinenTod Tod verantwortlich war dasselbe war, das in der Region verantwortlich war dasselbe war, das in der Regionzum zumTod Todvon von Hühnern führte, aber bisher noch nicht mit Infektionen im Hühnern führte, aber bisher noch nicht mit Infektionen im Menschen Menschenin inZusammenhang Zusammenhanggebracht gebrachtwurde. wurde.Das DasVirus Viruswar war H5N1. H5N1. Das DasH5 H5Molekül Molekülkommt kommtgemeinhin gemeinhinnur nurin inVogel-Influenzaviren Vogel-Influenzaviren vor und wurde bisher noch nicht in Influenzaviren vor und wurde bisher noch nicht in Influenzavirengefunden gefundendie die beim Menschen Influenza verursachen. beim Menschen Influenza verursachen. 13 Die Die Hong Hong Kong Kong ”Vogelgrippe" ”Vogelgrippe" •Nur •Nur17 17weitere weitereFälle Fälle(darunter (darunter55Todesfälle) Todesfälle)wurden wurdenberichtet. berichtet. •Alle •Alleacht achtVirusgene, Virusgene,nicht nichtnur nurdas dasH5 H5Gen, Gen,stammen stammenvon voneinem einemVogelVogelInfluenzavirus Influenzavirusund undnicht nichtvon voneinem, einem,das dasMenschen Menschenoder oderSchweine Schweineinfiziert. infiziert.Das Das H5 H5Virus Virusschien schiensomit somitnicht nichtan andie dieInfektion Infektionmenschlicher menschlicherZellen Zellenangepasst. angepasst. •Eine •Einetiefere tiefereAnalyse Analyseder derH5 H5Viren Virenvon vonsieben siebenweiteren weiterenInfizierten Infiziertenergab ergabzwei zwei verschiedene verschiedeneStämme Stämmedes desH5N1 H5N1Virus. Virus. •Dies •Diesveranschaulicht veranschaulichtdass dasssich sichMenschen Menschendirekt direktvon voninfizierten infiziertenHühnern Hühnern angesteckt angesteckthaben habenund undnicht nichtgegenseitig. gegenseitig.(Genau (Genauwie wieunterschiedliche unterschiedlicheH1N1 H1N1und und H3N2 H3N2Stämme StämmeInfluenza Influenzaim imMenschen Menschenbewirken, bewirken,können könnenunterschiedliche unterschiedliche Vogel-Influenzaviren Vogel-Influenzavirenunabhängig unabhängigvoneinander voneinanderInfluenzainfektionen Influenzainfektionenauslösen.) auslösen.) •Über •Überdie dieHälfte Hälfteder derH5N1-Infizierten H5N1-Infiziertenhatte hatteberuflich beruflichmit mitGeflügel Geflügelzu zutun tunund und hatte hatteniemals niemalsKontakt Kontaktmit mitanderen anderenH5N1 H5N1infizierten infiziertenMenschen. Menschen. •Viele •VieleKontaktpersonen Kontaktpersonenvon vonH5N1-Infizierten H5N1-Infizierten(z.B. (z.B.Familienangehörige Familienangehörigeund und Nachbarn) Nachbarn)wurden wurdenuntersucht untersuchtund undzeigten zeigtenkeine keineAnzeichen Anzeicheneiner einerH5N1-Infektion H5N1-Infektion •Somit •Somitist istdie dieMensch Menschzu zuMensch-Übertragung Mensch-Übertragungextrem extremselten seltenoder odernicht nichtmöglich. möglich. H5N1 H5N1 -- Identifikation Identifikation und und Ausbreitung Ausbreitung 2004 2004 14 Influenza Influenza Pandemien Pandemien und und antigener antigener Shift Shift Zwei Zweiweitere weitereInfluenza-Pandemien Influenza-Pandemienhaben habendie dieWelt Weltseit seitder derverheerenden verheerenden ”Spanischen Grippe" des Jahres 1918 überrollt. ”Spanischen Grippe" des Jahres 1918 überrollt. •Die •Die”asiatische ”asiatischeGrippe" Grippe"1957/58 1957/58 •Die "Hong-Kong •Die "Hong-KongGrippe" Grippe"1968/69 1968/69 (Die (DiePandemie Pandemievon von1957 1957infizierte infiziertevermutlich vermutlichmehr mehrMenschen Menschenals alsdie dievon von1918. 1918. Aber die Verfügbarkeit von Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Aber die Verfügbarkeit von Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Sekundärinfektionen, Sekundärinfektionen,die dieoftmals oftmalsTodesursache Todesursachesind, sind,trug trugletztendlich letztendlichzu zueiner einer geringeren Todesrate bei. geringeren Todesrate bei. Das DasHaemagglutinin Haemagglutinindes des19181918-Influenzavirus Influenzaviruswar warH1, H1,seine seineNeuraminidase Neuraminidasewar war N1, deshalb wird es als H1N1 ”Subtyp” bezeichnet. N1, deshalb wird es als H1N1 ”Subtyp” bezeichnet. Influenza Influenza Pandemien Pandemien und und antigener antigener Shift Shift Beispiele Beispielefür fürInfluenza InfluenzaA-Virusstämme A-Virusstämme Datum Datum Stamm Stamm Subtyp Subtyp 1918 1918 Sequenzanalyse Sequenzanalyse H1N1 H1N1 1957 1957 A/Singapore/57 A/Singapore/57 H2N2 H2N2 1962 1962 A/Japan/62 A/Japan/62 1964 A/Taiwan/64 1964 A/Taiwan/64 1968 1968 A/Aichi/68 A/Aichi/68 H2N2 H2N2 H2N2 H2N2 H3N2 H3N2 1976 1976 A/New A/NewJersey/76 Jersey/76 H1N1 H1N1 Besonderheiten Besonderheiten Pandemie Pandemieder der ”spanischen ”spanischenGrippe” Grippe” Pandemie der Pandemie der”asiatischen ”asiatischen Grippe” Grippe” epidemische epidemischeAktivität Aktivität epidemische Aktivität epidemische Aktivität Pandemie Pandemieder der"Hong-Kong" "Hong-Kong" Grippe Grippe “Schweinegrippe” “Schweinegrippe”bei beiU.S. U.S. Rekruten Rekruten 15 Influenza Influenza Pandemien Pandemien und und antigener antigener Shift Shift Woher Woherkommen kommennun nundie dieneuen neuenHHund undNNMoleküle Molekülevon vonInfluenzaviren? Influenzaviren? •Möglicherweise •Möglicherweisevon vonInfluenzaviren, Influenzaviren,die dieansonsten ansonstenTiere Tiereinfizieren. infizieren. •H3 wurde in Vogelund Pferde-Influenzaviren gefunden, •H3 wurde in Vogel- und Pferde-Influenzaviren gefunden,fünf fünfJahre Jahre bevor es (1968) im “Hong-Kong-Virus” nachgewiesen wurde. bevor es (1968) im “Hong-Kong-Virus” nachgewiesen wurde. •Die •DieHH-und undNN-Gene Geneliegen liegenauf aufunterschiedlichen unterschiedlichen“Virus“VirusChromosomen”. Chromosomen”.Dies Dieserleichtert erleichtertden denGenaustausch Genaustauschin inWirten Wirten(Tier (Tier oder Mensch), die mit zwei unterschiedlichen Influenzaviren infiziert oder Mensch), die mit zwei unterschiedlichen Influenzaviren infiziert sind. sind.Dieser DieserVorgang Vorgangwird wirdals alsReassortierung Reassortierungbezeichnet. bezeichnet. •Zum Beispiel, das H3N1 Influenzavirus •Zum Beispiel, das H3N1 Influenzaviruswurde wurdeaus ausSchweinen Schweinenisoliert isoliert die gleichzeitig mit einem Schweine-Influenzavirus (H1N1) und die gleichzeitig mit einem Schweine-Influenzavirus (H1N1) unddem dem Hong-Kong-Influenzavirus Hong-Kong-Influenzavirus(H3N2) (H3N2)infiziert infiziertwaren. waren. Influenza Influenza Pandemien Pandemien und und antigener antigener Shift Shift 16 Influenzavirus 1 Was Was ist ist Reassortierung? Reassortierung? Wirtszelle Zellkern Influenzavirus 2 Reassortanten Wann Wann kommt kommt die die nächste nächste Pandemie Pandemie ?? Jahre vom erstmaligen Erscheinen bis zum Wiedererscheinen Pandemie Subtyp “Verweil dauer” 1889 H2N2 11 1900 H3N8 18 1918 H1N1 39 1957 H2N2 11 68 1968 H3N2 >36 68 1977 H1N1 >27 59 2025 H2N2 68 2036 H3N2 68 2054 H1N1 68 Kommentar Seroepidemiologie Seroepidemiologie “vorzeitige Wiedereinführung” Rechnung beruht auf dem “natürlichen” Wiedererscheinen im Jahre 1986 17
