- Vivantes

Pharmakodynamik und Nebenwirkungen
in der Psychopharmakologie
Manuela Seiferheld
29.06.2013
Inhalt
• Definitionen
• Rezeptorbindungsinhibitionskonstante
• Allgemeine Wirkübersicht
• Substanzklassen
• Monoamine Systeme
• Antidepressiva
• Antipsychotika
• Stimulantien
• Psychopharmakologische Notfälle
• Zusammenfassung
-2-
Pharmakodynamik
 biochemische und physiologische Effekte von Medikamenten und deren Wirkmechanismus
 Pharmakodynamische Interaktionen
beinhalten den Einfluss eines Medikamentes auf die Wirkung eines anderen an der Zielstruktur
 Kompetetiver Antagonismus
reversible oder irreversible Verdrängung
am gleichen Rezeptor
Wirkungsabschwächung
 Funktioneller Antagonismus
unterschiedliche Angriffspunkt
 Kompetetiver Synergismus
Wirkung an gemeinsamen Rezeptor
 Funktioneller Synergismus
Effekt an unterschiedlichen Angriffspunkten
-3-
Wirkungsverstärkung
Wahrscheinlichkeiten von Nebenwirkungen
• Sehr häufig
- bei mehr als 1 von 10 Patienten
• Häufig
- bei mehr als 1 von 100 und weniger als 1 von 10 Patienten
• Gelegentlich
- bei mehr als 1 von 1000 und weniger als 1 von 100 Patienten
• Selten
- bei mehr als 1 von 10 000 und weniger als 1 von 1000 Patienten
• Sehr selten
- bei weniger als 1 von 10 000 Patienten
• Unbekannt
- Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden
-4-
Rezeptorbindungskonstante des Inhibitors (Ki)
Ki
0,1nM/l
1,0nM/l 10,0nM/l
-5-
100,0nM/l
Handbuch der Psychopharmakologie, 1.Aufl., 2008
Wirkorte von Psychopharmaka
Synthese
präsynaptisch
Abbau
Speicherung
Wiederaufnahme
Freisetzung
Synapse
Abbau
Rezeptor
Ionenkanäle
postsynaptisch
Second messengers
-6-
Substanzklassen - Neurotransmittersysteme
• Antidepressiva
Serotonin
Noradrenalin
• Antipsychotika
Dopamin
Serotonin
(Histamin)
(Acetylcholin)
• Stimulanzien
Dopamin
Noradrenalin
Serotonin
-7-
Neurotransmission Pharmakodynamik (II)
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie
-8-
Dopamin - Projektionsbahnen
-9-
Zentrale dopaminerge System
System
Mesostriatales
Mesolimbisches
Mesokortikales
Tuberoinfundibuläres
Ursprung
Substantia nigra
Ventrales
Ventrales
Nucleus arcuatus
Tegmentum
Tegmentum
Limbisches System
Frontallappen des
Hypophysen-
(Hippocampus,
Cortex
vorderlappen
Projektionsende
Basalganglien
Amygdala, Corpus
mamillare, Fornix
etc.)
Physiologische
Bewegungs-
Belohnungssystem
Funktion
steuerung
(Lust, Anhedonie)
Hyperaktivität
Spätdyskinesien
Positivsymptomatik
Exekutive, Motivation Regulierung der
Prolaktinsekretion
Hypoaktivität:
Prolaktinabfall
Negativsymptomatik
Blockade
Extrapyramidal-
Antipsychotische
Antipsychotische
motorische
Wirkung:
Wirkung:
Störungen (EPS)
Positivsymptomatik
Negativsymptomatik
-10-
Prolaktinanstieg
Dopaminrezeptorfamilien
-11-
Dopamin - Wirkungen
Rezeptor
zentral
peripher
D1
Arbeitsgedächtnis
Niere: Vasodilatation, Renin ↑
Nebenniere: Katecholamin-Freisetzung 
„fight or flight“
Reduktion der kardialen Nachlast
D2
Hemmung von cholinergen
Inhibition von Adrenalin-Freisetzung in
Interneuronen im Corpus striatum
Nebennierenrinde
Hemmung der Prolactinfreisetzung
Noradrenalin-Freisetzung von sympathischen
Aktivierung von Rezeptoren in der Area
Nervenendigungen
postrema Erbrechen
Blockade antipsychotische Wirkung
D3
Drogenverlangen, -rückfall
Renin ↓
D4
?
?
D5
?
?
-12-
Dopaminrezeptoren – Antipsychotika
CLZ
OLZ
APZ
RIS
ZIP
QTP
CLZ
OLZ
HAL
CLZ
OLZ
-13-
ZIP
CLZ
ZIP
Serotonin
„Glückshormon“
(=Unruhe, Euphorie,=Depression)
Schlaf-Wach-Rhythmus
(=Schlaflosigkeit,=Vermehrter Schlaf)
halluzinogen
Appetit
(=Steigerung,=Reduktion)
Peristaltik fördernd
Übelkeit/ Erbrechen
Blutgerinnung
Körpertemperaturregulation
(=Hyperthermie,=Hypothermie)
Schmerzwahrnehmung
(=Aktivator,=Reduktion)
Sexualverhalten
(=Steigerung,=Reduktion)
-14-
Serotonerges Systems
Substantia nigra
Periaquäductales Grau
Ncl. Accumbens
Hypothalamus
Frontaler Cortex
Caudatum-Putamen
Thalamus
ventrales Tegmentum
dorsaler/ medial Raphe
laterales Septum
Locus coerulus
Bulbus olfactorius
Ncl. interpedunculare
Ncl. raphe pontis,
magnus, obscurus,
Pallidus
Hippocampus
Amygdala
Ncl. tractus solitarii
Ncl. dorsalis motoris n. vagii
Hinterwurzelhorn
Ventralhorn
Cortex
Cerebellum
-15-
Charnay & Léger, 2010
Serotoninrezeptoren I
Rezeptor
ZNS
Peripherie
Physiologische Rolle
5-HT1A
Kortex, Hippocampus,
Amygdala, Septum,
Hypothalamus, Raphe-Ncl.
Myenterischer Plexus,
Milz
Lernvorgänge, Regulation von
Köpertemperatur, Ess- u.
Sexualverhalten, RR; Anxiolyse
5-HT1B
Kortex, Striatum, lat. Ncl.
geniculat., Raphe-Ncl.,
Substantia nigra, Globus
pallidus
Herz, Gefäße, nasale
Mukosa
Unterdrückung der durch
Migräne ausgelösten neuronalen
Entzündungsprozess,
Vasokonstriktion in Koronar- u.
Meningealgefäße, EcstasyWirkung
5-HT1D
Kortex, Hippocampus,
Amygdala, Substantia nigra,
Ncl. Caudatus, Putamen,
Globus pallidus, Superior
Colliculus
Herz, Gefäße
Unterdrückung der durch
Migräne ausgelösten neuronalen
Entzündungsprozess
5-HT1E
Kortex, Hippocampus, Ncl.
Caudatus,Putamen, Globus
pallidus, Amygdala,
Hypothalamus
Herzkranzgefäße,
dorsales Wurzelganglion
Emotionales Verhalten,
Schmerzen, motorische Aktivität
5-HT1F
Kortex, Striatum, Hippoc.,
Ncl. Tractus solitarius, Bulbus
olfactorius, Rückenmark
Uterus
Beteiligung an der
Unterdrückung neuronaler
Entzündungen
-16-
Serotoninrezeptoren II
Rezeptor
ZNS
Peripherie
Physiologische Rolle
5-HT2A
Kortex, Hippocampus,
Amygdala, Ncl. acc.,
Hypothalamus, Striatum,
Bulbus olfactorius
Thrombos, glatte
Muskulatur, Blutgefäße,
Harnwege, Darm, Uterus,
dorsales Wurzelganglion
Wundverschluss; Kontraktion
von Blutgefäßen, Harnwegen,
Darm u. Uterus, Erhöhung der
Kapillarpermeabilität ,
Blutgerinnung, LSD-Wirkung
5-HT2B
Geringe Konzentration:
Neokartex, Amygdala,
Septum, Hypothalamus,
Cerebellun
In hoher Konzentration:
Darm, Herz, Leber, Niere,
Lunge, Gefäße, Plazenta
Migräne, Hypertonie, Kontraktur
der glatten Muskulatur,
Vasorelaxation durch
Ausschüttung von NO, Kontrolle
SERT-Aktivität in RapheNeuronen
5-HT2C
Plexus choroideus, Kortex,
Substantia nigra, Globus
pallidus, Septum,
Hypothalamus, Rückenmark
Keine Expression
Ess-u . Sexualverhalten,
AntagonistenAnxiolyse
5-HT3
Kortex, Hippocampus,
Amygdala, Bulbus olfactorius,
Rückenmark
Zellwänden von
autonomen und
sensorischen Neuronen
Darmmotilität, intestinale
Sekretion, Auslösung des
Brechreizes (Nausea, Emesis)
5-HT4
Neokortex, Hippocampus,
Basalganglien
Darm, Blase, Nebenniere,
Herz
Neurotransmissionsverstärkung
u. Gedächtnisbildung durch
Transmitterfreisetzung, Atmung,
Regulation der Darmaktivität
durch Ach-Ausschüttung
-17-
Serotoninrezeptoren III
Rezeptor
ZNS
Peripherie
Physiologische Rolle
5-HT5A
Kortex, Hippocampus,,
Hypothalamus, Cerebellum
keine Expression
Einfluss auf adaptives Verhalten
bei Stress
5-HT5B
?
keine Expression
Einfluss auf adaptives Verhalten
bei Stress
5-HT6
Kortex, Limbisches System
keine Expression
Regulation von kognitivem
Verhalten und Lernen,
Ernährung, Gemütszustand,
5-HT7
Raphe Ncl., Hippocampus,
Thalamus, Hypothalamus,
Amygdala, Kortex,
Glatte Muskulatur, GITrakt, kardiovasculäres
System, dorsales
Wurzelganglion
Relaxation von Muskulatur, TagNacht- u. Wach-Schlaf-Zyklen,
Ängstlichkeit, Kognition,
Schmerzen
Kriegenbaum et al., 2010; Charnay & Léger, 2010
-18-
Serotonin-Rezeptoren – Störungsbilder - Medikamente
Rezeptor
Störungsbilder
Medikamente
Agonist (+); Antagonist (-)
5-HT1A
Angst, Depression, neurodegenerative Erkrankungen, Schizophrenie
+ Buspiron, APZ, ZIP, CLZ, QTP
5-HT1B
Angst, Depression, Migräne
5-HT1D
Angst, Depression, Migräne
5-HT1F
Migräne
5-HT2A
Schizophrenie, Angst, Depression, TouretteSyndrom, Alzheimer, Anorexie/ Bulimie,
Abhängigkeit, Schmerzen
- SG AP, APZ,
5-HT2B
Abhängigkeit, Angst
(+) APZ
5-HT2C
Angst, Depression, Schizophrenie, Abhängigkeit,
Adipositas
- N-DM-CLZ, ZIP
(+) APZ
5-HT3
Übelkeit, Angst, Depression
- CLZ
5-HT4
Anorexie, Abhängigkeit, Alzheimer
5-HT5A
Angst, Depression, Schizophrenie ?
5-HT6
Alzheimer, Demenz, Adipositas
5-HT7
Angst, Depression, Schizophrenie
- ZIP,
- APZ, -CLZ
-19-
Charnay & Léger, 2010; Comai et al., 2012
+ APZ, - CLZ
Noradrenalin
• Steuerung der Aufmerksamkeitsfunktionen, Wachheit und Konzentration
• Vermittlung der Angst- und Stressreaktionen
• Botenstoff des Sympathikus:
Herzkreislauf
Atmung
Stoffwechsel
Magen-Darmfunktionen
-20-
Adrenorezeptoren
α
α1
postsynaptisch:
Vasokonstriktion
ᵝ
ᵝ1
ᵝ2
Herzfrequenz↑
Inotropie ↑
Herzfrequenz↑
Inotropie ↑
α2
präsynaptisch:
Inhibition der
Noradrenalinfreisetzung
ᵝ3
Lipolyse
Dilation
Bronchen,
Gefäße
postsynaptisch:
Vasokonstriktion
ZNS:
Kortex
Hippocampus
Hirnstamm
ubiquitär
Kortex
Hypothalamus
-21-
Cerebellum
Hippocampus
Kortex
unbekannt
α– adrenerg im präfrontalen Kortex
Arnsten, 2012
-22-
Antidepressiva
• Trizyclika
TZA
• Imipramin, Desipramin, Amitriptylin
• Monoaminooxidase-Hemmer
MAO-I
• Tranylcypromin, Moclobemid
• Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
SSRI
• Fluoxetin, Sertralin, Fluvoxamin, Escitalopram
• Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer
SNRI
• Venlafaxin, Duloxetin, Mirtazapin
• Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer
• Atomoxetin, Reboxetin
-23-
NRI
Wirkmechanismus der Antidepressiva
-24-
Pharmakodynamik - Antidepressiva
Substanz
Citalopram
5-HT-I NA-I DA-I MAO-I mAch H1 5-HT2 DA
α1
α2
-
+++
+/-
–
-
-
+/-
–
-
+/-
+
++
+/-
–
+
+++
++
-
+++ -
Duloxetin
+++
++
+
-
+/-
+/-
–
+
+/-
-
Escitalopram
+++
+/-
–
–
–
+/-
–
–
+/-
–
Fluoxetin
+++
+/-
+/-
–
+/-
+/-
–
+/-
+/-
–
Fluvoxamin
+++
+/-
–
–
–
–
–
+/-
+/-
–
Sertralin
+++
+/-
+
–
+/-
–
–
+
–
–
Imipramin
++
++
+/-
–
+
+/-
+
–
+
–
Doxepin
+++ (sehr stark)
++ (stark)
+ (schwach)
+/- (sehr schwach)
– (keine)
-25-
Handbuch der Psychopharmakologie, 2008
Nebenwirkungsprofile - Antidepressiva
Substanz
Citalopram
Übelkeit/
Orthostat.
Schlaflosigkeit Sexuelle
Gewichts
HypotenAnticholinerg gastroSedation
UAW
Erregung
Dysfunktion
zunahme
intestinal
sion
Letalität
bei Intox.
QTC > 40 gering
mg/d
–
++
–
++
++
–
–
+++
–
+++
–
+
+++
+++
Duloxetin
–
++
–
++
+
–
–
gering
Escitalopram
–
++
–
++
++
–
–
QTC > 20 gering
mg/d
Fluoxetin
–
++
–
++
++
–
–
Inhibitor
gering
Fluvoxamin
–
++
+
++
++
–
–
Inhibitor
gering
Sertralin
–
++
–
++
++
–
–
++
–
+
++
+
++
++
Doxepin
Imipramin
+++ (hoch/stark) ++ (moderat) + (gering/schwach) – (sehr gering/keine)
-26-
hoch
gering
EKG,
Krampfschwelle
hoch
Nebenwirkungungen - Antidepressiva
Rezeptor
Nebenwirkung bei Blockade
mACh
Akkomodationsst.,Mundtrockenheit, Obstipation, Sinustachycardie, Miktionsst.,
Gedächtnisstörung, Verwirrtheit, Delir
H1
Müdigkeit, Sedation, Gewicht↑, Verwirrtheit
5-HT2
Gewichtszunahme, Sedation
DA
Prolaktin↑, Libidoverlust, EPMS
α1
Orthostatische Hypotonie, Schwindel, Müdigkeit, reflektorische Tachycardie
Hemmung
der Wiederaufnahme
Nebenwirkungen
5-HT
Appetit↓, Übelkeit, Diarrhö, Kopfschmerzen, Schlafst.,Schwitzen,
Agitiertheit, sexuelle Funktionsstörung (sex. FS)
Rezeptorvermittelt durch indirekte Stimulation
5-HT2a
Ängstlichkeit, Agitiertheit, sex. FS
5-HT2c
Appetit ↓,Reizbarkeit, sex. FS
5-HT3
Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen
Noradrenalin
Tremor, Tachycardie, Unruhe, Kopfshcmerzen, Miktionsstörung,
Schwitzen, Mundtrockenheit
-27-
„behavioural toxicity“ unter SSRI
• Safer und Zito (2006): Analyse aller publizierten Studien mit SSRI:
− deutliche
− Müdigkeit
altersspezifische Unterschiede im Nebenwirkungsspektrum bei Minderjährigen
seltener bei Kindern als bei Jugendlichen oder Erwachsenen
− Erbrechen
bei Kindern deutlich häufiger.
− Aktivierung
bei Kindern 2–3-mal häufiger, als bei Jugendlichen, am seltensten bei
Erwachsenen
− Generell:
Risiko für „Suizidalität“ SSRI 4%, Placebo 2%
.
• Dubicka et al. (2006): Metaanalyse Daten Committee on Safety of Medicines (CSM) +
Literatursuche 2004-2005
− Self-harm/suicide
− Suizidale
related behaviour bei ca. 5% (71) Jugendlichen vs. 3% (38) Pbo
Gedanken/suizidale Impulse nicht signifikant
-28-
Übelkeit/ Erbrechen
Dopamin D2-Rezeptoren
Serotonin (5-HT3) Rezeptoren
stimulierend
Cholinerge M1-Rezeptoren
Neurokinin 1 Rezeptoren
inhibierend
GABAA Rezeptoren
-29-
SSRI und NSAID
 Aufnahmehemmung von Serotonin in Thrombozyten
verminderte Aggregationsfähigkeit
gestörte Hämostase
 1321 Fällen und 10000 Kontrollen OR von 1,6 gastrointestinaler Blutungen
unter SSRI und SSNRI
 Kombination mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (OR bei alleiniger Gabe:
2,8) additive Risikosteigerung OR von 4,8
-30-
Dopaminerge Wirkorte - Antipsychotika
-31-
Quetiapin – Atypisches Neuroleptikum
• Striatum -- 5HT2A Blockade  Dopaminfreisetzung  Dopamin>>Quetiapin D2-Blockade↓
Extrapyramidale motorische Symptome
• Präfrontaler Kortex – partieller Agonist 5HT1A  Dopamin↑↑
Negativsymptomatik + Kognition
• Limbisches System - 5HT2A Blockade ≠ Dopaminfreisetzung  D2 -Blockade
Positivsymptome
Affinität+Verweildauer 5-HT-Rezeptoren >> Dopaminrezeptoren
geringere Dosierung bei affektiven Störungen
-32-
Sertonerge Kontrolle der striatalen Dopaminfreisetzung
Navailles & De Deurwaerdère, 2011
-33-
Serotonin & Dopamin – EPMS
-34-
Möller: Therapie psychischer Erkrankungen, 2006
Rezeptorbindungsprofile von Antipsychotika
Rezeptor
Aripiprazol
Ziprasidon
Quetiapin
Risperidon
Olanzapin
Clozapin
Haloperidol
Rezeptorbindungskonstante Ki nM
D2
0,66a
2,6
770
3,77
20
210
2,6
5-HT1A
5,5a
1,9a
300
190
610
160
1800
5-HT2A
8,7
0,12
31
0,15
1,5
2,59
61
5-HT2c
22
0,9
3500
32
4,1
4,8
4700
α1
26
2,6
8,1
2,7
44
6,8
17
H1
30
4,6
19
5,2
0,08
3,1
260
M1
6780
300
120
10000
2,5
1,4
10000
7
7
3
30
16
20
Halbwertszeit
T1/2 h
a
72
partiell agonistisch
-35-
Correll, 2008
Neurotransmitterblockade und Rebound-/ Absetzphänomen
Rezeptor
Blockade
Rebound
D2
Antipsychotisch, -manisch,aggressiv,
EPS,Akathisie, Prolactin↑
Psychose, Manie, Agitation,
Akathisie, Absetzdyskinesien
5-HT1A
Anxiolytisch, antidepressiv, antiEPS/ Akathisie ?
EPS, Akathisie
5-HT2A
anti-EPS/ Akathisie
EPS, Akathisie
5-HT2c
Appetit/ Gewicht ↑
Appetit↓
α1
Orthostatische Hypotension,
Schwindel, Synkopen
Tachycardie, Hypertension
H1
Anxiolytisch, Sedierung, Gewicht↑,
anti-EPS/ Akathisie
Agitation, Schlaflosigkeit, Angst,
EPS
M1
Gedächtnis, Kognition, anti-EPS/
Akathisie
Agitation, Verwirrtheit, Angst,
Schlaflosigkeit
-36-
Christoph U. Correll, 2008
Nebenwirkungsprofile - Antipsychotika
UAW
Zeit
Dosis?
APZ
ZIP
QTP
RIS
OLZ
CLZ
HAL
Anticholinerg
früh
··
0
0
0/·
0
··
···
0
Parkinsonoid
früh
···
·
·
0
··
·
0
···
Akathisie
früh/ intermediär
···
··
·
·
·
·
·
···
Neutropenie
Innert 6 Mo
·?
0/·
0/·
0/·
0/·
0/·
··
0/·
früh
···
0
·
0
···
·/··
0
··
?
·?
0/·
··
·
·
0/·
·
0/·
früh
···
0/·
0/·
··
·
··
···
0/·
Eindosierung
···
0/·
0/·
0/·
0/·
0/·
··
0/·
Tardive Dyskinesien
spät
··
0/·
0/·
0/·
0/·
0/·
0
··
Absetzdyskinesien
früh
···
··
·
0/·
·
0/·
0
··
Prolactin↑
QTc ↑
Sedierung
Krampfanfall
0
0/·
nicht
minimal
·
··
···
leicht
moderat
stark
-37-
Correll, 2008
Nebenwirkungskomplexe - Antipsychotika
• Motorisch
− EPMS, MNS, TD
• Metabolisch
− Gewicht ↑, Glukosestoffwechselstörung, Dyslipidämie
• Endokrinologisch
− Prolactin ↑
• Kardiovaskulär
− arterieller Hypertonus
− Arteriosklerose
− plötzlicher Herztod
-38-
Extrapyramidal-motorische Störungen (EPMS)
• Akute EPMS
− Frühdyskinesien
(z.B. Blickkrampf, Opisthotonus)
− Neuroleptisches
Parkinsonoid (Akinese, Rigor, Tremor)
− Akathisie
(Bewegungsunruhe)
• Spätdyskinesien
− z.
B. unkontrollierte, stereotype Bewegungen der Zungen-, Mund-
und Gesichtsmuskulatur, Extremitäten
„Bonbon-Zeichen“
Langsames Vor- und
Zurückziehen der
Zunge
Möller: Therapie psychischer Erkrankungen, 2006
-39-
Tardive Dyskinesien
• Inzidenz bei FGA – 5% bei Erwachsenen bis zu 30% in geriatrischen Patienten 1
• Untersuchung Correll & Schenk systematischer Review 30139 Patienten 2
 12 Studien SGA mind. 1 Jahr Behandlung :
• Inzidenz 3,95% SGA vs. 5,5% FGA
− Direkter
Vergleich SGA vs. FGA 4,2% vs, 5,5%
− bei
Kindern SGA 0,35%
− 10
langzeitpädiatirsche AP-Studien incl. 783 Pat.  Inzidenzrate 0,4%
− Cave:
kürzere Behandlungsdauer und geringere Dosierungen!!!
1Jeste
2
-40-
et al., 1999
Correll & Schenk, 2008
Enuresis
• Alter 15-64 Jahre, 606 Pat. – 327 (54%)♂ und 279 (46%)♀
• Enuresis-Gruppe - 43% Enuresis in Kindheit vs. 20% ohne Enuresis
• Komedikation bis 13 Medikamente; bis zu 71% ZNS-wirksame
-41-
Enuresis – Mechanismus und Therapie
• Anticholinerg – Inhibition der Detrusorkontraktion->Retention->Overflow
• Anti-adrenerg – Abfall des Blasensphinktertonus
• Antagonistisch 5-HT2 – Blockade des Blasenreflexes (N. Pudendus)
• CLZ, OLZ, RIS – reduzierte Aktivität des externen Urethralsphinkters
• Unspezifisch:
• Sedierung
• Epileptische Anfälle (Senkung der Krampfschwelle)
• Medikamenten induzierten Diabetes mellitus – Polyurie  Enuresis nocturna
• Oxybutynin
• Amitriptylin
• Desmopressin
• Adrenalin
-42-
Harrison-Woolrych et al., 2011
Gewichtsveränderung unter Antipsychotika
-43-
T. Veselinović1 · H. Himmerich, 2010
Gewichtszunahme – pharmakodynamische Faktoren
Affinität zum H1-Rezeptor1:
Erhöhung der Aktivität der adenosinmono-phosphataktivierte Proteinkinase
(AMPK)  vermehrte Nahrungsaufnahme
53% der Varianz der Gewichtszunahme
Affinität zum D2-Rezeptor2:
Dopamin in lateralen Hypothalamus  reduzierte Nahrungsaufnahme
Dopamin im mesolimbischen System  stimuliert Nahrungsaufnahme
Affinität zum 5-HT2C-Rezeptor1
1Kroeze
-44-
et al., 2003
et al., 2003
2Zimmermann
Antihistaminerg verursachte Gewichtszunahme
AMPK – adenosinphosphataktivierte
Proteinkinase
AMPK 3,5x↑ durch CLZ, OLZ
Nahrungsaufnahme ↑
-45-
T. Veselinović1 · H. Himmerich, 2010
Gesundheitliche Folgen von Adipositas (BMI > 30kg/m2)
 Bluthochdruck
 Koronare Herzkrankheiten
 zerebrovaskuläre Erkrankungen
 Gallensteine
 Osteoarthritis/ Gelenkserkrankungen
 respiratorische Störungen/ Schlafapnoe
 eingeschränkte Fertilität
 sexuelle Funktionsstörungen
 Menstruationsstörungen
 Schwangerschaftsrisiken (Neuralrohrdefekte)
 Neoplasien (Gallenblase, Darm, Endometrium, Prostata)
 Stressinkontinenz
-46-
Gewicht - Atypika
De Hert et al., 2011
-47-
Metabolisches Syndrom
• mindestens 3 von 5 Symptomen:
• Adipositas
− Hüftumfang
− BMI
> 90. Percentile
≥ 95. Percentile
• Triglyceride (nüchtern)
≥1,24 mmol/l (≥110mg/dl)
≥1,7mmol/l (≥150mg/dl) IDF (10-16J.)
• HDL-Cholesterin (nüchtern)
<1.03mmol/l (<40mg/dl)
• Blutdruck ≥ 90.Percentile
• Nüchternglucose
≥5,6mmol/l (≥100mg/dl)
Kardiometabolische Parameterkontrolle ²:
Baseline – Steady state – 3, 6, 12 Monate - (1/2 jährlich)
1 Zimmet
et al., 2007
²Correll, 2008)
-48-
Hüftumfang – Percentile (USA)
http://www.gghjournal.com/volume21/1/ab17.cfm
Fernández JR, Redden DT, Pietrobelli A, Allison DB. J Pediatr 2004;145:439-44
-49-
Risiken der induzierten Gewichtszunahme
• Familiäre Faktoren
• Übergewicht
• Elterlicher BMI
• Persönliche Faktoren
• Cannabiskonsum
• Alter (Kinder & Jgl.)
• Negativsymptome
• Mangelnde kognitive Kontrolle
• Niedriger BMI < 25kg/m2
• Nichtraucher
• nicht kaukasisch
• Krankheitsbezogene Faktoren
• Verbesserte Symptomreduktion
• Ersterkrankung
• Keine vorherige antipsychotische Behandlung
• Behandlungsbezogene Faktoren
• Schnelle Gewichtszunahme (2-4 Wochen)
• Gute Adhärenz
• Hohe Dosierungen
• Polypharmazie
• Lange Behandlungsdauer
• Spezifische Medikamente (CLZ, OLZ..)
-50-
De Hert, 2012
Prolactin – Synthese & Funktion
• Hypophysenvorderlappen
• Hypothalamus, Hippocampus, Amygdala,
Plexus chorioideus, Plazenta, Brustdrüse, Ovar
 Prolaktinrezeptoren nahezu ubiquitär
 Brustwachstum und Vorbereitung der Milchdrüsen, Lactogenese
 Progesteronsynthese während der Schwangerschaft
 Regulation der testikulären Funktion
 Wasserretention am renalen Tubulussystem
-51-
Hyperprolactinämie
• Hypogonadismus
• Amenorrhoe (♀), niedriges Östrogen (♀), niedriges Testosteron (♂)
• Stimulation des Brustdrüsenwachstums (♀ ♂)
• Galaktorrhoe (♀ > ♂)
• Gynäkomastie (♂), Spannungsschmerzen oder Empfindlichkeit der Brust (♀)
• Reduktion der sexuellen Appetenz (♀ ♂)
• Sexuelle Dysfunktionen (♀ ♂)
• Hirsutismus (♀)
• Osteoporose
• Ausbleibende Pubertät oder Verzögerung (?)
• Beziehung zu benignen Hypophysentumore (?)
Cave: Hypothyreodismus & Niereninsuffizienz  ↑ Prolactin
-52-
De Hert et al., 2010
Checkliste
-53-
Saito et al., 2004
Weitere endokrinologische Nebenwirkungen
• Schilddrüsenfunktion
− Quetiapin
 Senkung des T4 bei normalen fT4 und TSH – euthyreot
Monitoring: Baseline – 3 Monate – 1 Jahr (Ausnahme erhöhtes TSH)
Correll & Carlson, 2006
-54-
EKG
1 2 3 4 P – Vorhoferregung: < 0,1s
PQ – atrioventrikuläre Überleitungszeit: 0,1 – 0,2s
QRS – Erregungsausbreitung in den Kammern: < 0,1s
QT – Depolarisation und Repolarisation der Kammern
-55-
QT-Intervall
• -56-
Haverkamp & Deutschle, 2005
Antipsychotika - QTc
• Risperidon
 Steady-state +11,6ms
• Aripiprazol
 keine Veränderung ?
• Ziprasidon
 Cmax +20ms; +6-11ms
Plateau >160mg/d
• Quetiapin
 Steady-state +14,5ms
• Olanzapin
 Steady-state +6,8ms
• Clozapin
 Konzentrationsabhängige Hemmung des Ikr;
Cave: Kombinationstherapie
• Haloperidol (Butyrophenon)  5mg/d keine Effekte; 15mg/d Zunahme um 4,7ms
Rote Hand: i.v. Gabe!
• Butyrophenone:
Melperon
Pipamperon
-57-
Haverkamp & Deuschle, 2005
Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse I
• Persönliche Anamnese
− Orthostatische
Reaktionen
− Epileptische Anfälle
− Rheumatisches
Fieber
− Hörverlust
− Brustschmerz
o. Kurzatmigkeit o. Belastungsintoleranz
− Palpitationen,
erhöhte Herzfrequenz o. „Herzstolpern“
− Bluthochdruck
− Herzgeräusche
− Interkurrente
o. andere kardiale Probleme
virale Erkrankung mit Herzschmerzen o. Palpitationen
− QTc-verlängernde
− Esstörung
− Typ
Medikamente
mit Untergewicht
I o. II Diabetes mellitus
− Substanzabusus,
− Hypokaliämie
Kokain o. Stimulantien
o. Hypomagnesiämie
-58-
Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse II
• Familienanamnese
− Plötzlicher Herztod, Herzinfarkt o. kardiale Reanimation < 50a bei Männern
und < 55a bei Frauen
− Kardiale Arrhythmien
− Kardiomyopathie
− EKG-Veränderung
− Marfan Syndrom
− Verlängertes QT-Syndrom
-59-
Stimulanzien & Atomoxetin - Wirkmechanismen
• Stimulanzien
− Amphetamin
Freisetzung von Monoaminen
Blockade Dopamin- und vesikuläre Monoamintransporter1
− Methylphenidat
Hemmung der Wiederaufnahme von
Dopamin und Noradrenalin
• Atomoxetin
Hemmung der Wiederaufnahme von
Noradrenalin (und Serotonin)
-60-
1Fleckstein,
2007
UAWs von Stimulanzien in Studien
N=43 Studien mit 8512 Kindern
Häufigste UAW bei Stimulanzien:
Appetitminderung
Gastrointestinale Schmerzen
Kopfschmerzen
Schwere UAW:
Aggression (Amph, MPH)
Angst (Amph)
Emotionale Störungen (Amph)
Schlaflosigkeit (Amp)
Suizidversuche (Amp)
-61-
Aagaard & Hansen, 2011
Generell unter Stimulanzien
• Sehr häufig: 1/10
–Schlaflosigkeit, Nervosität
–Kopfschmerzen
• Häufig: 1/100 bis <1/10 – Nasopharyngitis
– Verminderter Appetit
– Mäßig veränderte Gewichts- und Größenzunahme
– Affektlabilität, Aggression, Unruhe, Angst, Depression, Reizbarkeit
– Schwindel, Dyskinesie, Schläfrigkeit, psychomotor.
Hyperaktivität
– Arrhythmie, Tachykardie, Palpitationen, Hypertonie
– Husten, Rachenschmerzen
– Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit
– Alopezie, Pruritus, Hautausschlag
– Arthralgie
– Hf und RR erhöht
– Gewichstabnahme
-62-
Medikamentös induzierte epileptische Anfälle
Antidepressiva
Rate der epileptischen Anfälle
Trizyklika u. Tetrazyklika
SSRI und MAO-Hemmer
0,1 – 1 %
15 % ?
0,1%
Antipsychotika
Rate der epileptischen Anfälle
1%
Phenothiazine (Fluphenazin,
1,2 %
Levomepromazin, Perazin, Thioridazin) 9 % bei hohen Dosen
Clozapin – Risiko: bei niedrigen Dosen 1,0 %, bei mittleren 2,7 % und bei hohen 4,4 %
- allgemeine Verlangsamung oder paroxysmale Theta- oder Deltarhythmen bei ca.
75% aller Patienten unter Clozapin - keine Dosiskorrektur
Risperidon & Quetiapin - 0,3 – 0,9 % deutlich niedriger
Methylphenidat – nicht sicher
-63-
Block & Dafotakis, 2013
Psychopharmakologische Notfälle
• Malignes neuroleptisches Syndrom
• Zentrales Serotoninsyndrom
• Zentrales anticholinerges Syndrom
-64-
Malignes neuroleptisches Syndrom - Pathophysiologie
Dopamin-Hypothese:
plötzliche umfassende Dopaminblockade  geringere Dopaminverfügbarkeit
Striatum
 Rigor
anteriorer Hypothalamus
 Temperaturdysregulation
mesokortikale/ nigrostriatale
Projektionen
 Bewusstseinsstörung
Hirnstamm/ spinal
 autonome Dysregulation
-65-
Malignes neuroleptisches Syndrom – Symptomatik
extrapyramidale Störungen
- ausgeprägter Rigidität, Trismus, Opisthotonus,
Parkinsonoid
autonome Funktionsstörungen - Hyperthermie, -hidrosis,- tonus, -salivation,
Harninkontinenz
Bewusstseinsstörung
- alle Abstufungen bis einschließlich Koma
Paraklinisch
- Erhöhung der Kreatininkinase, Transaminasen,
alkalischen Phosphatase, Leukozyten;
metabolische Azidose
Entwicklung der Symptomatik nach Therapiedauer von ca. 2 Wochen
innerhalb von 24-72 Stunden
-66-
Malignes neuroleptisches Syndrom - Therapie
• Absetzen des Antipsychotikums
• Flüssigkeitszufuhr, Ausgleich der metabolischen Azidose
• Sauerstoffgabe, Kühlung
• Verlegung auf ITS
Prinzip der Weiterbehandlung:
- Dantrolen (muskulär- Hemmung der Ca2+-Freisetzung)
- Bromocriptin (Ergotalkaloid – zentraler Dopaminagonist)
- Amantadin (antagonistische Wirkung am NMDA-assoziierten Ionenkanal in den
Basalganglien  funktionell synergistisch zu Dopamin)
- Lorazepam (muskelrelaxierend)
- EKT
-67-
Zentrales Serotoninsyndrom – Pathophysiologie
Zentrale Serotoninerhöhung hauptsächlich in Pons und Hirnstamm
Überstimulation der postsynaptischen Neurone
5-HT1A  Hyperaktivität, Hyperreflexivität, Angst
5-HT2A  Hyperthermie, Koordinationsstörung,
neuromuskuläre Übererregbarkeit
-68-
Zentrales Serotoninsyndrom - Symptome
 Autonom-vegetative Symptome:
Tachykardie, Schwitzen, Durchfall, Übelkeit, Tachypnoe,
RR-Erhöhung, Kopfschmerz, Pupillenerweiterung
 Zentralnervöse Symptome:
Koordinationsstörung, Unruhe, Halluzinationen,
Akathisie, Hypomanie
 Neuromuskuläre Symptome:
Tremor, Myoklonien, gesteigerte Reflexe, Anfälle
-69-
Nach Sternbach, 1991: mind.3 Symptome
Zentrales Serotoninsyndrom - Ursachen
Serotoningebundener Mechanismus Wirkstoffe
Steigerung der Synthese
Tryptophan
Steigerung der Freisetzung
Amphetamine, Ecstasy,
Cocain
Wiederaufnahmehemmung
SSRI, SNRI, TZA
Johaniskrautextrakt,
Opiate, Trazodon,
Dextromethorphan
Abbauhemmung
MAO-Hemmer,
Stimulierung von Rezeptoren
Buspiron, Triptane
Verstärkung der Wirkung
Lithium
Hemmung des Abbaus
der genannten Substanzen
z.B. durch 2D6- oder
3A4-Inhibitoren
-70-
Sternbach, 2003
Zentrales Serotoninsyndrom - Therapie
• Absetzen der Medikation (in 90% ausreichend)
• Kühlung
• Volumensubstitution
• Sedierung
• Cyproheptadin – (antihistaminerg H1; antiserotonerg an allen 5 HT2-Rezeptoren)
-71-
Zentrales anticholinerges Syndrom - Symptomatik
• Normaler Reflexstatus!
• Dilatierte Pupillen - Photophobie
• heiße, gerötete, trockene und fleckige Haut
• Trockene Schleimhäute
• Harnverhalt, Obstipation
• Hyperthermie
• Tachykardie, Tachypnoe
• Zentral
- Vigilanzminderung (Somnolenz)
- Agitiertheit mit deliranter Symptomatik incl. Halluzinationen
epileptische Anfälle, Dysarthrophonie
-72-
Zentrales anticholinerges Syndrom - Therapie
• Absetzen des Medikaments
• Volumenersatz
• Sedierung mit Benzodiazepinen oder Neuroleptika
• Kontrolle und ggf. Stabilisierung der Vitalparameter
• Physostigmin – indirekt parasympathomemetisch
durch Acetylcholinesterase-Inhibition
-73-
Take-home-messages
• Jedes Medikament hat auf Grund seiner pharmakologischen Eigenschaften ein sehr
breites Nebenwirkungsprofil, das fast immer alle Nebenwirkungen („anything is possible“)
beinhalten kann.
• Daher gilt: „Mono“ ist besser als „Stereo“, d.h. Polypharmazie vermeiden, in der
Monotherapie aber die maximale Dosierung ausreizen.
• Dennoch gilt: Nebenwirkungen sind verstehbar und in gewissen Maße auch kalkulierbar,
deshalb: Keine Angst!.
-74-
Vielen Dank für
Ihre Aufmerksamkeit.
-75-