Das biologische neuronale und synaptische Netz des Gehirns
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16. Fuldaer Elektrotechnik-Kolloquium “Vernetzte Welt“ 11.11. 2011 Gehirn und Umwelt - Funktionale Entwicklung der Feinstruktur des neuronalen und synaptischen Netzwerks Gehirn Jörg Bock, Institut für Biologie, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Das Gehirn Fakten und Zahlen Gewicht: ca. 1300g Energieverbrauch: 20% des Sauerstoffs, 25% der Glukose Rechenleistung: 1013 – 1016 analoge Rechenoperationen/s bei 15 – 20 Watt (chemischer) Leistung hohe Rechenleistung des Gehirns vor allem durch seine vielen parallelen Verbindungen (Konnektivität !) und nicht durch eine hohe Geschwindigkeit (10100m/s) bei den einzelnen Rechenvorgängen ! Nervenzellen und Verbindungen: ca. 100 Milliarden Nervenzellen (Neurone) Verbunden durch ca. 100 Billionen Synapsen (Kontaktstellen zwischen Neuronen) Gehirn Funktionelle Gliederung Sekundärer motorischer Cortex Primärer motorischer Cortex Somatosensorischer Cortex (bewusste Bewegung) Prämotorischer Cortex Sulcus centralis (Koordination komplexer Bewegungen) Posteriorer Parietalcortex (Integration somatosensorischer und visueller Informationen) Präfrontaler Assoziationscortex Parietallappen (bewusstes Planen; Entscheidungsfindung, Persönlichkeitseigenschaften) Wernicke-Areal (Sprachverständnis) Frontallappen Parietal-temporaloccipitaler Assoziationscortex Broca-Areal (Sprachbildung, motorisch) (Integration aller sensorischer Eingänge für Sprache) Primärer auditorischer Cortex Okzipitallappen Limbischer Assoziations Cortex Temporallappen (Motivation, Emotion, Gedächtnis) Primärer visueller Cortex The human connectome: a complex network Extraction of brain networks from empirical data follows along four steps: - (1) parcellation of the brain volume into coherent regions on the basis of structural or connectional features (MRI), or node assignment by placement of sensors and/or recording sites (EEG,MEG) - (2) structural or diffusion imaging to derive estimates of structural connectivity (left) or recording of time series data to estimate functional coupling (right) - (3) construction of a connection matrix representing a structural (left) or functional network (right) - (4) network analysis Sporns, O.; Ann. N.Y. Acad. Sci. 1224 (2011) 109–125 The human connectome: a complex network Sporns, O.; Ann. N.Y. Acad. Sci. 1224 (2011) 109–125 Beispiele für funktionelle Konnektivität im Netzwerk Gehirn Anatomie der Basalganglien Beispiele für funktionelle Konnektivität im Netzwerk Gehirn Gehirnaktivität während Vermeidungslernen in Ratten 3 IL PL Cg1 Cg1/2 RSGb ACC ACS 1 CPdl CPdm CPvl PIR M1 S1HL infant V1B Hipprost acquisition Hippcaud Subrost CeA 2 MeA CPcaud LH VMH significant positive correlation (p < 0.05) PAG positive correlation (0.05 ≤ p < 0.1) VTA IP no correlation (0.1≤ p ≤ 1) MR 3 IL PL Cg1 Cg1/2 RSGb ACC ACS 1 CPdl CPdm CPvl PIR M1 S1HL infant V1B Hipprost retrieval Hippcaud Subrost CeA 2 MeA CPcaud LH VMH PAG VTA IP 3 MR 1 3 IL PL Cg1 Cg1/2 RSGb ACC ACS 1 CPdl CPdm CPvl PIR M1 S1HL V1B Hipprost Hippcaud adolescent Subrost acquisition CeA 2 MeA CPcaud LH VMH PAG VTA IP 3 MR 2 3 VO/LO IL PL Cg1 Cg1/2 RSGb ACC ACS CPdl CPdm CPvl PIR M1 S1HL V1B Hipprost Hippcaud Subrost CeA MeA CPcaud LH VMH PAG VTA IP MR 2 VO/LO IL PL Cg1 Cg1/2 RSGb ACC ACS CPdl CPdm CPvl PIR M1 S1HL V1B Hipprost Hippcaud Subrost CeA MeA CPcaud LH VMH PAG VTA IP MR 1 VO/LO 1 = cognitive/sensory-motor 2 = emotional-autonomic 3 = modulatory component 2 VO/LO VO/LO negative correlation (0.05 ≤ p < 0.1) significant negative correlation (p < 0.05) 1 VO/LO IL PL Cg1 Cg1/2 RSGb ACC ACS CPdl CPdm CPvl PIR M1 S1HL V1B Hipprost Hippcaud Subrost CeA MeA CPcaud LH VMH PAG VTA IP MR 2 VO/LO IL PL Cg1 Cg1/2 RSGb ACC ACS CPdl CPdm CPvl PIR M1 S1HL V1B Hipprost Hippcaud Subrost CeA MeA CPcaud LH VMH PAG VTA IP MR 1 VO/LO IL PL Cg1 Cg1/2 RSGb ACC ACS 1 CPdl CPdm CPvl PIR M1 S1HL V1B Hipprost Hippcaud adolescent Subrost retrieval CeA 2 MeA CPcaud LH VMH PAG VTA IP 3 MR Lern- und Erfahrungsprozesse modulieren die genetischen und molekularen Entwicklungsprogramme Stress Umwelt Erfahrungen Emotionen Lernen Nach der Geburt Geburt Moleküle Vor der Geburt G e n e „basic networks“ „fine-tuning“ Vorteil: Optimal an die Umweltbedingungen angepaßte Schaltkreise des Gehirns (sensorisch, motorisch und emotional) Nachteil: Vulnerabilität, d.h. Anpassung an negative oder fehlende Umweltstimulation („funktionelle Narben“), die die intellektuellen und emotionalen Fähigkeiten langfristig einschränken Prä- und Postnatales Hirnwachstum Postnatale Veränderungen synaptischer Verschaltungen Geburt Innerhalb der ersten 6 Jahre 14 Jahre drei Lebensjahre werden Synapsen mit erstaunlicher Geschwindigkeit gebildet. Während der ersten 10 Lebensjahre besitzt das Kind doppelt so viele Synapsen wie ein Erwachsener. From Rethinking the Brain; New Insights into Early Development Emotionale Lern- und Erfahrungsprozesse wirken als „Bildhauer“ im Gehirn Synapsenselektionshypothese Wallhäußer & Scheich, 1987; Scheich, 1987; Bock & Braun, 1999 Postnatale Veränderungen synaptischer Verschaltungen aus Carlson, Physiologische Psychologie Prinzip “Use it or lose it“ ? Emotionale Lern- und Erfahrungsprozesse wirken als „Bildhauer“ im Gehirn Festlegung von Verschaltungsmustern und Denkkonzepten? Neuron im ventralen Assoziatives Tegmentum Lernen (Dopamin) Neugier, Begeisterung, Interesse (emotional) die Worte des Lehrers (neutral) starke Synapse Neuron im Präfrontalcortex schwache Synapse Neuron im Hörcortex Welchen Einfluß haben Störungen der sozioemotionalen Umwelt auf die Entwicklung des Gehirns? Frühkindliche Erfahrungs-(Lern-)prozesse Frühkindliche Lernprozesse Positive emotionale Erfahrungen (soziale Kontakte) Negative emotionale Erfahrungen (soziale Deprivation, Mißhandlung etc.) Entwicklung sozialer und intellektueller Fähigkeiten Lernstörungen und psychosoziale Erkrankungen Kritischer Einfluß des Kind-Mutter Kontaktes auf die Verhaltensentwicklung: Tierexperimentelle Untersuchungen von Harlow & Harlow, Lorenz .... und anderen... Kaspar Hauser ca. 1811 - 1833 Gehirn Funktionelle Gliederung Sekundärer motorischer Cortex Primärer motorischer Cortex Somatosensorischer Cortex (bewusste Bewegung) Prämotorischer Cortex Sulcus centralis (Koordination komplexer Bewegungen) Posteriorer Parietalcortex (Integration somatosensorischer und visueller Informationen) Präfrontaler Assoziationscortex Parietallappen (bewusstes Planen; Entscheidungsfindung, Persönlichkeitseigenschaften) Wernicke-Areal (Sprachverständnis) Frontallappen Parietal-temporaloccipitaler Assoziationscortex Broca-Areal (Sprachbildung, motorisch) (Integration aller sensorischer Eingänge für Sprache) Primärer auditorischer Cortex Okzipitallappen Limbischer Assoziations Cortex Temporallappen (Motivation, Emotion, Gedächtnis) Primärer visueller Cortex Das limbische System: System für Lernen, Gedächtnisbildung und emotionales Verhalten Cingulate gyrus Fornix Frontallappen Thalamus Hippocampus Temporallappen Amygdala Hypothalamus Bulbus olfactorius Octodon degus (Degu, Strauchratte) • • • • Herkunft: Chile tagaktiv bei Geburt voll entwickelte sensorische Systeme, komplexe Verhaltensweisen (Motorik) starke Bindung an beide Elternteile Ist Elternseparation Stress? Erhöhte Cortisolwerte im Blut während Trennungsstress 800 Cortisol (nmol/ l) 700 p<0.001 600 500 400 300 200 100 P1 – P21: Zeitraum für Stresserfahrung 0 basal separation P1 Gruss et al., 2006 P21 ? Was passiert im Gehirn, wenn man ein Jungtier erstmals von den Eltern und Geschwistern trennt? Akute Veränderungen Funktionelle Bildgebung (2-Fluoro-desoxyglucose-Methode) Metabolische Aktivität während Elterndeprivation in Octodon degus high ACd 2-FDG-uptake PrCm Striatum low • • •• •• ••• ••• ••• • • ••• • • • • “parents“ ••• ••• ••• ••• ••• ••• “separation“ Hypofunktion verschiedener Hirnareale nach frühen traumatischen Erfahrungen? normal/healthy deprived/abused UCLA, Center for Healthier Cchildren, Families & Communities Hirnmorphologische Veränderungen Strukturelle Veränderungen nach Elternseparation bei Octodon degus Zunahme der Dichte dendritischer Spines auf Pyramidenzellen des ACd (Helmeke et al., 2001; Poeggel et al., 2003) ••• Deprivationsinduzierte Verhaltensänderungen 30 30 control ES 20 CON 25 15 5 min total * 25 20 15 ES center activity (% total) * CON total running distance (m) Früher Trennungsstress in Octodon degus -> Hyperaktivität (PND 22) 5 min total early stress Früher Trennungsstress in Octodon degus -> verminderte Reaktivität gegenüber artspezifischen Vokalisationen (PND 22) CON * 30 ES 20 15 ES 25 CON tone quadrant activity (% total) 35 erhöhte Aktivität (Exploration) Hyperaktivität ? verminderte Reaktivität gegenüber artspezifischen Vokalisationen Aufmerksamkeitsdefizit ? Dopaminerge Dysfunktionen ? Symptome v. ADHD (ADHS) Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung Umkehrbar/Therapierbar durch Methylphenidat (MP) ! Synapsenveränderungen Vulnerable Zeitfenster ? Kritische Zeitfenster während der Hirnentwicklung menschliches Gehirn aus Carlson, Physiologische Psychologie Prinzip “Use it or lose it“ Kritische Zeitfenster während der Hirnentwicklung Limbisches System, Emotionale Entwicklung aus Kalat, Biological Psychology Unreife limbische Areale (während früher Entwicklungsphasen) sind “experience-expectant“ critical period Versuchsaufbau SHRP naive iso14-16 iso5-7 iso1-3 0 1 2 3 5 10 14 15 16 21 Postnatal day SHRP = stress hyporesponsive period of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis • •• ••• social rearing ••• ••• ••• ••• ••• Golgi-Cox staining/blood sampling ••• ••• ••• ••• ••• ••• maternal separation 1h Frühe Stresserfahrungen führen zu Veränderungen der synaptischen Dichte auf Neuronen des Präfrontalcortex. Diese Veränderungen korrelieren mit spezifischen Entwicklungszeitfenstern. 0.8 SHRP spine frequency [n/µm] * 0.6 0.4 naive naive ACd * 1 sep 1-3 sep 1-3 sep 5-7 sep 5-7 sep 14-16 sep 14-16 Bock et al. (2005) Cerebral Cortex Was ist Stress? Stress • Stress ist wenn unser Wohlbefinden bedroht ist (oder scheint) UND • Wir versuchen uns vor dieser Bedrohung zu schützen bzw. zu verteidigen Soziale Kontrolle der Stressantwort während der frühen Entwicklung 0.7 0.6 0.5 Crying 0.4 0.3 0.2 0.1 0 2 4 6 12 15 18 Age in Months Megan R. Gunnar, Institute of Child Development, University of Minnesota Soziale Kontrolle der Stressantwort während der frühen Entwicklung Bsp. Betreuungseinrichtung Sensitive and Responsive Cold and Distant To Megan R. Gunnar, Institute of Child Development, University of Minnesota Soziale Kontrolle der Stressantwort während der frühen Entwicklung Bsp. Betreuungseinrichtung 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0 -0.05 -0.1 High Low Sensitive/Responsive Care Megan R. Gunnar, Institute of Child Development, University of Minnesota Frühe Lern-/Erfahrungsprozesse • Frühe Erfahrungen modulieren (“Emotionssystem”) des Gehirns. • Defizite der emotionalen Umwelt führen zur fehlerhaften Entwicklung emotionaler Schaltkreise im Gehirn. • Der Einfluss dieser Erfahrungen ist geschlechtssepzifisch • Der Einfluss dieser Erfahrungen ist abhängig von Entwicklungszeitfenstern (und spezifisch für jedes Gehirnareal). • Durch Störungen oder inadäquate Förderung während dieser Entwicklungsphasen entstandene Defizite sind nach Ablauf der sensiblen Phasen nur noch bedingt korrigierbar, dies gilt sowohl für die Hirnentwicklung als auch für das Verhalten. bzw. prägen das limbische System spezifischen Positive Erfahrungen (z.B. Erfolge!) und Lernen verändern die Hirnfunktionen Sozio-emotionales und intellektuelles Umfeld (Familie, Schule) Lernleistungen, soziale Kompetenz, emotionale Stabilisierung, Optimale Entwicklung der Hirnfunktionen Limbisches System: kognitive und emotionale Interaktion mit der Umwelt ? Ein Teufelskreis.... gestörtes sozioemotionales Umfeld (Familie, Schule) Verhaltensstörungen: (Hyperaktivität, Aufmerksamkeitsstörungen, Angststörungen, Aggressivität) Lernstörungen reversibel? „dejustierte“ limbische Funktionen: pathologische Wahrnehmung der Umwelt unter- oder fehlentwickelte Hirnfunktionen ? Entwicklungsstörungen schulischer Fertigkeiten Lese-Rechtschreib-Schwäche/Störung (LRS): Bezeichnung für alle Störungen, die dazu führen, dass Lesen und/oder Schreiben nicht oder nur schlecht erlernt werden kann. Dyslexie (Legasthenie): Entwicklungsstörung der Lese-RechtschreibFertigkeiten bei normal entwickelter Intelligenz. Schwächen beim Erlernen von Lesen, Schreiben oder Rechtschreibung, die nicht durch körperliche Gebrechen (z.B. an Ohr oder Auge), allgemeine geistige Minderbegabung oder unzureichenden Unterricht verursacht sind. Dyskalkulie (Rechenschwäche): Entwicklungsverzögerung des mathematischen Denkens bei Kindern, Jugendlichen und auch Erwachsenen. Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) Hirnbiologische Ursachen ? Dyslexie Sprachentwicklung und Legasthenie Die Entwicklung der Lesefähigkeiten ist eng mit der Sprachentwicklung verknüpft !! Dyslexie Bei Legasthenie (Dsylexie) sind die Sinnesorgane intakt ! Fischer, B., Gehirn & Geist, 5_2009 LRS Störungen der Blicksteuerung So sieht ein von (ADHS und) Legasthenie betroffenes Kind den Text: Gehirn Funktionelle Gliederung Sekundärer motorischer Cortex Primärer motorischer Cortex Somatosensorischer Cortex (bewusste Bewegung) Prämotorischer Cortex Sulcus centralis (Koordination komplexer Bewegungen) Posteriorer Parietalcortex (Integration somatosensorischer und visueller Informationen) Präfrontaler Assoziationscortex Parietallappen (bewusstes Planen; Entscheidungsfindung, Persönlichkeitseigenschaften) Wernicke-Areal (Sprachverständnis) Frontallappen Parietal-temporaloccipitaler Assoziationscortex Broca-Areal (Sprachbildung, motorisch) (Integration aller sensorischer Eingänge für Sprache) Primärer auditorischer Cortex Okzipitallappen Limbischer Assoziations Cortex Temporallappen (Motivation, Emotion, Gedächtnis) Primärer visueller Cortex Die neuronale Signatur für Dyslexie (Legasthenie) Shaywitz & Shaywitz, 2008 In Lesern mit Dyslexie finden sich charakteristische Funktionsänderungen in den leserelevanten Gehirnarealen: - leichte Überaktivierung im anterioren (vorderen) System (Broca Areal) - Unteraktivierung (fehlende Aktivierung) in den beiden posterioren (hinteren) Systeme => Neuronale Signatur für Dyslexie Kompenstorische Systeme bei Dyslexie (Legasthenie) “Das Gehirn von Legasthenikern arbeitet anders“ Shaywitz & Shaywitz, 2008 - Normale Leser aktiveren die drei leserelevanten Gehirnareale auf der linken (dominanten) Hemisphäre. - Bei Legastheniker sind die hinteren beiden Areale unteraktiviert. - Dies wird kompensiert durch eine höhere Aktivierung von vergleichbaren Arealen auf der kontralatralen Hemisphäre. Dyskalkulie Developmental Dyscalculia "Diese Störung bezeichnet eine Beeinträchtigung von Rechenfertigkeiten, die nicht allein durch eine allgemeine Intelligenzminderung oder eine unangemessene Beschulung erklärbar ist. Das Defizit betrifft vor allem die Beherrschung grundlegender Rechenfertigkeiten wie Addition, Subtraktion, Multiplikation und Division, weniger die höheren mathematischen Fertigkeiten, die für Algebra, Trigonometrie, Geometrie oder Differential- und Integralrechnung benötigt werden". www.bvl-legasthenie.de Dyskalkulie Reduzierte Gehirnaktivität bei bestimmten Rechenaufgaben (approximate calculation) Hochbegabung Intelligenz(test) 3 % 2 Hochbegabung 1 0 60 70 80 90 100 IQ 110 120 130 140 Hochbegabung Hirnsysteme Lee et al., 2006 Pränataler Stress - Faktor für die Entwicklung von Verhaltensstörungen (Angsterkrankungen, Depression, Schizophrenie; Hyperaktivität, Aufmerksamkeitsstörungen). - Pränataler Stress in Ratten führt zu ähnlichen Verhaltensänderungen (erhöhte Ängstlichkeit, depressive Verhaltensweisen, gestörte Stressbewältigung). Weinstock, 2008, 2011 Veränderungen neuronaler Strukturen ? Nervenzellen im Hippocampus werden bei männlichen und weiblichen Ratten in unterschiedlicher Weise durch pränatalen Stress beeinflusst Dentate gyrus granular neurons Male Female Spines Length Complexity Bock et al., Neurosci., 2011 Nervenzellen im Hippocampus werden bei männlichen und weiblichen Ratten in unterschiedlicher Weise durch pränatalen Stress beeinflusst Umkehrbar/Therapierbar durch postnatale Behandlung ! Dentate gyrus granular neurons Male Female Spines Length Complexity Bock et al., Neurosci., 2011 Strukturelle Veränderungen nach Elternseparation bei Octodon degus Veränderung der Dichte serotonerger und dopaminerger Fasersysteme (Braun et al., 2000; Poeggel et al., 2003; Gos et al., 2006) Frühe Lern-/Erfahrungsprozesse • Frühe Erfahrungen modulieren (“Emotionssystem”) des Gehirns. • Defizite der emotionalen Umwelt führen zur fehlerhaften Entwicklung emotionaler Schaltkreise im Gehirn. • Der Einfluss dieser Erfahrungen ist geschlechtsspezifisch • Der Einfluss dieser Erfahrungen ist abhängig von Entwicklungszeitfenstern (und spezifisch für jedes Gehirnareal). • Defizite sind mit zunehmendem Alter nur langsam und nicht immer vollständig korrigierbar, da die Plastizität des Gehirns abnimmt. Was in den ersten Lebensjahren in kürzester Zeit erworben werden kann, erfordert mit zunehmendem Alter wesentlich längere Zeiträume. bzw. prägen das limbische System spezifischen Kritische Zeitfenster während der Hirnentwicklung kritisches Zeitfenster nach Doherty, 1997 Beendigung des kritischen Zeitfensters LRS, Definition Legasthenie (Dsylexie) = Entwicklungsstörung !!! Developmental Dyslexia Dyslexie Entwicklung der Lesefähigkeiten Defizit oder Entwicklungsverzögerung ? Shaywitz & Shaywitz, 2005
