Signifor - European Medicines Agency

EMA/633284/2014
EMEA/H/C/002052
Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit
Signifor
Pasireotid
Dies ist eine Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für
Signifor. Hierin wird erläutert, wie der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) das Arzneimittel
beurteilt hat, um zu seinem befürwortenden Gutachten zur Erteilung der Genehmigung für das
Inverkehrbringen und seinen Empfehlungen zu den Anwendungsbedingungen für Signifor zu gelangen.
Was ist Signifor?
Signifor ist ein Arzneimittel, das den Wirkstoff Pasireotid enthält. Es ist als Lösung, die unter die Haut
(0,3 mg, 0,6 mg und 0,9 mg) injiziert wird, oder als Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Suspension, die in den Muskel (20 mg, 40 mg und 60 mg) injiziert wird, erhältlich.
Wofür wird Signifor angewendet?
Signifor wird zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Morbus Cushing angewendet, bei denen
ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen ist oder nicht infrage kommt. Darüber hinaus wird Signifor zur
Behandlung von erwachsenen Patienten mit Akromegalie eingesetzt, bei denen ein chirurgischer
Eingriff fehlgeschlagen ist oder nicht infrage kommt und die mit anderen Arzneimitteln, bekannt als
„Somatostatin-Analoga“, nicht ausreichend kontrolliert werden können.
Morbus Cushing und Akromegalie werden beide durch Tumore der Hypophyse (Hirnanhangdrüse, eine
Drüse, die sich an der Hirnbasis befindet) verursacht. Bei Morbus Cushing verursacht der Tumor eine
Überproduktion eines Hormons mit der Bezeichnung ACTH, welches wiederum die Produktion zu großer
Mengen an Kortisol (einem Hormon, das auch als das „Stresshormon“ bekannt ist, weil es in Reaktion
auf Stress freigesetzt wird) stimuliert. Bei Akromegalie veranlasst der Tumor eine Überproduktion des
Wachstumshormons (growth hormone, GH), welches seinerseits dann für eine Überproduktion von
IGF-1 (Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor 1) sorgt.
Da es nur wenige Patienten mit diesen Krankheiten gibt, gelten diese Krankheiten als selten, und
Signifor wurde als Arzneimittel für seltene Leiden („Orphan-Arzneimittel“) ausgewiesen.
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Das Arzneimittel ist nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich.
Wie wird Signifor angewendet?
Zur Behandlung von Morbus Cushing wird Signifor in einer Anfangsdosis von 0,6 mg zweimal täglich an
verschiedenen Stellen (vorzugsweise an der Oberseite der Oberschenkel oder am Bauch) unter die
Haut injiziert. Die Patienten müssen angeleitet werden, sich die Injektion selbst zu verabreichen. Nach
zwei Monaten wird die Reaktion des Patienten auf die Behandlung beurteilt und die Dosis entsprechend
angepasst oder, falls kein Nutzen ersichtlich ist, die Behandlung abgebrochen. Wenn Nebenwirkungen
auftreten, muss unter Umständen die Dosis zeitweilig verringert werden. Bei Patienten mit einer mäßig
schweren Lebererkrankung sollte die Anfangsdosis auf zweimal täglich 0,3 mg reduziert und die
empfohlene Höchstdosis von zweimal täglich 0,6 mg nicht überschritten werden.
Patienten mit Akromegalie wird Signifor alle vier Wochen als lang wirkende Injektion in den
Gesäßmuskel verabreicht. Die von einem geschulten Angehörigen der Heilberufe durchgeführte
Behandlung beginnt mit einer Dosis von 40 mg alle vier Wochen. Diese Dosis muss eventuell je nach
Ansprechen des Patienten oder, falls Nebenwirkungen auftreten, angepasst werden. Die empfohlene
Maximaldosis beträgt 60 mg alle vier Wochen.
Weitere Informationen sind der Packungsbeilage zu entnehmen.
Wie wirkt Signifor?
Pasireotid ist ein sogenanntes „Somatostatin-Analogon“, eine Nachbildung des natürlichen Hormons
Somatostatin, von dem bekannt ist, dass es die Freisetzung von ACTH und GH hemmt. In Zellen von
Tumoren, einschließlich der Hypophysentumoren, die Morbus Cushing bzw. Akromegalie verursachen,
können große Mengen an Somatostatin-Rezeptoren nachgewiesen werden. Pasireotid bindet wie
Somatostatin an diese Rezeptoren. Im Fall von Morbus Cushing wird die übermäßige Freisetzung von
ACTH unterbunden, was dazu beiträgt, den überhöhten Kortisolspiegel im Blut zu senken und so die
Krankheitssymptome zu lindern. Im Fall von Akromegalie blockiert Signifor die Freisetzung von
übermäßigen Mengen an GH und IGF-1 und lindert dadurch die Akromegalie-Symptome.
Wie wurde Signifor untersucht?
Signifor wurde bei 165 erwachsenen Patienten mit Morbus Cushing untersucht, bei denen ein
chirurgischer Eingriff keine geeignete Option war. Die Patienten wurden mit Signifor in Dosierungen
von 0,6 mg bzw. 0,9 mg, jeweils zweimal täglich, behandelt. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit
war der Anteil der Patienten, bei denen sich der Kortisolspiegel im Urin nach sechs Monaten
normalisiert hatte. In dieser Studie wurde auch der Anteil der Patienten ermittelt, die auf die
Behandlung teilweise ansprachen und bei denen sich der Kortisolspiegel im Urin nach sechs Monaten
um mindestens 50 % verringert hatte.
Hinsichtlich der Behandlung einer Akromegalie wurde Signifor in zwei Hauptstudien untersucht. In der
einen Studie, die 12 Monate dauerte und an der 358 zuvor unbehandelte Patienten teilnahmen, wurde
Signifor mit dem lang wirkenden Octreotid (einem anderen Somatostatin-Analogon) verglichen; in der
zweiten Studie, an der 198 Patienten teilnahmen, die weder chirurgisch noch durch andere Arzneimittel
angemessen kontrolliert werden konnten, wurde die Wirkung von Signifor mit lang wirkendem
Octreotid oder Lanreotid (einem dritten Somatostatin-Analogon) nach 24-wöchiger Behandlung
verglichen. Am Ende beider Studien wurden die Patienten bis zu 14 Monate in einer
Verlängerungsphase weiter verfolgt.
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In beiden Studien war das Hauptkriterium für die Wirksamkeit der Anteil an Patienten, der auf die
Behandlung ansprach, d. h. bei denen die GH- und IGF-1-Konzentration auf vordefinierte Werte (bei
GH unter 2,5 Mikrogramm/Liter und bei IGF-1 auf Normwerte) abnahm.
Welchen Nutzen hat Signifor in diesen Studien gezeigt?
Signifor reduzierte bei Patienten mit Morbus Cushing nachweislich den Kortisolspiegel. Bei der Studie
hatten 15 % der Patienten, die 0,6 mg Signifor erhielten (12 von 82 Patienten), und 26 % der
Patienten, die 0,9 mg Signifor erhielten (21 von 80 Patienten), nach sechs Monaten normale
Kortisolspiegel im Urin. Bei 34 % der Patienten, die 0,6 mg Signifor, und bei 41 % der Patienten, die
0,9 mg Signifor erhielten, hatte sich der Kortisolspiegel im Urin um mindestens 50 % verringert.
Signifor erwies sich auch bei Akromegalie-Patienten als wirksam; es senkte den GH- und IGF-1Spiegel. In der ersten Studie sprachen 31 % (55 von 176) der Patienten, die Signifor erhielten, auf die
Behandlung an, verglichen mit nur 19 % (35 von 182) der Patienten, die Octreotid erhielten. In der
zweiten Studie sprachen 15 % (10 von 65) der Patienten, die 40 mg Signifor und 20 % (13 von 65)
der Patienten, die 60 mg Signifor erhielten, auf die Behandlung an, während keiner der 68 Patienten,
die Octreotid bzw. Lanreotid erhielten, ansprach.
In beiden Studien bestätigte die Verlängerungsphase den langfristigen Nutzen von Signifor bei
Patienten mit Akromegalie.
Welches Risiko ist mit Signifor verbunden?
Sehr häufige Nebenwirkungen von Signifor (beobachtet bei mehr als 1 von 10 Patienten) sind bei
Patienten mit Morbus Cushing Hyperglykämie (hoher Blutzuckerspiegel), Diabetes, Diarrhö (Durchfall),
Bauchschmerzen (Magenschmerzen), Nausea (Übelkeit), Cholelithiasis (Gallensteine), Reaktionen an
der Injektionsstelle, Fatigue (Müdigkeit) und ein erhöhter Spiegel von glykosyliertem Hämoglobin (eine
Substanz, die anzeigt, wie gut der Blutzuckerspiegel eingestellt ist). Bei Patienten mit Akromegalie sind
sehr häufige Nebenwirkungen (beobachtet bei mehr als 1 von 10 Patienten) Hyperglykämie, Diabetes,
Diarrhö und Cholelithiasis. Die vollständige Auflistung der im Zusammenhang mit Signifor berichteten
Nebenwirkungen ist der Packungsbeilage zu entnehmen.
Signifor darf nicht bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen angewendet werden. Die
vollständige Auflistung der im Zusammenhang mit Signifor berichteten Einschränkungen ist der
Packungsbeilage zu entnehmen.
Warum wurde Signifor zugelassen?
Der CHMP gelangte zu dem Schluss, dass der Nutzen von Signifor gegenüber den Risiken überwiegt,
und empfahl, die Genehmigung für das Inverkehrbringen zu erteilen. Der Ausschuss vertrat die
Ansicht, dass – obwohl der Anteil an Patienten mit Morbus Cushing, die auf Signifor ansprachen und
deren Kortisolspiegel im Urin sich normalisierte, gering war – das Arzneimittel für Patienten, bei denen
ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen war oder für die ein chirurgischer Eingriff nicht infrage kommt,
von Nutzen sein könnte. Dabei berücksichtigte er, dass diese Patienten auch von einem teilweisen
Ansprechen profitieren könnten. Nach zwei Monaten der Behandlung mit Signifor ist es möglich,
diejenigen Patienten zu identifizieren, die auf die Behandlung ansprechen, und bei denen, die nicht
darauf ansprechen, die Behandlung abzusetzen.
Darüber hinaus war der CHMP der Ansicht, dass die vorgelegten Daten die Anwendung von Signifor bei
Patienten mit Akromegalie, bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen war oder nicht infrage
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kommt, und bei denen die Behandlung mit einem anderen Somatostatin-Analogon nicht angeschlagen
hatte, unterstützen.
Was die Sicherheit von Signifor betrifft, wurden die beobachteten Nebenwirkungen als beherrschbar
betrachtet. Sie ähneln mit Ausnahme der Hyperglykämie, die bei mit Signifor behandelten Patienten
häufiger auftraten und schwerer waren, den Nebenwirkungen anderer Arzneimittel derselben Klasse.
Obwohl der Ausschuss feststellte, dass die Risiken mit Standard-Diabetes-Arzneimitteln gut kontrolliert
und beherrscht werden können, entschied er, dass bei Patienten mit Akromegalie zunächst andere
Somatostatin-Analoga angewendet werden sollten und Signifor den Patienten, bei denen die Krankheit
durch diese alternativen Arzneimittel nicht kontrolliert werden kann, vorbehalten bleiben sollte.
Welche Maßnahmen werden zur Gewährleistung der sicheren und
wirksamen Anwendung von Signifor ergriffen?
Es wurde ein Risikomanagementplan entwickelt, um sicherzustellen, dass Signifor so sicher wie
möglich angewendet wird. Auf der Grundlage dieses Plans wurden Sicherheitsinformationen in die
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und die Packungsbeilage für Signifor
aufgenommen, einschließlich geeigneter Vorsichtsmaßnahmen für Angehörige der Heilberufe und
Patienten.
Weitere Informationen über Signifor
Am 24. April 2012 erteilte die Europäische Kommission eine Genehmigung für das Inverkehrbringen
von Signifor in der gesamten Europäischen Union.
Den vollständigen Wortlaut des EPAR für Signifor finden Sie auf der Website der Agentur:
ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Wenn Sie
weitere Informationen zur Behandlung mit Signifor benötigen, lesen Sie bitte die Packungsbeilage
(ebenfalls Teil des EPAR) oder wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Die Zusammenfassungen der Gutachten des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden zu Signifor
finden Sie auf der Website der Agentur:
•
Cushing’s disease (Morbus Cushing)
•
Acromegaly (Akromegalie)
Diese Zusammenfassung wurde zuletzt im 11-2014 aktualisiert.
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