Klinische Untersuchungen zum rezidivierten und metastasierten
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Universitätsklinikum Ulm Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Direktor: Prof. Dr. med. Wolfgang Janni Klinische Untersuchungen zum rezidivierten und metastasierten Mammakarzinom anhand einer Versorgungsforschungsstudie Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm vorgelegt von Diego Ricardo Hoffmeister aus Stolberg (Rhld.) 2014 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: Prof. Dr. Achim Wöckel 2. Berichterstatter: PD Dr. Gebhard Fröba Tag der Promotion: 13.02.2015 Meinen Eltern Inhaltsverzeichnis INHALTSVERZEICHNIS ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS .....................................................................................III 1 EINLEITUNG ................................................................................................... 1 1.1 Das Mammakarzinom......................................................................................... 3 1.1.1 Epidemiologie ..................................................................................................... 3 1.1.2 Ätiologie und Risikofaktoren ............................................................................. 3 1.1.3 Klassifikation ...................................................................................................... 4 1.1.4 Stadieneinteilung ................................................................................................ 5 1.1.5 Diagnostik und Früherkennung .......................................................................... 7 1.1.6 Therapie .............................................................................................................. 9 1.2 Das rezidivierte und metastasierte Mammakarzinom....................................... 16 1.3 Medizinische Leitlinien .................................................................................... 20 1.4 S3-Leitlinie Mammakarzinom .......................................................................... 21 1.5 Versorgungsforschung ...................................................................................... 22 1.6 Aktueller Forschungsbedarf.............................................................................. 23 1.7 Das BRENDA-Projekt ...................................................................................... 23 1.8 Desiderate ......................................................................................................... 24 2 MATERIAL UND METHODE ..................................................................... 25 2.1 Studiendesign .................................................................................................... 25 2.2 Einschlusskriterien ............................................................................................ 26 2.3 Ausschlusskriterien ........................................................................................... 27 2.4 Erhebungsdaten................................................................................................. 27 2.5 Erhebungsinstrumente ...................................................................................... 29 2.6 Rezidive und Metastasen .................................................................................. 32 2.7 Erhebung von Rezidiv- und Metastasenraten / Follow-up ............................... 33 2.8 Statistische Auswertung.................................................................................... 33 3 ERGEBNISSE ................................................................................................. 35 3.1 Selektion der Studienpopulation ....................................................................... 35 3.2 Leitlinienverletzungen nach Therapiekategorie ............................................... 35 I Inhaltsverzeichnis 3.3 Rezidivierung und Metastasierung nach Altersverteilung und Leitlinienkonformität ................................................................................. 37 3.4 Effekte von Leitlinienverletzungen auf die Rezidivierung und Metastasierung ........................................................................................... 38 3.5 Rezidivierung und Metastasierung nach Lokalisation ...................................... 40 3.5.1 Rezidivierung.................................................................................................... 40 3.5.2 Metastasierung .................................................................................................. 42 4 DISKUSSION.................................................................................................. 46 4.1 Diskussion der Methodik und Studiendurchführung ........................................ 47 4.2 Diskussion der Leitlinienverletzungen ............................................................. 48 4.3 Diskussion der Leitlinienverletzungen nach Therapiekategorie....................... 49 4.4 Diskussion der Rezidivierung und Metastasierung nach Altersverteilung und Leitlinienkonformität ...................................................... 50 4.5 Effekte von Leitlinienverletzungen .................................................................. 50 4.6 Diskussion des Rezidivierungsmusters............................................................. 53 4.7 Diskussion des Metastasierungsmusters ........................................................... 54 4.8 Schlussfolgerungen und Perspektiven .............................................................. 57 5 ZUSAMMENFASSUNG ................................................................................ 59 6 LITERATURVERZEICHNIS ...................................................................... 61 II Abkürzungsverzeichnis ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS A. Arteria Abb. Abbildung AC Adriamycin/Cyclophosphamid AI Aromataseinhibitor ALNE Axilläre Lymphknotendissektion ASA American Society of Anesthesiologists AWMF Arbeitsgemeinschaft der medizinischen Fachgesellschaften BÄK Bundesärztekammer BET Brusterhaltende Therapie BI-RADS Breast Imaging Reporting and Data System BRCA Breast Cancer (Brustkrebsgen) BRENDA Breast Cancer Care under Evidence-based Guidelines CI Konfidenzintervall CISH Chromogen-in-situ-Hybridisierung CMF Cyclophosphamid/Methotrexat/Fluoruracil CT Chemotherapie DCIS Duktales Carcinoma in situ DKG Deutsche Krebsgesellschaft EBCTCG Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group EC Epirubicin/Cyclophosphamid EDV Elektronische Datenverarbeitung ER Östrogenrezeptor ET Endokrine Therapie FDA U.S. Food and Drug Administration FEC Fluoruracil/Epirubicin/Cyclophosphamid FISH Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung G Grading GEKID Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland GnRH Gonadotropin-Releasing-Hormon Gy Gray HER2/neu Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 HR Hazard Ratio III Abkürzungsverzeichnis IORT Intraoperative Radiotherapie ISTO Informationszentrum für Standards in der Onkologie KBV Kassenärztliche Bundesvereinigung Ki-67 Proliferationsmarker LCIS Lobuläres Carcinoma in situ Lk Lymphknoten LLK leitlinienkonform M. Musculus MET metastasiertes Kollektiv MRM Modifizierte radikale Mastektomie NLK nicht leitlinienkonform NST No Special Type NVL Nationale Versorgungs-Leitlinien NYHA New York Heart Association p p-Wert pCR pathologische Komplettremission PR Progesteronrezeptor R Resektionsrand REZ rezidiviertes Kollektiv RKI Robert Koch-Institut SLN Sentinel-Lymphknoten SLNB Sentinel-Lymphknotenbiopsie SSM Skin-Sparing Mastectomy Tab. Tabelle TIA Transitorische ischämische Attacke TNM TNM-Klassifikation (T: Tumorausdehnung; N: Lymphknotenmetastasierung; M: Fernmetastasierung) Tr Trastuzumab Tx Taxan UICC Union for International Cancer Control WHO World Health Organization ZNS Zentrales Nervensystem IV Einleitung 1 EINLEITUNG Das Mammakarzinom stellt die häufigste maligne Erkrankung der Frau dar. Unter allen Krebserkrankungen bildet sie mit einer 5-Jahres-Prävalenz von ca. 6,3 Millionen Fällen sowie einer jährlichen Inzidenz von ca. 1,7 Millionen Fällen weltweit die zweithäufigste Entität. Vor allem in den Industrieländern ist die Inzidenz dieser Erkrankung hoch (WHO 2014). Trotz kontinuierlicher therapeutischer Bemühungen auf der Ebene der Strahlentherapie sowie der systemischen Therapie in der Adjuvanz und Metastasierung stellt diese Erkrankung weiterhin ein gesundheitspolitisch und ökonomisch eminentes Problem dar. 5 bis 10% aller primär brusterhaltend therapierten Patientinnen entwickeln im Verlauf von 10 Jahren ein Lokalrezidiv. Etwa ein Drittel verstirbt an den Folgen des Malignoms. Die gesundheitspolitischen, wissenschaftlichen und therapeutischen Bemühungen zur Verringerung der Mortalität sowie zur Verbesserung der Versorgungsqualität haben demzufolge an deutschen Brustkrebszentren einen besonders hohen Stellenwert. Um eine evidenzbasierte und interdisziplinär einheitliche Therapie mit dem Ziel einer qualitätsgesicherten und patientenorientierten Medizin zu ermöglichen, wurde im Jahr 2004 die erste nationale „S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms“ erarbeitet und nach Aktualisierungen 2008 und zuletzt 2012 den neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen angepasst (Kreienberg et al. 2012). Nach der Implementierung einer solchen evidenzbasierten Leitlinie ist die Frage nach ihrer Realisierung und Auswirkung im klinischen Alltag von entscheidender Bedeutung. Zusätzlich werden für den (inter)nationalen Vergleich von Langzeitergebnissen im Bereich der Versorgungsqualität an Brustkrebszentren dringend Daten benötigt. Hierzu existieren bislang jedoch nur wenige empirische Untersuchungen. Im Rahmen des BRENDA-Projekts (Breast Cancer Care under Evidence-based Guidelines) als bislang größte national angelegte senologische Versorgungs- forschungsstudie konnte erstmalig exemplarisch gezeigt werden, dass Leitlinienkonformität in der adjuvanten Situation sowohl im unizentrischen als auch multizentrischen Ansatz zu signifikant besseren rezidivfreien- sowie Gesamtüberlebensraten führt und damit im Hinblick auf die Versorgungsqualität eine bedeutende Rolle einnimmt (Wöckel et al. 2010). 1 Einleitung Daten zu einer detaillierten Analyse des Rezidivierungs- und Metastasierungsmusters zwischen primär leitlinienkonform und nicht leitlinienkonform therapierten Patientinnen fehlen in diesem Zusammenhang bislang jedoch gänzlich. Im Rekurs auf die vorliegenden Ergebnisse der BRENDA-Studie stellt sich die Frage inwieweit sich eine leitlinienbasierte Therapie im Rezidivierungs- und Metastasierungsverhalten der Patientinnen widerspiegelt. So soll im Rahmen dieser Dissertation im Detail durch retrospektive Analyse des BRENDA-Kollektivs untersucht werden: - wie viele Patientinnen ein Rezidiv/eine Metastasierung entwickeln und inwieweit es in der Primärtherapie Leitlinienabweichungen gab, - ob es hinsichtlich der Altersverteilung der Patientinnen Unterschiede in Bezug auf die Rezidivierung und Metastasierung gibt - welchen Effekt die Leitlinienverletzungen auf die Rezidivierungs- und Metastasierungswahrscheinlichkeit haben und - wohin Patientinnen rezidivieren und metastasieren und inwieweit es bezüglich der Lokalisation Unterschiede zwischen leitlinienkonform versus nicht leitlinienkonform therapierten Patientinnen gibt 2 Einleitung 1.1 Das Mammakarzinom 1.1.1 Epidemiologie In Deutschland erkrankten im Jahr 2010 über 70 000 Frauen an Brustkrebs. Dies entspricht einer altersstandardisierten Inzidenzrate von 119,6/100 000 Frauen (RKI/GEKID 2013). Für das Jahr 2014 wird von über 75 000 Neuerkrankungen in der Bundesrepublik Deutschland ausgegangen (RKI/GEKID 2013). Das Mammakarzinom ist mit einem Anteil von 31,3% aller Krebsneuerkrankungen die mit Abstand am häufigsten auftretende maligne Erkrankung bei Frauen in Deutschland, gefolgt vom Kolonkarzinom (12,7%), Bronchialkarzinom (7,6%), Corpuskarzinom des Uterus (5,1%), malignem Melanom der Haut (4,3%), Pankreaskarzinom (3,6%) und Ovarialkarzinom (3,5%) (RKI/GEKID 2013). Die Mortalität liegt bei etwa 17 500 Todesfällen pro Jahr. Das Mammakarzinom tritt bezogen auf das Erkrankungsalter der Frauen - im Vergleich zu den meisten anderen malignen Tumoren wesentlich früher auf. So erfolgt die Diagnosestellung am häufigsten zwischen dem 45. und 75. Lebensjahr. Etwa jede vierte betroffene Frau ist bei Erstdiagnose jünger als 55 Jahre, jede zehnte jünger als 45 Jahre. Die relative 5-JahresÜberlebensrate liegt bei 87% (RKI/GEKID 2013). Durch Einführung des Mammographiescreenings im Jahre 2002 mit einhergehender verbesserter Früherkennung sowie stetiger Optimierung in der Brustkrebstherapie ist ein Rückgang der Mortalität bei steigender Inzidenz zu verzeichnen. 1.1.2 Ätiologie und Risikofaktoren Die Ätiologie des Mammakarzinoms ist noch nicht vollständig geklärt. Es gibt jedoch fundierte wissenschaftliche Erkenntnisse darüber, dass zahlreiche Faktoren das Risiko für das Auftreten der Erkrankung erhöhen. Zu diesen Risikofaktoren zählen höheres Alter, frühe Menarche, späte Menopause, Nulliparität oder höheres Alter bei Erstgeburt, niedrige Laktationsperiode, dichtes Brustdrüsengewebe sowie das Vorhandensein von bestimmten gutartigen Brustveränderungen, wie z.B. lobuläre Hyperplasien und atypische duktale Hyperplasien, orale Kontrazeption, Hormonsubstitutionstherapie, Lebensstilfaktoren wie 3 Einleitung Adipositas, Nikotinabusus, Alkoholabusus, Bewegungsmangel und spezifische Umweltfaktoren. Einen weiteren Risikofaktor stellt die familiäre Häufung von Mamma- und Ovarialkarzinomerkrankungen dar. Hierunter fallen „cum grano salis“ 5 bis 10% aller Mammakarzinome. In ca. der Hälfte der Fälle liegt der familiären Belastung hier eine genetische Veränderung zugrunde. Dabei entfällt der größte Anteil auf Mutationen in den sog. Brustkrebsgenen BRCA1 und BRCA2. Das lebenslange Risiko von BRCAMutationsträgerinnen an einem Mammakarzinom zu erkranken ist mit 50 bis 80% extrem hoch. Aufgrund dieser Eigenschaften ist die Identifizierung weiterer Genloci, die mit einem erhöhten allgemeinen Brustkrebsrisiko bzw. einer erhöhten Gefährdung für spezielle Subtypen des Mammakarzinoms oder einem erhöhten Rückfallrisiko vergesellschaftet sein können, u.a. Gegenstand aktueller Forschungsbestrebungen (Garcia-Closas et al. 2013, Michailidou et al. 2013). 1.1.3 Klassifikation Histologische Klassifikation Das Mammakarzinom wird histologisch nach der aktuell gültigen WHO-Klassifikation von 2012 in insgesamt 24 verschiedene Subtypen unterteilt (Lakhani et al. 2012). Hierbei wird im Vergleich zur vorherigen Klassifikation von 2003 der häufigste Tumortyp des invasiven Mammakarzinoms, die invasiv-duktale Form, in das sogenannte „invasive Karzinom NST“ (NST: no special type) umbenannt. Dieses subsumiert eine heterogene Gruppe von Tumoren, die histomorphologisch nicht in ausreichendem Umfang Charakteristika aufweisen, um einem speziellen Tumortyp zugeordnet werden zu können. Die Definition des bisherigen invasiv-duktalen Mammakarzinoms ist somit identisch mit der Definition des „invasiven Karzinoms NST“. Diesem Tumortyp gehören etwa 50 bis 80% aller invasiven Karzinome an. Den zweithäufigsten Tumortyp bildet das invasiv-lobuläre Karzinom (ca. 5 bis 15% der invasiven Mammakarzinome). Dieses ist durch ein schlechteres Langzeitüberleben, durch eine höhere Rate multifokaler und bilateraler Tumoren sowie durch ein abweichendes 4 Einleitung Metastasierungsmuster gegenüber den NST-Karzinomen gekennzeichnet (Lebeau et al. 2014). Weitere Tumortypen bilden die selteneren Formen wie muzinöse, medulläre und atypisch medulläre Karzinome. Hormonrezeptor- und HER2/neu-Status Obligat und entscheidend für die spezifische Therapie des primären Mammakarzinoms ist die Bestimmung des Hormonrezeptor- und HER2/neu-Status. Als Östrogen- und/oder Progesteronrezeptor-positiv werden alle Tumoren bewertet, in denen mehr als ein Prozent der Tumorzellen in der Immunhistochemie reaktiv ist (Hammond et al. 2010). Es können Summenscores gebildet werden, die den Prozentsatz positiver Zellen und die Färbeintensität berücksichtigen (Harvey et al. 1999, Remmele et Stegner 1987). Hormonrezeptorpositive Karzinome sind einer endokrinen Therapie zugänglich und mit einer deutlich besseren Prognose verbunden als hormonrezeptornegative Mammakarzinome. Eine HER2/neu-Positivität wird definiert als eine immunhistochemisch nachgewiesene Proteinüberexpression mit einem Scorewert 3+ oder eine mittels Fluoreszenz-in-situHybridisierung (FISH) oder Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH) nachgewiesene Genamplifikation (Carlson et al. 2006, Crump et al. 2005, Wolff et al. 2007). HER2/neupositive Karzinome bilden einen Wachstumsrezeptor und sind damit per se prognostisch ungünstiger. Aufgrund der therapeutischen Angriffsmöglichkeit und des Aufkommens von zielgerichteten Therapieformen (Antikörpertherapie mit z.B. Trastuzumab) relativiert sich diese ungünstige Prognose jedoch. 1.1.4 Stadieneinteilung Die für die Prognose und Therapie des Mammakarzinoms relevante Einteilung erfolgt nach der TNM-Klassifikation (UICC 2010), in der der Primärtumor (T), die Lymphknoten (N) und das Vorliegen einer Fernmetastasierung (M) nach Größe und Ausmaß des Befalls klassifiziert werden. Bei überwiegend operativem Vorgehen überwiegt im klinischen Alltag die pathologische Klassifikation, gekennzeichnet durch ein vorangestelltes „p“. Abweichend davon existieren die Präfixe „c“ für eine klinische Einteilung und „yc“ nach erfolgter neoadjuvanter Chemotherapie. 5 Einleitung Die nachfolgende Tabelle gibt eine Übersicht zur aktuell gültigen TNM-Klassifikation: Tabelle 1: Postoperative TNM-Klassifikation des Mammakarzinoms (UICC 2010) T Primärtumor pTX pT0 pTis pTis (DCIS) pTis (LCIS) pTis (Paget) pT1 pT1mi pT1a pT1b pT1c pT2 pT3 pT4 pT4a pT4b pT4c pT4d Primärtumor kann nicht beurteilt werden Kein Anhalt für Primärtumor Carcinoma in situ Duktales Carcinoma in situ Lobuläres Carcinoma in situ Morbus Paget der Mamille ohne nachweisbaren Tumor; ist der Morbus Paget kombiniert mit einem nachweisbaren Tumor, wird entsprechend der Größe des Tumors klassifiziert Tumor ≤ 2 cm in größter Ausdehnung Mikroinvasion ≤ 0,1 cm in größter Ausdehnung Tumor ≥ 0,1 cm bis ≤ 0,5 cm Tumor > 0,5 cm bis ≤ 1 cm Tumor > 1 cm bis ≤ 2 cm Tumor > 2 cm bis ≤ 5 cm Tumor > 5 cm Tumor jeder Größe mit direkter Ausdehnung auf Brustwand oder Haut, soweit unter T4a bis T4d beschrieben. Die Brustwand schließt Rippen, Interkostalmuskulatur, M. serratus anterior, nicht jedoch den M. pectoralis mit ein. Mit Ausdehnung auf die Brustwand Mit Ödem (einschließlich Orangenhaut) oder Ulzeration der Brusthaut oder Satellitenmetastasen der Haut der gleichen Brust Kriterien 4a und 4b gemeinsam Entzündliches (inflammatorisches) Karzinom N Regionäre Lymphknoten pNX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden (zur Untersuchung nicht entnommen oder bereits früher entfernt) pN0 Keine regionären Lk-Metastasen pN0(i-) Histologisch und immunhistochemisch kein Nachweis von Lk-Metastasen pN0(i+) Histologisch kein Nachweis von Lk-Metastasen, Nachweis isolierter Tumorzellen mittels Immunhistochemie, jedoch kein Herd > 0,2 mm 2 pN0(mol-) Histologisch und molekularbiologisch kein Nachweis von Lk-Metastasen pN0(mol+) Histologisch kein Nachweis von Lk-Metastasen, molekularbiologische Untersuchung positiv pN1 Metastasen in 1-3 axillären Lk und/oder mikroskopischer Befall der durch SLNB entdeckten klinisch inapparenten Lk entlang der A. mammaria interna pN1mi Mikrometastasen (> 0,2 mm, aber ≤ 2,0 mm in max. Ausdehnung) pN1a Metastasen in 1-3 axillären Lk pN1b Mikroskopischer Befall der durch SLNB entdeckten Lk entlang der A. mammaria interna, wobei die Lk nicht klinisch nachweisbar sind pN1c Metastasen in 1-3 axillären Lk und mikroskopischer Befall der durch SLNB entdeckten klinisch inapparenten Lk entlang der A. mammaria interna pN2 Metastasen in 4-9 axillären Lk oder Metastasen in klinisch apparenten Lk entlang der A. mammaria interna ohne gleichzeitiges Vorhandensein klinisch nachweisbarer axillärer Lk pN2a Metastasen in 4-9 axillären Lk (mind. eine > 2,0 mm) pN2b Metastasen in klinisch nachweisbaren Lk entlang der A. mammaria interna ohne gleichzeitiges Vorhandensein klinisch nachweisbarer axillärer Lk 6 Einleitung N Regionäre Lymphknoten (Fortsetzung) pN3 Metastasen in ≥ 10 axillären Lk, oder in infraklavikulären Lk, oder in klinisch nachweisbaren ipsilateralen Lk entlang der A. mammaria interna bei gleichzeitig ≥ einem befallenen axillären Lk, oder > 3 befallenen axillären Lk und klinisch inapparenten Lk entlang der A. mammaria interna, oder bei Metastasen in supraklavikulären Lk pN3a Metastasen in ≥ 10 axillären Lk, oder Metastasen in infraklavikulären Lk pN3b Metastasen in klinisch apparenten ipsilateralen Lk entlang der A. mammaria interna bei gleichzeitig ≥ 1 befallenen axillären Lk, oder bei > 3 befallenen axillären Lk und mikroskopischem Befall der durch SLNB entdeckten, klinisch inapparenten Lk entlang der A. mammaria interna pN3c Metastasen in ipsilateralen supraklavikulären Lk Mikroinvasion: Eindringen von Karzinomzellen über die Basalmembran hinaus. Kein Invasionsherd darf > 0,1 cm in größter Ausdehnung messen. Isolierte Tumorzellen: Einzelne Tumorzellen oder Tumorzellansammlungen, die in ihrer größten Ausdehnung 0,2 mm nicht überschreiten und typischerweise keinen Hinweis auf metastatische Aktivität aufweisen. Die Detektion erfolgt üblicherweise mittels Immunhistochemie oder molekularen Methoden. M Fernmetastasen M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen, ggf. mit Angabe des Organs der Metastasierung: Lunge (PUL), Knochen (OSS), Leber (HEP), Hirn (BRA), Lymphknoten (LYM), Knochenmark (MAR), Pleura (PLE), Peritoneum (PER), Nebenniere (ADR), Haut (SKI), andere Organe (OTH) Ergänzt wird die TNM-Klassifikation durch das histologische Grading (G1 (gut differenziert) bis G3 (schlecht differenziert)), in dem Tubulusbildung, Kernpleomorphie und Mitoserate der Karzinomzellen quantifiziert werden, um einen Summenwert zu bilden, der eine Aussage über den Malignitäts- bzw. Differenzierungsgrad der Zellen ermöglicht (Elston et Ellis 1991). Des Weiteren finden der Befall von Lymphbahnen (L), Blutgefäßen (V), der Hormonrezeptorstatus (ER und PR) und der HER2/neu-Status Berücksichtigung in der endgültigen Tumorformel. Anhand der TNM-Klassifikation kann entsprechend der UICC eine Stadieneinteilung erfolgen. 1.1.5 Diagnostik und Früherkennung Die Diagnostik des Mammakarzinoms stützt sich zum einen auf die körperliche Untersuchung, zum anderen auf die apparative und bildgebende Diagnostik. Bezüglich der körperlichen Untersuchungsbefunde ist in der Mehrzahl der Fälle als erstes ein tastbarer Knoten zu finden (Häufigkeit ca. 70%). Die Palpation der Brust durch die Patientin ergibt meist erst einen positiven Befund bei einer Tumorgröße von über zwei Zentimetern. 7 Einleitung Seltener sind zirkumskripter Schmerz (5 bis 10%), Parästhesien, Mamillensekretion (5 bis 10%) oder ein Ekzem der Mamille (1%, Morbus Paget). Spätzeichen stellen u.a. Hauteinziehungen und Mamillenretraktion (3%), Orangenhaut (2%), Hautödeme, entzündlich infiltrierte Haut (1%), Größenveränderungen, Asymmetrien der Brust (2%) sowie eine axilläre Lymphknotenschwellung dar. Eine Tumorexulzeration, Fixation des Tumors auf dem M. pectoralis major oder dem Brustkorb und Schmerzen sowie pathologische Frakturen können zusätzlich bei lokal fortgeschrittenen Karzinomen oder aufgrund einer bereits metastasierten Erkrankung auftreten. Bei der apparativen Diagnostik stehen derzeit prinzipiell drei verschiedene Untersuchungsmethoden zur Verfügung: die Mammographie, die Mammasonographie und die Magnetresonanztomographie. Zur Früherkennung wurde ab 2005 ein qualitätsgesichertes Mammographie-ScreeningProgramm auf der Grundlage eines Beschlusses des Deutschen Bundestags und des Bundesrates von 2002 eingeführt, um die Mortalität von Frauen an Brustkrebs zu senken. Finanziert wird das Screening-Programm von den Krankenkassen und den Kassenärztlichen Vereinigungen. So hat jede Frau zwischen dem 50. und 69. Lebensjahr alle zwei Jahre Anspruch auf eine allgemeine Screening-Mammographie. Hierzu erfolgt von einer zentralen Stelle eine schriftliche Einladung in eine der 94 deutschen wohnortnahen Screeningeinheiten. Die Mammographie ist die wichtigste bildgebende Methode zur Brustkrebsfrüherkennung und Abklärung der symptomatischen Patientin ab dem 40. Lebensjahr. Die Spezifität im Screening liegt bei 95 bis 97%. Die Sensitivität der Mammographie ist am höchsten bei der Entdeckung von Mikroverkalkungen, die bei bis zu 50% aller invasiven Karzinome und etwa 80% aller In-situ-Karzinome auftreten. Nach der Mammographie stellt die Mammasonographie die wichtigste komplementäre Untersuchung zur weiteren Abklärung suspekter mammographischer Befunde dar, der Diagnose von Zysten und der weiteren Abklärung bei durch dichtes Drüsengewebe überlagerten Herd- und Tastbefunden (Nothacker et al. 2009). Bei symptomatischen Frauen unter 40 Jahren wird die Mammasonographie als erste bildgebende Untersuchung eingesetzt, da bei dichterem Drüsengewebe in jüngerem Lebensalter die Sensitivität der Mammographie begrenzt ist. Da eine sichere Erfassung von Tumoren unter fünf Millimetern Ausdehnung, Präkanzerosen und Mikroverkalkungen durch die Sonographie nicht möglich ist, eignet sie sich als alleinige Untersuchung zur Brustkrebsfrüherkennung derzeit nicht. 8 Einleitung Die Magnetresonanztomographie findet derzeit nur in speziellen Fällen Anwendung. Dazu zählen u.a. die Differenzierung zwischen Narbe und Karzinom bei voroperierten Patientinnen, die Abklärung verdächtiger Befunde bei Patientinnen nach Prothesenimplantation, brusterhaltender Therapie und Brustrekonstruktionen und der Einsatz im Rahmen der Früherkennung bei Trägerinnen einer BRCA-Genmutation (Lord et al. 2007, Sardanelli et al. 2010). Bei pathologischer Mamillensekretion können intraduktale Prozesse mittels Galaktographie dargestellt werden. Die Befunde im Rahmen der bildgebenden Diagnostik (Mammographie, Sonographie, Magnetresonanztomographie) werden zur Abschätzung der Dignität nach dem BI-RADSSystem (Breast Imaging Reporting and Data System) bewertet (D’Orsi et al. 2013). Bei suspekten und hoch malignitätsverdächtigen Herdbefunden erfolgt die histologische Abklärung durch sonographisch oder stereotaktisch gesteuerte Punktionsverfahren (mammographisch/magnetresonanztomographisch) in Lokalanästhesie. Methode der Wahl stellt hierbei die sonographisch gesteuerte Hochgeschwindigkeits-Stanzbiopsie dar, welche für die Patientin keine Strahlenbelastung darstellt. 1.1.6 Therapie Die Therapie des lokal begrenzten invasiven Mammakarzinoms besteht aus drei Komponenten: - der Operation mit dem Ziel der sicheren Entfernung des pathologischen Befundes im Gesunden - der systemischen und endokrinen Therapie zur Verlängerung des rezidivfreien Überlebens und der Senkung der Mortalitätsrate sowie - der Strahlentherapie zur lokalen Tumorkontrolle. Neoadjuvante systemische Therapie Die primäre präoperative systemische Therapie gilt als Standardbehandlung bei primär inoperablen, inflammatorischen oder lokal fortgeschrittenen Mammakarzinomen (Kaufmann et al. 2007). Bei Patientinnen, bei denen eine Systemtherapie indiziert ist, kann diese sowohl vor (neoadjuvant) als auch nach (adjuvant) der Operation durchgeführt werden. In zahlreichen Studien konnte belegt werden, dass die Sicherheit einer 9 Einleitung neoadjuvanten der einer adjuvanten Chemotherapie entspricht. So bestehen keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Langzeitüberlebens (Mauri et al. 2005, Hage et al. 2007). Ein unmittelbarer Vorteil der neoadjuvanten Systemtherapie stellt bei adäquatem Ansprechen die Reduktion der Tumorgröße dar. So kann der Patientin sekundär eine weniger ausgedehnte Operation ermöglicht und damit ein geringerer operativer Defekt bzw. eine Erhöhung der Rate an brusterhaltenden Therapien erreicht werden (Kaufmann et al. 2006, Kaufmann et al. 2011, von Minckwitz et al. 2008). Weitere Vorteile bestehen darin, das Therapieansprechen mittels Palpation und bildgebender Diagnostik evaluieren und für die weitere Therapieplanung nutzen zu können sowie durch die pathologische Bestimmung des Ansprechens am Operationspräparat Informationen zur besseren Prognoseabschätzung zu erlangen (Kaufmann et al. 2011). Vor Beginn einer neoadjuvanten Chemotherapie sollte bei klinisch unauffälligem axillären Lymphknotenstatus eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie durchgeführt werden oder bei auffälligen Lymphknoten sollte alternativ eine stanzbioptische Sicherung bzw. Feinnadelpunktion erfolgen, da posttherapeutisch ggf. keine validen Ergebnisse mehr erhoben werden können. Die neoadjuvante Chemotherapie sollte ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten und über mindestens sechs Zyklen (18 Wochen) verabreicht werden. Bei HER2/neu-Überexpression wird die kombinierte Therapie mit Trastuzumab empfohlen, da die präoperative Gabe simultan zur Chemotherapie die Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR), definiert als fehlender Tumorzellnachweis nach neoadjuvanter Therapie in Brust und Axilla, signifikant erhöhen kann (Untch et al. 2010, Untch et al. 2011, Gianni et al. 2010). Prädiktive Faktoren für ein gutes Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie sind junges Alter (<35 Hormonrezeptorstatus, Jahre), entdifferenzierte Karzinome (G3), negativer positiver HER2/neu-Status und triple-negative Karzinome. Patientinnen mit einer pCR nach neoadjuvanter Therapie weisen, besonders wenn es sich um hormonrezeptornegative und HER2/neu-positive oder triple-negative Malignitäten handelt, die beste Prognose auf (Untch et al. 2012, Liedtke et al. 2008). Nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie erfolgt die Operation. Der Umfang der Exzision kann entlang der neuen Tumorgrenzen insofern erfolgen als dadurch eine Resektion im Gesunden mit ausreichendem Sicherheitsabstand erreicht werden kann (R0Resektion) (Kaufmann et al. 2003). Eine adäquate Dokumentation der Tumorlokalisation 10 Einleitung im Rahmen und nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie, ggf. mit Clipmarkierung der Tumorlokalisation bei zu erwartender pCR, ist dafür eine zwingende Voraussetzung. Das Ausmaß der lokalen Operation muss unter Berücksichtigung aller diagnostischen Faktoren individuell festgelegt werden. Im Anschluss an die Operation wird bei hormonrezeptorpositivem Tumor die endokrine bzw. bei HER2/neu-positivem Tumor die Therapie mit Trastuzumab komplettiert. Operative Therapie Das Ziel der operativen Therapie stellt die vollständige Entfernung des Tumorgewebes im Gesunden mit einem ausreichenden Sicherheitsabstand dar (O’Higgins et al. 1998). Auf der Grundlage einer umfassenden Metaanalyse wird bei invasiven Karzinomen ein an den pathologischen Schnittpräparaten bestimmter minimaler tumorfreier Absetzungsrand von mindestens einem Millimeter als ausreichend für eine adäquate Resektion angesehen (Houssami et al. 2010). Bei nicht palpablen Malignomen muss präoperativ eine Drahtmarkierung des Befundes durch ein geeignetes bildgebendes Verfahren erfolgen, das sich nach der Darstellbarkeit des Tumors richtet (Sonographie, Mammographie oder Magnetresonanztomographie). Die Resektion des Befundes erfolgt intraoperativ anhand dieser Markierung (Blamey 1998, Blichert-Toft et al. 1998). Die überwiegende Mehrzahl der Mammakarzinome wird - auch bedingt durch die Einführung des Mammographiescreenings - in einem frühen Stadium entdeckt, so dass aufgrund der geringen Größe der Tumoren bzw. des günstigen Größenverhältnisses der Tumoren in Bezug auf die Brustgröße in etwa 70% der Fälle eine brusterhaltende Therapie (BET) durchgeführt werden kann. Bei Vorliegen eines multizentrischen (mind. zwei Tumorherde in unterschiedlichen Quadranten oder mindestens vier Zentimeter voneinander entfernt) oder eines inflammatorischen Karzinoms, eines ungünstigen Tumor-Brust-Größenverhältnisses, technisch nicht durchführbarer oder von der Patientin abgelehnter Nachbestrahlung oder bei trotz Nachresektionen im Rahmen des Versuchs einer brusterhaltenden Therapie nicht erreichbarer Entfernung des Tumors im Gesunden ist eine Mastektomie indiziert. Die modifizierte radikale Mastektomie (MRM) umfasst eine vollständige Entfernung der Brustdrüse, der darüberliegenden Haut einschließlich des Mamillen-Areola-Komplexes und der Faszie des M. pectoralis major. 11 Einleitung Untersuchungen mit einem 20-jährigen Nachbeobachtungszeitraum belegen, dass ein brusterhaltendes Vorgehen mit nachfolgender Bestrahlung in Bezug auf das Gesamtüberleben der alleinigen modifizierten radikalen Mastektomie äquivalent ist (Fisher et al. 2002, Veronesi et al. 2002). Bei nicht befallenem Hautmantel kann alternativ zur modifizierten radikalen Mastektomie auch eine hauterhaltende Mastektomie (Skin-Sparing Mastectomy (SSM)), ggf. bei brustwarzenfernem Tumorsitz auch mit der Möglichkeit der Erhaltung des MamillenAreola-Komplexes durchgeführt werden. Dies ermöglicht in geeigneten Fällen eine erleichterte Rekonstruktion der Brust mit besserem kosmetischen Ergebnis als bei sekundärer Brustrekonstruktion bei gleich bleibender onkologischer Sicherheit. Eine Brustrekonstruktion ist generell im Rahmen des Primäreingriffes oder im Intervall möglich. Nach bislang vorliegenden Daten scheint die Brustrekonstruktion keinen Einfluss auf den onkologischen Krankheitsverlauf oder die Erkennung von Lokalrezidiven zu haben (Lanitis et al. 2010, Potter et al. 2011). Eine Systematik der vielfältigen brusterhaltenden und ablativen, einschließlich onkoplastischen Verfahren mit sofortiger oder späterer Brustrekonstruktion wurde im Jahr 2009 von Hoffmann und Wallwiener veröffentlicht. Sentinel-Lymphonodektomie (SLNB) und axilläre Lymphknotendissektion (ALNE) Die Bestimmung des histologischen Lymphknotenstatus ist Bestandteil der operativen Therapie des invasiven Mammakarzinoms und erfolgt bei klinisch unauffälligen axillären Lymphknoten durch die Exstirpation des Sentinel-Lymphknotens (SLN), in der Regel nach Radionuklidmarkierung, im Rahmen der Primäroperation. Bei Befall des SentinelLymphknotens ist zum weiteren Staging die Entfernung von mindestens zehn Lymphknoten aus den Levels I und II im Rahmen einer Axilladissektion indiziert. Bei Tumorfreiheit wird kein weiterer Lymphknoten entfernt. Bezüglich des Risikos eines axillären Rezidivs gilt die SLNB als gleichwertig zur ALNE (Palesty et al. 2006, Smidt et al. 2005) bei erheblich reduzierter Schulter-Arm-Morbidität (Fleissig et al. 2006, Veronesi et al. 2003). Bei ausschließlicher Mikrometastasierung des Sentinel-Lymphknotens (Metastase < 2 mm und > 0,2 mm), kann bei nachfolgender postoperativer Strahlentherapie auf eine Dissektion der Axilla verzichtet werden (Galimberti et al. 2013). Bei pT1-pT2/cN0-Tumoren und anschließender tangentialer Bestrahlung nach BET sowie adäquater Systemtherapie kann 12 Einleitung basierend auf den Erkenntnissen entsprechender Studien bei ein bis zwei befallenen Wächterlymphknoten ebenfalls von einer Axilladissektion Abstand genommen werden (Giuliano et al. 2010, Krag et al. 2010). Adjuvante systemische Therapie Die Entscheidung über eine adjuvante Systemtherapie basiert auf einer Abwägung zwischen dem zu erwartenden Nutzen - im Sinne eines Überlebensvorteils für die Patientin - und den durch die Therapie zu erwartenden Nebenwirkungen und Folgen in Form von Toxizitäten. Die adjuvante Chemotherapie reduziert die brustkrebsassoziierte Mortalität um etwa ein Drittel (EBCTCG 2012). Allerdings muss berücksichtigt werden, dass der absolute Nutzen einer Chemotherapie vom absoluten Rezidivrisiko abhängig ist. Dies wurde unter anderem in der Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group gezeigt (EBCTCG 2012). So kann bei geringem Rezidivrisiko ggf. der Schaden durch die Toxizität der Chemotherapie größer sein. Als wichtigste Kriterien zur Entscheidung über die Notwendigkeit und Modalität der adjuvanten Therapie fungieren die Tumorgröße, der Lymphknotenstatus, das histologische Grading, der Hormonrezeptorstatus, der HER2/neu-Status, der Menopausenstatus und das Alter der Patientin. In den Therapieempfehlungen der Konsensuskonferenz von St. Gallen 2011 (Goldhirsch et al. 2011) wurde erstmals der molekulare Subtyp der Brustkrebserkrankung als Kriterium für die Entscheidungsfindung zur adjuvanten Therapie berücksichtigt. Die nachfolgende Tabelle (Tab. 2) veranschaulicht diese Einteilung und das daraus resultierende Therapieregime. Da die Unterscheidung der molekularen Subtypen auf Genexpressionsanalyen beruht, deren Durchführung in der klinischen Routinediagnostik zu aufwändig und zu kostenintensiv ist, wird die Subtypisierung anhand von Surrogatparametern (ER, PR, HER2/neu und histologischem Grading vorgenommen. 13 oder Ki-67 als Proliferationsmarker) Einleitung Tabelle 2: Risikoeinteilung und Therapieauswahl beim Mammakarzinom nach molekularbiologischem Subtyp (St. Gallen 2011) Subtyp ER/PR* HER2+ Ki-67/G# Häufigkeit Therapie Luminal A-like hoch positiv negativ niedrig < 14%/G1 ~ 65% ET Luminal B-like positiv positiv negativ positiv hoch ≥ 14%/G3 ~ 10% CT+ET CT+Tr+ET HER2-positiv negativ positiv - Triple-negativ negativ negativ - ~ 10% CT+Tr ~ 15% CT positiv, falls ERIHC und/oder PRIHC ≥ 1% der Tumorzellen positiv positiv (nach FDA-Guidelines), falls HER2IHC positiv (> 10% intensiv und komplett gefärbt) oder HER2FISH positiv (HER2/CEP17-Ratio ≥ 2,0; ≥ 4 Lk +) # Allerdings ist der prognostische und prädiktive Wert des Proliferationsmarkers Ki-67 nicht ausreichend belegt. Außerhalb von Studien soll er daher nicht zur Subtypisierung ERpositiver Mammakarzinome (z. B. Ki-67 < 14%: Luminal A; Ki-67 ≥ 14%: Luminal B) als Entscheidungsgrundlage für die systematische Therapie klinisch angewendet werden. ET endokrine Therapie CT Chemotherapie Tr Trastuzumab * + Zentrale Indikationen für eine adjuvante Chemotherapie stellen HER2/neu-positive Karzinome, hormonrezeptornegative Tumoren, nodal-positive Tumoren oder nodalnegative Tumoren mit hohem Rezidivrisiko, entdifferenzierte Karzinome oder ein junges Erkrankungsalter (<35 Jahre) bei Erstdiagnose dar. In den aktuell verfügbaren und empfohlenen Therapieschemata werden Wirkstoffe verschiedener Substanzklassen kombiniert, in aller Regel enthalten sie jedoch ein Anthrazyklin und/oder ein Taxan. Die Chemotherapie sollte nach abgeschlossener Wundheilung, ca. zwei bis vier Wochen nach der Operation beginnen. Bei positivem Hormonrezeptorstatus wird die Einleitung einer endokrinen Therapie im Anschluss an die Chemotherapie empfohlen. Hierbei kommen - je nach Menopausenstatus der Patientin - folgende Optionen in Betracht (Kaufmann et Rody 2009): Prämenopause - Tamoxifen (20 mg tgl.) über 5 Jahre, ggf. in Kombination mit einem GnRHAnalogon bei jüngeren Patientinnen (<40 Jahren) für 2 bis 5 Jahre Postmenopause - Aromataseinhibitor (AI) über 5 Jahre - Tamoxifen über 2 bis 3 Jahre, gefolgt von AI über 3 Jahre mit einer Gesamttherapiedauer von 5 Jahren (Switch-Therapie) 14 Einleitung - AI über 2 bis 3 Jahre, gefolgt von Tamoxifen über 3 Jahre mit einer Gesamttherapiedauer von 5 Jahren (Inverse Switch-Therapie) - Tamoxifen über 5 Jahre, gefolgt von AI über 5 Jahre Bei HER2/neu-positiven Tumoren senkt die adjuvante Therapie mit dem zielgerichteten Antikörper Trastuzumab die Rezidivrate um 45 bis 50% und die Mortalität um ca. 30%. Daher ist in diesen Fällen je nach Chemotherapieregime eine simultane oder sequentielle Therapie mit Trastuzumab über ein Jahr fester Bestandteil einer adäquaten Therapie. Adjuvante Strahlentherapie Die adjuvante Strahlentherapie erfolgt vier bis sechs Wochen nach abgeschlossener Brustoperation bzw. im Anschluss an die Chemotherapie. Sie zielt auf eine Reduktion von Lokalrezidiven ab und ist integraler Bestandteil des Therapieregimes nach erfolgter brusterhaltender Therapie. Metaanalysen zufolge werden durch die Radiotherapie Lokalrezidive um zwei Drittel vermindert und das Gesamtüberleben um 5% verlängert. In der Regel erfolgt die Bestrahlung der gesamten Brust mit einer Gesamtstrahlendosis von 50 Gray (Gy), fraktioniert in Einheiten von 5x2 Gy/Woche. Eine weitere Senkung der Lokalrezidive lässt sich durch eine sogenannte Boost-Bestrahlung erreichen, bei der das Tumorbett zusätzlich isoliert bestrahlt wird. Dies kann entweder postoperativ transkutan oder intraoperativ durch Einbringung eines Applikators in die offene Wunde geschehen (IORT: intraoperative Radiotherapie). Nach einer Mastektomie kann in bestimmten Fällen ebenfalls eine Nachbestrahlung der Thoraxwand indiziert sein. Dieses Verfahren wird z.B. bei Mammakarzinomen mit mehr als drei befallenen Lymphknoten, T2-Tumoren über 3 cm oder nach „Non-in-sanoResektion“ empfohlen. Eine Bestrahlung der Axilla wird bei Kontraindikationen oder bei Ablehnung einer indizierten Axilladissektion durch die Patientin erwogen. 15 Einleitung 1.2 Das rezidivierte und metastasierte Mammakarzinom Trotz kontinuierlicher Bestrebungen und substanzieller Fortschritte, das Mammakarzinom frühzeitig zu detektieren und die adjuvante Therapie weiter zu optimieren, erleiden 1 bis 3% der Brustkrebspatientinnen im Krankheitsverlauf ein Rezidiv, ca. 18 000 Patientinnen versterben an der Erkrankung pro Jahr in Deutschland. Das Risiko für einen Erkrankungsrückfall ist insbesondere in den ersten drei Jahren hoch und sinkt dann stetig ab, wobei es niemals „Null“ erreicht (Christiansen et al. 2008). 5 bis 10% aller Rückfälle stellen isolierte lokoregionäre Rezidive dar (Haffty et al. 1991), bei 20 bis 30% handelt es sich um Fernmetastasen (EBCTCG 2005, Brunner et al. 2009). Für die betroffenen Frauen ist das erneute Auftreten der Erkrankung von entscheidender Bedeutung, da damit das Risiko einer (weiteren) Generalisierung des Karzinomleidens und der Verschlechterung der Gesamtprognose steigt. Aufgrund dieser Tatsachen bleibt das rezidivierte und metastasierte Mammakarzinom ein eminentes Problem und stellt zugleich eine große Herausforderung an szientistische Forschung und klinische Behandlung dar. Definition Rezidiv Lokale bzw. lokoregionäre Rezidive werden gemäß der aktuellen „S3-Leitlinie Mammakarzinom“ (2012) definiert als ein Wiederauftreten des Karzinoms: - in der ipsilateralen Brust - an der ipsilateralen Thoraxwand - in den ipsilateralen Lymphknoten - in der Axilla - in der Supra- und Infraklavikularregion sowie - entlang der Mammaria-Interna-Gefäße Die Früherkennung des lokalen Rezidives hat nachweislich einen positiven Einfluss auf das Überleben, so dass die regelmäßige Überprüfung bzw. lokoregionäre Tumorkontrolle zentrale Aufgabe der Nachsorge darstellt (Dunst et al. 2001). Rezidive an der Thoraxwand treten in etwa 4%, Rezidive in der Axilla in 1% der Fälle auf (Haffty et al. 1991). 16 Einleitung Insgesamt ist die Häufigkeit und Lokalisation von Rezidiven vom initialen Tumorstadium, der Vortherapie sowie der Tumorbiologie abhängig. Diagnostik des lokalen Rezidives Durch kurativen Therapieansatz bei der Diagnostik eines Lokalrezidives wird die Nachsorge maßgeblich durch Untersuchungen zur lokalen Tumorkontrolle geprägt. So wird nach brusterhaltender Therapie die regelmäßige, d.h. sechsmonatige Kontrolle der betroffenen Brust (sowie einjährige Kontrolle der nicht befallenen Brust) mittels Mammographie gefordert. Ab dem vierten Nachsorgejahr erfolgt die jährliche Kontrolle beider Mammae. Zusätzlich werden in den ersten drei Jahren vierteljährliche klinische und lokale Kontrollen durchgeführt, deren Abstand sich ab dem vierten Jahr nach Primärtherapie auf halbjährliche Kontrollen reduziert. Nach Mastektomie erfolgen die diagnostischen Kontrollen der betroffenen Seite in der Regel mittels Sonographie. Bei Verdacht auf das Vorliegen eines Rezidivs sind eine bioptische Sicherung des Befundes sowie zum Ausschluss von Fernmetastasen ein generalisiertes Tumorstaging angezeigt. Therapie lokaler Rezidive Lokale Rezidive oder der Befall regionärer Lymphknoten werden histologisch gesichert und nach Möglichkeit lokal operativ saniert. Eine postoperative Radiatio kann die weitere lokale Kontrolle des Tumors verbessern (Schwaibold et al. 1991). Die Wahrscheinlichkeit einer systemischen Ausbreitung der Erkrankung bzw. sekundären Disseminierung ist insbesondere bei einer regionären lymphogenen Aussaat bzw. einem lymphogenen Rezidiv erhöht, so dass hier ggf. eine weiterführende Systemtherapie zusätzlich erwogen werden sollte. Eine additive Hormontherapie kann bei hormonrezeptorpositiven postmenopausalen Patientinnen das krankheitsfreie Intervall verlängern (Waeber et al. 2003). Inoperable Lokalrezidive können primär einer Radiotherapie und/oder systemischen Therapie zugeführt werden. 17 Einleitung Definition Fernmetastase Als Fernmetastasen kommen beim Mammakarzinom überwiegend Absiedlungen in den folgenden Organsystemen vor (Diedrich et al. 2007): - der Lunge - der Pleura - der Leber - dem Knochen - der Haut - sowie vor allem im Spätstadium dem ZNS und - dem Peritoneum Beim Vorliegen von Fernmetastasen ist nach aktuellem Kenntnisstand eine Langzeitheilung der Patientin in aller Regel nicht möglich. Je nach dem Ort des Auftretens von Metastasen ist von unterschiedlichen Prognosen auszugehen (Nisticò et al. 2006). So sind viszerale Metastasen mit der schlechtesten Prognose assoziiert. Ein günstiger Krankheitsverlauf kann bei solitären Metastasen oder Knochenmetastasen erwartet werden. Diagnostik von Fernmetastasen Früher wurde bei jeder Patientin zur frühzeitigen Detektion von Metastasen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ein generalisiertes Staging (Röntgen-Thorax, Knochenszintigraphie und Oberbauchsonographie) zum Ausschluss von Lungen-, Knochen- und Leberfiliae durchgeführt. Aufgrund der geringen Sensitivität dieser Untersuchungen gerade bei kleinen biologisch risikoarmen Primärtumoren mit häufig falsch positiven Befunden ist in letzter Zeit der Stellenwert dieser Staging-Untersuchungen deutlich gesunken. Sie sollten daher nur noch bei aggressiven Tumoren oder Patientinnen mit erhöhtem Risikoprofil (junges Alter, große Primärläsion, schlechtes biologisches Tumorprofil) routinemäßig durchgeführt werden. Erst das klinische Auftreten von Symptomen sollte den Anlass darstellen, eine diagnostische Abklärung bzw. ein Staging durchzuführen. Bei unklaren Befunden können zusätzliche gezielte computertomographische Verfahren zum Einsatz kommen. 18 oder magnetresonanztomographische Einleitung Therapieoptionen bei Fernmetastasen Die Therapie von Fernmetastasen ist immer mit einer individuellen Entscheidung auf der Seite der Patientin verbunden. Hierbei sollten die Wünsche, die Belastbarkeit der Patientin sowie die Lebenserwartung eine tragende Rolle spielen. Da von einer palliativen Therapie die Rede ist, steht die Erhaltung der Lebensqualität im Vordergrund der Patientenversorgung. Eine rein antihormonelle Therapie ist weniger toxisch als eine Chemotherapie und sollte daher bei rezeptorpositiven Tumoren als Erstlinientherapie zum Einsatz kommen (Fossati et al. 1998). Insbesondere Patientinnen mit einem langen krankheitsfreien Intervall oder Knochenmetastasen profitieren von dieser Therapieform. Hier kann im günstigsten Fall mit einer Remission von bis zu 60% gerechnet werden. Bei hohem Remissionsdruck oder nach Ausschöpfung sämtlicher endokriner Therapiealternativen kann eine Mono-Chemotherapie in Erwägung gezogen werden. Im Falle von ossären Metastasen steht zudem die Vermeidung von pathologischen Frakturen im Vordergrund. Zu diesem Zweck ist eine Bisphosphonattherapie ggf. in Kombination mit einer palliativen Radiatio indiziert. Bei isolierten Metastasen kann bei Bedarf über eine operative Entfernung mit dem Ziel der kompletten Resektion nachgedacht werden. Bei Krankheitsprogression oder nicht tolerierbarer Toxizität ist eine zytostatische Therapie zu beenden bzw. zu wechseln. In Abhängigkeit von der Lokalisation der Fernmetastasen erfolgen zusätzliche Therapieformen (z.B. Einleitung einer Radiatio bei Hirnmetastasen). Es bleibt jedoch festzuhalten, dass es aufgrund der Heterogenität des individuellen Metastasierungsmusters und des Krankheitsverlaufes keine einheitliche Therapiestrategie in der Metastasierungssituation gibt. 19 Einleitung 1.3 Medizinische Leitlinien Definition Gemäß der Definition des „Institute of Medicine“ sind medizinische Leitlinien „Feststellungen, die Empfehlungen zur Optimierung der Patientenversorgung beinhalten“. Sie leiten ihre Informationen aus einer „systematischen Durchsicht der Evidenz“ sowie einer „Beurteilung des Nutzens und Schadens alternativer Versorgungsoptionen“ ab (Graham et al. 2011). Es wird gefordert, dass Leitlinien vertrauenswürdig sind. Deshalb sollten sie: - auf einem systematischen Review existierender Evidenz basieren, - durch eine sachkundige, interdisziplinäre Arbeitsgruppe aus Experten und Repräsentanten betroffener Schlüsselgruppen entwickelt werden, - wichtige Patientenkollektive und Präferenzen von Patienten soweit adäquat möglich berücksichtigen, - auf einem klar definierten, transparenten Prozess beruhen, der Verfälschungen, Verzerrungen und Interessenskonflikte minimiert, - eine klare Darlegung der Beziehungen zwischen verschiedenen Behandlungsoptionen und den damit korrelierenden Behandlungsergebnissen vermitteln und Bewertungen der Qualität der Evidenz und des damit zusammenhängenden Grades der resultierenden Empfehlungen zur Verfügung zu stellen und - überdacht und novelliert zu werden, sobald wichtige neue Evidenz eine Modifikation der Empfehlungen rechtfertigt. Im Optimalfall besteht das Ziel von Leitlinien darin: - Entscheidungsfindung in der medizinischen Versorgung auf rationalen Grundlagen entsprechend klinischer Evidenz zu fördern, - ein Fundament zur Bestimmung, Evaluierung und Optimierung der Qualität der Versorgung und der Leistung der Versorgenden bereitzustellen, - zur Entwicklung von Entscheidungshilfen beizutragen, - das Vorgehen der Wahl festzulegen und - politische Entscheidungsträger bei der Aufteilung von Gesundheitsressourcen zu unterstützen. 20 Einleitung In Deutschland werden medizinische Leitlinien in der Regel von den medizinischen Fachgesellschaften unter dem Dach der Arbeitsgemeinschaft der medizinischen Fachgesellschaften (AWMF), von der Bundesärztekammer (BÄK), der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV), der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft oder dem Ärztlichen Zentrum für Qualität in der Medizin (als gemeinsames Institut der BÄK und KBV) entwickelt und zur Verfügung gestellt. Zur Qualitätsförderung in der Medizin wurde auf eine Initiative der BÄK, der KBV und der AWMF das Programm für Nationale Versorgungs-Leitlinien (NVL-Programm) initiiert. Nationale Versorgungsleitlinien sind evidenzbasierte ärztliche Entscheidungshilfen für die strukturierte medizinische Versorgung im Rahmen von Disease-Management-Programmen sowie zur integrierten Versorgung. Die wesentlichen Aspekte medizinischer Leitlinien und der Leitlinien-Entwicklung werden im Leitlinienmanual und im Leitlinienglossar der AWMF im Detail beschrieben und erläutert. Leitlinien unterscheiden sich teilweise gravierend hinsichtlich der Entwicklungsmethodik. Nach dem Stufenschema der AWMF wird die Qualität einer Leitlinie in vier Stufen klassifiziert. Hierbei stellt „S3“ die höchste Entwicklungsstufe dar. Entsprechend der Definition geben Leitlinien Behandlungsempfehlungen auf der Grundlage der vorhandenen wissenschaftlichen Evidenz, die in den meisten Fällen in Form publizierter Studienergebnisse vorliegt. Bedingt durch die unterschiedliche Qualität und Konsistenz der Daten der im Entwicklungsprozess herangezogenen Publikationen werden die Behandlungsempfehlungen in Leitlinien mit einem entsprechenden Empfehlungsgrad versehen. Leitlinien haben im Gegensatz zu Richtlinien keinen bindenden Charakter. 1.4 S3-Leitlinie Mammakarzinom Grundlage der konsensusbasierte im Folgenden S3-Leitlinie vorgestellten zur Arbeit „Diagnostik, bildet Therapie die und evidenz- und Nachsorge des Mammakarzinoms“ von 2008. Bereits 2004 wurde nach umfangreicher systematischer Recherche, Auswahl und Bewertung hochwertiger Literatur für versorgungsrelevante Fragestellungen die erste nationale Version veröffentlicht. Die Entwicklung und Implementierung dieser Leitlinie war wesentliche Grundlage eines Gesamtkonzeptes für eine bessere Versorgung, der Zertifizierung von Brustzentren, der Erfassung brustkrebs- 21 Einleitung bezogener epidemiologischer und klinischer Daten sowie der externen vergleichenden Qualitätssicherung. 2006 wurde das notwendige Aktualisierungsverfahren eingeleitet und die überarbeitete Version schließlich 2008 veröffentlicht. Insbesondere die Themen adjuvante und neoadjuvante Therapie wurden in dieser 2. Auflage editiert. Herausgeber der Leitlinie ist das Koordinierungszentrum für Standards in der Onkologie (ISTO) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. (DKG). Die DKG stellt dabei neben der Beteiligung anderer Fachgesellschaften die federführende Gesellschaft dar. Mitherausgeber sind weitere an dem Versorgungsproblem Mammakarzinom beteiligte Fachgesellschaften, Arbeitsgemeinschaften und Organisationen. Die derzeit in Deutschland gültigen klinischen Behandlungsempfehlungen stützen sich auf die dritte Version der S3-Leitlinie für die „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms“ von 2012, in welcher sich zu den Empfehlungen hinsichtlich der Rezidiv- und Metastasenbehandlungen allerdings nichts Grundlegendes geändert hat. 1.5 Versorgungsforschung Definition Versorgungsforschung wird von der Bundesärztekammer als eine „wissenschaftliche Untersuchung der Versorgung von Einzelnen und der Bevölkerung mit gesundheitsrelevanten Produkten und Dienstleistungen unter Alltagsbedingungen“ definiert. Das Ziel liegt in der Entwicklung eines Systems aus Kranken- und Gesundheitsversorgung, welches als „wandelndes System“ Optimierungsprozesse fördert und Risiken vermindert. So sollen insbesondere Unter-, Über- und Fehlversorgungsbereiche detektiert werden und zur Umstrukturierung in diesen Bereichen führen (Gerst 2005, Bundesärztekammer 2014). Für die klinische Forschung ist die Versorgungsforschung durchaus von Bedeutung, da die Erfassung und Evaluierung der Routineversorgung neue Betrachtungsweisen und Anstöße für die klinische Forschung erbringen (Höffken 2006). 22 Einleitung 1.6 Ein Aktueller Forschungsbedarf prädestiniertes Anwendungsgebiet der Versorgungsforschung stellen die Krebserkrankungen dar. Sie sind zum einen in der Bevölkerung präsent und stehen international im Fokus der Forschung, zum anderen erfordern gerade die malignen Erkrankungen ein interdisziplinäres und einheitliches Vorgehen. Aufgrund der hohen Prävalenz des Mammakarzinoms bei gleichzeitig weiterhin bestehender nicht zu vernachlässigender Mortalität ist das Interesse an der Versorgungslage und Therapiequalität hoch. So stellt sich - nach erfolgreicher Implementierung einer qualitativ und methodisch hochwertigen konsensbasierten S3Leitlinie - die Frage nach ihrer Realisierung im klinischen Alltag für die im internationalen Vergleich zu erreichenden Langzeitergebnisse im Bereich der Versorgungsqualität an Brustkrebszentren. Hierzu existieren bislang jedoch nur wenige relevante empirische Daten. 1.7 Das BRENDA-Projekt In der bislang national am größten angelegten retrospektiven, multizentrischen gynäkoonkologischen Versorgungsforschungsstudie BRENDA (Breast Cancer Care under Evidence-based Guidelines) wurde erstmals dezidiert untersucht, inwieweit sich eine leitlinienkonforme Therapie auf den Verlauf der Erkrankung sowie das rezidivfreie Überleben und Gesamtüberleben von Patientinnen mit Mammakarzinom auswirkt. So konnte bereits gezeigt werden, dass leitlinienkonforme Therapie in der adjuvanten Situation sowohl im unizentrischen Ansatz (Universitätsfrauenklinik Ulm) als auch multizentrischem Ansatz (in den 16 Netzwerkkliniken) zu signifikant besseren Raten für das rezidivfreie Überleben und Gesamtüberleben führt (Wöckel et al. 2010). Große retrospektive Metastasierungsverhalten Studien von und Datenanalysen zum Brustkrebspatientinnen in Rezidivierungs- und Korrelation zur Leitlinienadhärenz fehlen bislang jedoch gänzlich. Hier ergeben sich spezifische Forschungsdesiderate. So war es Ziel der im Folgenden präsentierten BRENDA-Subanalyse durch Aufarbeitung und Vervollständigung der vorliegenden Datenbank im Rahmen eines Follow-up zu den 23 Einleitung einzelnen Krankheitsverläufen in definierten Patientinnenkollektiven mit primärem Mammakarzinom das Rezidivierungs- und Metastasierungsmuster zu ermitteln und zu analysieren. 1.8 Desiderate Das Mammakarzinom bleibt trotz intensiver wissenschaftlicher Bemühungen das häufigste Malignom der Frau. Gerade bei dieser Erkrankung mit ihren spezifischen Versorgungsproblemen wird die Notwendigkeit eines Wissenstransfers von der Forschung in die Klinik durch Leitlinien deutlich. 24 Material und Methode 2 MATERIAL UND METHODE Da die zu präsentierenden Ergebnisse dieser Arbeit auf Analysen von digitalen Patientendaten beruhen, gilt es im Vorfeld zunächst Aspekte und Kriterien der Untersuchungsmethodik vorzustellen und zu klären. 2.1 In Studiendesign einer retrospektiven, multizentrischen Kohortenstudie wurden aus einem Ursprungskollektiv von 10 897 Patientinnen mit primärem Mammakarzinom die Daten von knapp 1 400 Patientinnen analysiert, die im Beobachtungszeitraum ein Rezidiv oder eine Metastase entwickelten. Definition des Untersuchungszeitraumes und des Settings Analysiert wurden die Daten aller Brustkrebspatientinnen, die zwischen 1992 und 2008 in der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe der Universität Ulm und/oder in einer der 16 angeschlossenen Netzwerkkliniken in Baden-Württemberg diagnostiziert oder behandelt wurden (Tab. 3). Hierzu konnten alle relevanten Daten zu Diagnose, Therapie und Verlauf der Brustkrebserkrankung in das Dokumentationssystem eingegeben werden. Die Quelldaten entstammen der elektronischen Dokumentation in den klinikinternen EDVSystemen und den konventionellen Patientenakten. Die Eingabe aktueller Informationen wurde bis 2012 laufend fortgeführt. Für die Vervollständigung der Daten zur Rezidivierung und Metastasierung wurden für diese Arbeit die Akten der Patientinnen zum Teil nochmals ausführlich studiert und lückenhafte Datensätze vervollständigt. Hierzu wurden bei fehlenden Informationen zur Komplettierung der Patientinnendaten zum Erkrankungsverlauf die Betroffenen nochmals persönlich angerufen oder die weiterbehandelnden Praxen bzw. Kliniken direkt angeschrieben und entsprechende Befunde angefordert. Alle datenerhebenden Kliniken sind durch die Deutsche Gesellschaft für Senologie und die Deutsche Krebsgesellschaft als Brustzentren zertifiziert. Die Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms erfolgte nach denselben leitlinienbasierten Standards (S3-Leitlinie). 25 Material und Methode Tabelle 3: Auflistung der teilnehmenden Kliniken / Netzwerkkliniken der BRENDA-Studie (Breast Cancer Care under Evidence-based Guidelines) Studienverantwortliche Klinik Netzwerkkliniken Universitätsfrauenklinik Ulm Ostalbklinikum Aalen Kreisklinik Biberach Kreiskrankenhaus Ehingen Städtisches Klinikum Esslingen Städtisches Krankenhaus Friedrichshafen Helfenstein-Klinik Geislingen Klinikum Heidenheim Klinikum Kempten Klinikum Konstanz Klinikum Memmingen Stauferklinik Mutlangen Oberschwabenklinik Ravensburg Kreiskrankenhaus Rottweil Diakonie-Krankenhaus Schwäbisch Hall Kreiskrankenhaus Sigmaringen Oberschwabenklinik Wangen Definition der Studienpopulation Vor der Evaluation der Leitlinienkonformität konnte von insgesamt 10 897 Patientinnen unter Einbezug der im Folgenden dargestellten Ein- und Ausschlusskriterien ein finales Kollektiv von 1 393 Patientinnen mit primärem, histologisch gesichertem, invasiven Mammakarzinom selektiert werden, welches im Verlauf der Erkrankung im Beobachtungszeitraum ein Rezidiv oder eine Metastasierung aufwies. 2.2 Einschlusskriterien Folgende Patientinnen wurden in die zu untersuchende Studienpopulation eingeschlossen: - Patientinnen mit histologisch gesichertem, erstdiagnostiziertem, invasivem Mammakarzinom im Zeitraum zwischen 1992 und 2008, welche im Verlauf eine Rezidivierung oder Metastasierung entwickelten. - Patientinnen aller Altersklassen. 26 Material und Methode 2.3 Ausschlusskriterien Entsprechend ausgeschlossen wurden folgende Patientinnen aus dem Gesamtkollektiv: - Erstdiagnose des Mammakarzinoms vor 1992 oder nach 2008. - Fehlende Rezidivierung oder Metastasierung im Beobachtungszeitraum bzw. Follow-up bis 2012. - Fehlende Daten zum Alter, T-Status, Grading, Nodalstatus oder Menopausenstatus. - Fehlenden Daten bezüglich der Durchführung einer operativen Therapie, einer Chemo-, Radiotherapie oder endokrinen Therapie, so dass die Ermittlung der Leitlinienkonformität der durchgeführten Behandlung nicht bestimmt werden konnte. - Patientinnen mit inkompletter Resektion des Karzinoms nach primärer operativer Therapie. - Patientinnen mit nicht invasiven Formen (z.B. Carcinoma in situ). - Primär metastasierte Patientinnen. - Patientinnen mit bilateralem Mammakarzinom oder okkulten Karzinomen. - Patientinnen mit histologischer Diagnose eines Sarkoms, Phylloidestumors oder Morbus Paget der Mamille. - Patientinnen mit histologisch gesichertem Zweitkarzinom der Brust innerhalb von 30 Tagen nach Erstdiagnose. - Patientinnen mit primärem nicht invasivem Brusttumor und Diagnose eines invasiven Karzinoms mehr als 30 Tage nach Erstdiagnose. 2.4 Erhebungsdaten Nach Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien für jede Patientin aus der Datenbank wurden die für unsere Studie geeigneten Patientinnen und deren Daten selektiert. Nachfolgend aufgeführte Parameter wurden für jede Patientin erhoben: - Demographische Daten zur Patientin o Alter o Geburtsort, aktueller Wohnort 27 Material und Methode o Familienstand o Beruf - Daten zur Beurteilung der Komorbiditäten o ASA-Klassifikation o NYHA-Score o Ereignis eines Myokardinfarkts, einer transitorischen ischämischen Attacke, eines Apoplex oder Karzinomen in der Anamnese - Angaben zur Erstdiagnose o Datum der histologischen Sicherung o Lokalisation des Befundes, einschließlich Multizentrizität (radiologisch) - Operative Therapie o Datum der Operation o Art der Operation (BET/Mastektomie) o Durchführung einer SLNB einschließlich Angaben zur Anzahl der entfernten Lymphknoten o Durchführung einer Axilladissektion einschließlich Angaben zur Anzahl der entfernten Lymphknoten - Tumordaten o Histologischer Subtyp des Karzinoms o TNM-Klassifikation o Grading o Vorliegen einer Lymphangiosis carcinomatosa o Vorliegen einer Hämangiosis carcinomatosa o Östrogenrezeptorstatus o Progesteronrezeptorstatus o HER2/neu-Expression o Lymphknotenstatus, einschließlich histologische Daten zu den Lymphknotenmetastasen o Postoperativer Resektionsstatus/Resektionsrand (auch nach Nachresektion) 28 Material und Methode - Adjuvante systemische Chemotherapie o Zeitliche Daten o Appliziertes Regime - Adjuvante endokrine Therapie o Menopausenstatus o Zeitliche Daten o Applizierte Hormontherapien - Adjuvante Strahlentherapie o Beginn und Ende der Radiatio o Zeitintervall zwischen Operation und Beginn der Radiatio o Art des Strahlenfeldes o Applizierte Strahlendosis (in Gray) 2.5 - Ablehnung spezifischer Therapien durch die Patientin - Follow-up Erhebungsinstrumente Leitlinienkonformität der Therapie Die Evaluation der Leitlinienkonformität der Behandlung im untersuchten Kollektiv basiert auf den Empfehlungen der interdisziplinären S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms in ihrer zweiten Version aus dem Jahr 2008. Auf dieser Grundlage wurde für jede Therapie-Entität separat (operative Therapie, Strahlentherapie, endokrine Therapie und Leitlinienkonformität wie folgt festgelegt. 29 Chemotherapie) die Definition der Material und Methode Operative Therapie Brusterhaltende Therapie Leitlinienkonformität ist gegeben bei: - BET bei einer Tumorgröße < 4 cm - BET bei R0-Resektion Leitlinienkonformität ist nicht gegeben bei: - BET bei einer Tumorgröße > 4 cm - BET bei R1-Resektion - BET bei Multizentrizität - BET bei inflammatorischem Karzinom Mastektomie Leitlinienkonformität ist gegeben bei: - Mastektomie und Mikrokalzifikationen malignen Typs - Mastektomie und intraduktales Karzinom und Tumorgröße > 4 cm - Mastektomie und R1-Resektion - Mastektomie und inflammatorisches Mammakarzinom Leitlinienkonformität ist nicht gegeben bei: - keine Mastektomie bei Mikrokalzifikationen malignen Typs - keine Mastektomie bei Multizentrizität - Mastektomie bei intraduktalem Karzinom und Tumorgröße < 4 cm - keine Mastektomie bei inflammatorischem Mammakarzinom Axilladissektion Leitlinienkonformität ist gegeben bei: - invasivem Karzinom und Dissektion der Axilla mindestens im Level I und II und Entfernung von mindestens 10 Lymphknoten Leitlinienkonformität ist nicht gegeben bei: - Entfernung der Lymphknoten bei nicht invasivem Karzinom - invasivem Karzinom und auf den Level I begrenzte Axilladissektion oder Entfernung von weniger als 10 Lymphknoten 30 Material und Methode Strahlentherapie Leitlinienkonformität ist gegeben bei: - Strahlentherapie bei BET und invasiven Karzinomen - Strahlentherapie nach Mastektomie und R1/R2 - Strahlentherapie nach Mastektomie und 4 oder mehr befallenen Lymphknoten - Strahlentherapie bei T3 oder T4 Leitlinienkonformität ist nicht gegeben bei: - keiner Strahlentherapie bei BET und invasiven Karzinomen - Strahlentherapie bei Mastektomie und R0 - Strahlentherapie bei Mastektomie und T1 oder T2 - keiner Strahlentherapie bei Mastektomie und R1/R2 - keiner Strahlentherapie bei Mastektomie und 4 oder mehr befallenen Lymphknoten - keiner Strahlentherapie bei T3 oder T4 Endokrine Therapie Leitlinienkonformität ist gegeben bei: - Tamoxifen bei invasivem Karzinom und positivem Hormonrezeptorstatus - GnRH und Tamoxifen oder GnRH bei prämenopausaler Patientin und positivem Hormonrezeptorstatus - postmenopausaler Patientin und positivem Hormonrezeptorstatus und Tamoxifen oder Aromataseinhibitor - endokriner Therapie nach Chemotherapie bei positivem Rezeptorstatus - Tamoxifen bei DCIS Leitlinienkonformität ist nicht gegeben bei: - Hormontherapie bei rezeptornegativen Patientinnen Chemotherapie Als Entscheidungsgrundlage zur Klassifikation verabreichter Chemotherapien bezüglich der Leitlinienkonformität wurden die in der S3-Leitlinie enthaltene Risikostratifizierung und die Empfehlungen der Konsensuskonferenz von St. Gallen verwendet (Goldhirsch et 31 Material und Methode al. 2007). Ferner wurden nicht leitliniengerechte Chemotherapien in Über- und Untertherapien aufgeteilt (Tab. 4). Tabelle 4: Definition der Leitlinienkonformität bezüglich der Chemotherapie des Mammakarzinoms nach der S3-Leitlinie 2008 und der darin enthaltenen Risikostratifizierung von St. Gallen 2007 Risikogruppe ER und PR negativ Niedrig Mittel Hoch ER und PR >0 und <6 Niedrig Mittel Prämenopausal Postmenopausal Hoch ER oder PR >= 6 Niedrig Mittel Hoch Chemotherapie Leitlinienkonformität CT durchgeführt keine CT durchgeführt CMF/EC/AC FEC/Tx keine CT durchgeführt CMF/EC/AC FEC/Tx keine CT durchgeführt Übertherapie leitlinienkonform Untertherapie leitlinienkonform Untertherapie Untertherapie leitlinienkonform Untertherapie CT durchgeführt keine CT durchgeführt Übertherapie leitlinienkonform CT durchgeführt keine CT durchgeführt CT durchgeführt keine CT durchgeführt CMF/EC/AC FEC/Tx keine CT durchgeführt leitlinienkonform leitlinienkonform leitlinienkonform Untertherapie Untertherapie leitlinienkonform Untertherapie CT durchgeführt keine CT durchgeführt CT durchgeführt keine CT durchgeführt CMF/EC/AC FEC/Tx keine CT durchgeführt Übertherapie leitlinienkonform leitlinienkonform leitlinienkonform Untertherapie leitlinienkonform Untertherapie ER: Östrogenrezeptor; PR: Progesteronrezeptor; CT: Chemotherapie; CMF: Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluoruracil; EC: Epirubicin, Cyclophosphamid; AC: Adriamycin, Cyclophosphamid; FEC: Fluoruracil, Epirubicin, Cyclophosphamid; Tx: Taxan 2.6 Rezidive und Metastasen Als Lokalisationen für die Rezidivierung wurden folgende Orte unterschieden: - Lokalrezidiv der Brust - Axillarezidiv - supraklavikuläres Lymphknotenrezidiv 32 Material und Methode Bezüglich der Metastasierung wurden analog folgende Orte dokumentiert: - Leber - Lunge - Knochen - Zentrales Nervensystem (ZNS) - Pleura - Peritoneum Alle abweichenden Lokalisationen wurden unter den Kategorien „Sonstige Rezidive“ bzw. „Sonstige Metastasen“ zusammengefasst. Das rezidivfreie Intervall wurde als Zeitraum von der histologischen Erstdiagnose bis zum Auftreten des ersten Rezidivs bzw. der ersten Metastase definiert. 2.7 Erhebung von Rezidiv- und Metastasenraten / Follow-up Zur Verlaufsdokumentation eingeschlossener Patientinnen, die sich nicht mehr in fortlaufender Betreuung in der Universitätsfrauenklinik Ulm bzw. einer der Netzwerkkliniken befanden, wurden gezielt für die Datenerhebung und Auswertung in dieser Arbeit Anschreiben mit Fragebögen an die weiterbetreuenden niedergelassenen Fachärzte und die Patientinnen selbst verschickt. Durch die Befragung und Anforderung von Untersuchungsbefunden wurde im wesentlichen erhoben, ob, wann und an welcher Lokalisation es zwischenzeitlich zum Auftreten eines Lokalrezidives oder einer Metastasierung gekommen war. Zur Feststellung des Überlebens wurden zusätzlich die zuständigen Einwohnermeldeämter angeschrieben, um Sterbedaten zu erhalten. 2.8 Statistische Auswertung Die Auswertung der Daten erfolgte mithilfe der Software SPSS Version 20. In der statistischen Auswertung wurden zunächst deskriptive Analysen der zugrunde liegenden Daten durchgeführt. Zur Gewährleistung der Vergleichbarkeit der Daten wurden 33 Material und Methode in verschiedenen Gruppen Prüfungen auf Unterschiede bezüglich der relevanten Charakteristika in den Baseline-Variablen (Tumortyp, Tumorstadium, Therapie etc.) vorgenommen. Die Darstellung der Ergebnisse zur Veranschaulichung der Rezidivierung und Metastasierung basiert auf der Regressionsanalyse nach Cox („Cox proportional hazards model“). Dabei wurden die Überlebenszeitanalysen für folgende Kovariaten adjustiert: o Alter (Abweichungen vom durchschnittlichen Alter der Population) o Menopausenstatus o Jahr der Diagnose o T-Stadien (T1/T2/T3/T4) o Grading (G1/G2/G3) o Komorbiditäten (eine Variable als Indikator, ob einer der folgenden Zustände zutreffend ist: o ASA Score 3+ o NYHA Klasse III+ o Maligne Erkrankung, Myokardinfarkt, Apoplex oder TIA) o Hormonrezeptorstatus (positiv, unsicher, negativ) o HER2/neu-Status Weiterhin wurden als Hyopthesentests Pearsons Chi-Quadrat-Test und T-Tests verwendet. Bei einem p-Wert kleiner als 0,05 wurden die Unterscheide zwischen den verglichenen Gruppen als signifikant angesehen. Die statistische Auswertung der Daten erfolgte in Kooperation mit dem Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik der Universitätsmedizin Mainz. 34 Ergebnisse 3 ERGEBNISSE 3.1 Selektion der Studienpopulation Die initiale Studienkohorte bestand aus 10 897 Patientinnen mit histologisch gesichertem, primär invasiven Mammakarzinom. Insgesamt wurden nach Anwendung der Ausschlusskriterien 9 504 Patientinnen ausgeschlossen: - 6 Fälle mit histologischer Erstdiagnose vor 1992 oder nach 2008 - 609 Fälle mit unvollständigen Daten zum Alter der Patientin, zum Tumorstadium, Grading, Nodalstatus oder Menopausenstatus - 310 Fälle, die bezüglich der Leitlinienkonformität der Strahlentherapie, Operation, Chemotherapie oder endokrinen Therapie nicht beurteilt werden konnten. (In der überwiegenden Mehrzahl dieser Fälle war nicht ausreichend zu ermitteln, ob eine leitliniengerechte Chemotherapie durchgeführt wurde.) - 8 975 Fälle ohne Entwicklung einer Rezidivierung oder Metastasierung im Beobachtungszeitraum Damit bestand die finale Studienkohorte aus 1 393 Patientinnen. 3.2 Leitlinienverletzungen nach Therapiekategorie In der folgenden Tabelle (Tab. 5) wird die Leitlinienkonformität in der Primärtherapie für die beiden analysierten Kollektive (rezidivierte und metastasierte Patientinnen) getrennt aufgeschlüsselt. Wie der Darstellung zu entnehmen ist, wurde sowohl im Rezidiv- (REZ) als auch im Metastasenkollektiv (MET) in mehr als der Hälfte der Fälle (60,9% REZ vs. 50,2% MET) eine in mindestens einer Therapiekategorie (operative Therapie, Chemotherapie, Strahlentherapie, endokrine Therapie) von der Leitlinie abweichende Behandlung durchgeführt. 35 Ergebnisse Tabelle 5: Aufschlüsselung der Fälle mit Leitlinienverletzungen nach Therapiekategorie in der untersuchten Studienpopulation (rezidiviertes und metastasiertes Patientinnenkollektiv) aus der retrospektiven, multizentrischen Kohortenstudie BRENDA (Breast Cancer Care under Evidencebased Guidelines) mit Einschluss aller primären Mammakarzinomfälle zwischen 1992 und 2008 (Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Ulm und angeschlossene Netzwerkkliniken) Rezidiviertes Kollektiv Metastasiertes Kollektiv Anteil Anzahl Anteil Anzahl Keine Leitlinienverletzung 39,08% 213 49,76% 422 Beliebige Leitlinienverletzung 60,92% 332 50,24% 426 Leitlinienverletzungen nach Therapiekategorie: Operative Therapie 28,61% 95 32,63% 139 Chemotherapie 46,08% 153 50,70% 216 Strahlentherapie 36,14% 120 37,56% 160 Endokrine Therapie 33,13% 110 35,68% 152 Anmerkung: Leitlinienverletzungen beinhalten nur Untertherapien, keine Übertherapien. „Beliebige Leitlinienverletzung“ beinhaltet Fälle mit Leitlinienverletzungen in einer oder mehreren Therapiekategorien und bezieht sich auf die Gesamtzahl der Patientinnen im jeweiligen Kollektiv. „Leitlinienverletzungen nach Therapiekategorie“ beziehen sich auf den Anteil der Patientinnen in den jeweiligen Kollektiven mit beliebigen Leitlinienverletzungen. Betrachtet man die Leitlinienverletzungen nach der Therapiekategorie im Detail, so zeigen sich in beiden betrachteten Kollektiven die wenigsten Leitlinienverletzungen in der operativen Therapie (28,6% REZ vs. 32,6% MET). Die häufigsten Leitlinienabweichungen ergeben sich in Bezug auf die Chemotherapie (46,1% REZ vs. 50,7% MET). 36 Ergebnisse 3.3 Rezidivierung und Metastasierung nach Altersverteilung und Leitlinienkonformität Der folgenden Abbildung (Abb.1) ist zu entnehmen, dass unabhängig von der Altersklasse sowohl Rezidive als auch Metastasen nach nicht leitliniengerechter Behandlung im Gegensatz zu einer leitlinienadhärenten Therapie häufiger auftreten. Darüber hinaus zeigt sich unabhängig von der Leitlinienkonformität der Behandlung ein höherer Anteil von nicht leitlinienkonform leitlinienkonform rezidivierten bzw. metastasierten Patientinnen in der jüngeren Altersklasse (35-75 J.). 1,2% Rezidivierung 2,47% 3,5% Metastasierung 4,17% 4,77% Rezidivierung 8,56% 11,12% Metastasierung 15,25% 0% 2% 4% 6% >75 J. 8% 10% 12% 14% 16% 18% 35-75 J. Abbildung 1: Aufschlüsselung der Kollektive rezidivierter und metastasierter Patientinnen nach Alterklassen sowie Leitlinienkonformität der Therapie aus der untersuchten Studienpopulation der retrospektiven, multizentrischen Kohortenstudie BRENDA (Breast Cancer Care under Evidence-based Guidelines) mit Einschluss aller primären Mammakarzinomfälle zwischen 1992 und 2008 (Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Ulm und angeschlossene Netzwerkkliniken) 37 Ergebnisse 3.4 Effekte von Leitlinienverletzungen auf die Rezidivierung und Metastasierung Die nachfolgenden Abbildungen (Abb. 2 und 3) veranschaulichen die Ergebnisse der CoxRegressionsanalysen bezüglich der Rezidivierung und Metastasierung. Hier wurden die Daten derjenigen Patientinnen mit einer oder mehreren Leitlinienverletzungen mit den Befunden jener Patientinnen verglichen, die konform mit den Therapieempfehlungen aller vier Kategorien behandelt wurden. Grundlage für diese Analyse bildete das Ursprungskollektiv aller Patinetinnen mit primärem Mammakarzinom im Beobachtungszeitraum zwischen 1992 und 2008 unabhängig vom nachfolgenden Krankheitsverlauf (nach Anwendung der Ausschlusskriterien und Adjustierung für die Regressionsanalysen 9882 Fälle). Die sich ergebenden Hazard-Ratios sind in Tab. 6 dargestellt. Es zeigt sich, dass das Risiko ein Rezidiv zu erleiden im Kollektiv der nicht leitlinienkonform behandelten Patientinnen im Vergleich zu leitliniengerecht behandelten Patientinnen über 2,3-fach erhöht ist. Bezüglich des Risikos einer Metastasierung ist der Faktor der Leitlinienkonformität ebenfalls offensichtlich, wenn auch weniger stark ausgeprägt (HR = 1,334). Tabelle 6: Hazard-Ratios zur Rezidivierung sowie zur Metastasierung der untersuchten Studienpopulation aus der retrospektiven, multizentrischen Kohortenstudie BRENDA (Breast Cancer Care under Evidence-based Guidelines) mit Einschluss aller primären Mammakarzinomfälle zwischen 1992 und 2008 (Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Ulm und angeschlossene Netzwerkkliniken) in Bezug auf die Leitlinienkonformität der Therapie NLK Rezidivierung HR 95% CI 2,346 (1,950;2,822) p <0,001 n 9882 NLK: nicht leitlinienkonform behandelte Patientinnen HR: Hazard Ratio CI: Konfidenzintervall p: p-Wert n: Anzahl der Fälle 38 Metastasierung HR 95% CI 1,334 (1,154;1,542) p <0,001 n 9882 Ergebnisse .6 .4 0 .2 Cum. survival rate .8 1 Recurrence 0 3 6 9 Time since diagnosis (years) Guideline conform 12 15 One or more guideline violations Abbildung 2: Auftreten von Rezidiven im zeitlichen Verlauf nach Leitlinienkonformität der Behandlung in der untersuchten Studienpopulation aus der retrospektiven, multizentrischen Kohortenstudie BRENDA (Breast Cancer Care under Evidence-based Guidelines) mit Einschluss aller primären Mammakarzinomfälle zwischen 1992 und 2008 (Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Ulm und angeschlossene Netzwerkkliniken) .6 .4 .2 0 Cum. survival rate .8 1 Metastasis 0 3 6 9 Time since diagnosis (years) Guideline conform 12 15 One or more guideline violations Abbildung 3: Auftreten von Metastasen im zeitlichen Verlauf nach Leitlinienkonformität der Behandlung in der untersuchten Studienpopulation aus der retrospektiven, multizentrischen Kohortenstudie BRENDA (Breast Cancer Care under Evidence-based Guidelines) mit Einschluss aller primären Mammakarzinomfälle zwischen 1992 und 2008 (Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Ulm und angeschlossene Netzwerkkliniken) 39 Ergebnisse 3.5 Rezidivierung und Metastasierung nach Lokalisation Die nachfolgenden Tabellen geben eine Übersicht über die Ergebnisse zur Untersuchung der Unterschiede bezüglich der Lokalisation von Rezidiven und Metastasen in Relation zur Leitlinienkonformität der durchgeführten Behandlung. 3.5.1 Rezidivierung Lokalrezidiv Mamma In unserer untersuchten Studienpopulation stellt das Lokalrezidiv unter allen Rezidivformen insgesamt das häufigste Rezidiv dar. Wie der untenstehenden Tabelle (Tab. 7) zu entnehmen ist, tritt das intramammäre Lokalrezidiv in der Gruppe der nicht leitliniengerecht behandelten Patientinnen im Vergleich zur Gruppe der leitlinienkonform behandelten Patientinnen tendenziell häufiger auf (80,4% NLK vs. 77,9% LLK), ohne dass sich hierbei eine signifikante Differenz ergibt [p = 0,483]. Tabelle 7: Häufigkeit von Lokalrezidiven in der Mamma in der untersuchten Studienpopulation der rezidivierten Patientinnen aus der retrospektiven, multizentrischen Kohortenstudie BRENDA (Breast Cancer Care under Evidence-based Guidelines) mit Einschluss aller primären Mammakarzinomfälle zwischen 1992 und 2008 (Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Ulm und angeschlossene Netzwerkkliniken) in Bezug auf die Leitlinienkonformität der Therapie Leitlinienabweichung Lokalrezidiv Mamma Nein 47 22,07% Ja 166 77,93% Gesamt 213 100% Ja 65 19,58% 267 80,42% 332 100% Gesamt 112 20,55% 433 79,45% 545 100% Nein 40 Ergebnisse Axilläres Rezidiv In der Gesamthäufigkeit der Rezidivformen stehen die axillären Rezidive an zweiter Stelle. Das Axillarezidiv tritt in beiden Gruppen etwa gleich häufig auf (24,4% LLK vs. 24,1% NLK). Die Differenz ist nicht signifikant [p = 0,933]. Nachfolgende Tabelle (Tab. 8) stellt eine Übersicht dieser Ergebnisse dar. Tabelle 8: Häufigkeit axillärer Rezidive in der untersuchten Studienpopulation der rezidivierten Patientinnen aus der retrospektiven, multizentrischen Kohortenstudie BRENDA (Breast Cancer Care under Evidence-based Guidelines) mit Einschluss aller primären Mammakarzinomfälle zwischen 1992 und 2008 (Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Ulm und angeschlossene Netzwerkkliniken) in Bezug auf die Leitlinienkonformität der Therapie Leitlinienabweichung Axilläres Rezidiv Nein 161 75,59% Ja 52 24,41% Gesamt 213 100% Ja 252 75,90% 80 24,10% 332 100% Gesamt 413 75,78% 132 24,22% 545 100% Nein Supraklavikuläres Rezidiv Wie nachstehende Tabelle (Tab. 9) verdeutlicht, tritt das supraklavikuläre Rezidiv in der Gruppe der leitliniengerecht behandelten Patientinnen tendenziell häufiger auf (8,5% LLK vs. 6,0% NLK), jedoch ist die Differenz hier ebenfalls nicht signifikant [p = 0,278]. Tabelle 9: Häufigkeit supraklavikulärer Rezidive in der untersuchten Studienpopulation der rezidivierten Patientinnen aus der retrospektiven, multizentrischen Kohortenstudie BRENDA (Breast Cancer Care under Evidence-based Guidelines) mit Einschluss aller primären Mammakarzinomfälle zwischen 1992 und 2008 (Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Ulm und angeschlossene Netzwerkkliniken) in Bezug auf die Leitlinienkonformität der Therapie Leitlinienabweichung Nein Supraklavikuläres Rezidiv Nein 195 91,55% Ja 18 8,45% Gesamt 213 100% Ja 312 93,98% 20 6,02% 332 100% Gesamt 507 93,03% 38 6,97% 545 100% 41 Ergebnisse 3.5.2 Metastasierung Knochenmetastasen Im untersuchten Studienkollektiv ist das Skelettsystem mit einem Anteil von 59,6% aller Metastasierungen die mit Abstand am häufigsten auftretende Lokalisation. Es gibt allerdings auch in diesem Fall keine signifikanten Differenzen [p = 0,747] bezüglich der Leitlinienkonformität der Behandlung (59,0% LLK vs. 60,1% NLK), wie in der folgenden Tabelle aufgeführt ist (Tab. 10). Tabelle 10: Häufigkeit von Knochenmetastasen in der untersuchten Studienpopulation der metastasierten Patientinnen aus der retrospektiven, multizentrischen Kohortenstudie BRENDA (Breast Cancer Care under Evidence-based Guidelines) mit Einschluss aller primären Mammakarzinomfälle zwischen 1992 und 2008 (Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Ulm und angeschlossene Netzwerkkliniken) in Bezug auf die Leitlinienkonformität der Therapie Leitlinienabweichung Knochenmetastasen Nein 173 41,00% Ja 249 59,00% Gesamt 422 100% Ja 170 39,91% 256 60,09% 426 100% Gesamt 343 40,45% 505 59,55% 848 100% Nein Lebermetastasen Innerhalb des beobachteten Studienkollektivs tritt eine Metastasierung am zweithäufigsten in der Leber auf (39,6%). Die Differenzen zwischen den nach leitlinienkonformer vs. nicht konformer Behandlung getrennten Gruppen (38,39% LLK vs. 40,85% NLK) sind nicht signifikant [p = 0,465]. Folgende Tabelle (Tab. 11) gibt dazu eine detaillierte Übersicht. 42 Ergebnisse Tabelle 11: Häufigkeit von Lebermetastasen in der untersuchten Studienpopulation der metastasierten Patientinnen aus der retrospektiven, multizentrischen Kohortenstudie BRENDA (Breast Cancer Care under Evidence-based Guidelines) mit Einschluss aller primären Mammakarzinomfälle zwischen 1992 und 2008 (Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Ulm und angeschlossene Netzwerkkliniken) in Bezug auf die Leitlinienkonformität der Therapie Leitlinienabweichung Lebermetastasen Nein 260 61,61% Ja 162 38,39% Gesamt 422 100% Ja 252 59,15% 174 40,85% 426 100% Gesamt 512 60,38% 336 39,62% 848 100% Nein Lungenmetastasen Die Lunge ist mit einem Anteil von 32,0% an allen Metastasen das dritthäufigste betroffene Organ. Die Differenzen zwischen den nach Leitlinienkonformität der Behandlung getrennten Gruppen (30,1% LLK vs. 33,8% NLK) unterscheiden sich auch hier nicht signifikant [p = 0,247]. Tabelle 12 gibt eine entsprechende Übersicht. Tabelle 12: Häufigkeit von Lungenmetastasen in der untersuchten Studienpopulation der metastasierten Patientinnen aus der retrospektiven, multizentrischen Kohortenstudie BRENDA (Breast Cancer Care under Evidence-based Guidelines) mit Einschluss aller primären Mammakarzinomfälle zwischen 1992 und 2008 (Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Ulm und angeschlossene Netzwerkkliniken) in Bezug auf die Leitlinienkonformität der Therapie Leitlinienabweichung Lungenmetastasen Nein 295 69,91% Ja 127 30,09% Gesamt 422 100% Ja 282 66,20% 144 33,80% 426 100% Gesamt 577 68,04% 271 31,96% 848 100% Nein 43 Ergebnisse ZNS-Metastasen Metastasen im zentralen Nervensystem treten mit einem Anteil von 18,6% wesentlich seltener auf als Knochen-, Leber- oder Lungenmetastasen. Zwischen den Vergleichsgruppen (19,67% LLK vs. 17,61% NLK) fallen keine signifikanten Unterschiede auf [p = 0,441]. Tabelle 13 gibt eine entsprechende Übersicht. Tabelle 13: Häufigkeit von ZNS-Metastasen in der untersuchten Studienpopulation der metastasierten Patientinnen aus der retrospektiven, multizentrischen Kohortenstudie BRENDA (Breast Cancer Care under Evidence-based Guidelines) mit Einschluss aller primären Mammakarzinomfälle zwischen 1992 und 2008 (Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Ulm und angeschlossene Netzwerkkliniken) in Bezug auf die Leitlinienkonformität der Therapie Leitlinienabweichung ZNS-Metastasen Nein 339 80,33% Ja 83 19,67% Gesamt 422 100% Ja 351 82,39% 75 17,61% 426 100% Gesamt 690 81,37% 158 18,63% 848 100% Nein Pleurametastasen Die Pleura ist als Lokalisation der Metastasierung mit einem Anteil von 13,0% deutlich weniger häufig betroffen als die übrigen Organsysteme. Im untersuchten Kollektiv besteht hier jedoch im Vergleich zu den anderen Lokalisationen eine signifikante Differenz zwischen leitlinienkonform und nicht leitlinienkonform behandelten Patientinnen [p = 0,001]. In dieser Studie traten Pleurametastasen im Kollektiv mit mindestens einer Leitlinienverletzung fast doppelt so häufig auf wie im Vergleichskollektiv mit leitliniengerechter Behandlung (9,2% LLK vs. 16,7% NLK). Tabelle 14 gibt die entsprechende Übersicht. 44 Ergebnisse Tabelle 14: Häufigkeit von Pleurametastasen in der untersuchten Studienpopulation der metastasierten Patientinnen aus der retrospektiven, multizentrischen Kohortenstudie BRENDA (Breast Cancer Care under Evidence-based Guidelines) mit Einschluss aller primären Mammakarzinomfälle zwischen 1992 und 2008 (Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Ulm und angeschlossene Netzwerkkliniken) in Bezug auf die Leitlinienkonformität der Therapie Leitlinienabweichung Pleurametastasen Nein 383 90,76% Ja 39 9,24% Gesamt 422 100% Ja 355 83,33% 71 16,67% 426 100% Gesamt 738 87,03% 110 12,97% 848 100% Nein Peritoneale Metastasen Die mit der schlechtesten Prognose einhergehenden peritonealen Metastasen treten in unserem Studienkollektiv in den wenigsten Fällen auf. Es gibt bezüglich dieser Lokalisation keine signifikanten Differenzen [p = 0,585] zwischen den Patientinnengruppen (4,5% LLK vs. 3,8% NLK). Tabelle 15 veranschaulicht die entsprechenden Ergebnisse. Tabelle 15: Häufigkeit peritonealer Metastasen in der untersuchten Studienpopulation der metastasierten Patientinnen aus der retrospektiven, multizentrischen Kohortenstudie BRENDA (Breast Cancer Care under Evidence-based Guidelines) mit Einschluss aller primären Mammakarzinomfälle zwischen 1992 und 2008 (Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Ulm und angeschlossene Netzwerkkliniken) in Bezug auf die Leitlinienkonformität der Therapie Leitlinienabweichung Nein Peritoneale Metastasen Nein 403 95,50% Ja 19 4,50% Gesamt 422 100% Ja 410 96,24% 16 3,76% 426 100% Gesamt 813 95,87% 35 4,13% 848 100% 45 Diskussion 4 DISKUSSION Das Mammakarzinom - als häufigste Krebserkrankung der Frau - steht nach wie vor prioritär im Fokus der Versorgungsforschung. Trotz kontinuierlicher Bemühungen auf der Ebene der adjuvanten Therapiemöglichkeiten stellt diese onkologische Erkrankung weiterhin ein gesundheitspolitisch und ökonomisch eminentes Problem dar. Es zeichnen sich zwar aktuell nachweislich Überlebensvorteile für Patientinnen in der chronischen Erkrankungssituation ab, dennoch muss das metastasierte und rezidivierte Mammakarzinom weiterhin als inkurabel angesehen werden (Bosseti et al. 2013, Jackisch 2014). Die gesundheitspolitischen, wissenschaftlichen und therapeutischen Bemühungen zur Verringerung der Mortalität sowie zur Verbesserung der Versorgungsqualität der Patientinnen haben demzufolge an deutschen Brustkrebszentren einen besonders hohen Stellenwert. Im Rahmen des BRENDA-Projekts als bislang größte national angelegte senologische Versorgungsforschungsstudie konnte erstmalig exemplarisch gezeigt werden, dass Leitlinienkonformität in der adjuvanten Situation sowohl im unizentrischen als auch multizentrischen Ansatz zu signifikant besseren rezidivfreien- sowie Gesamtüberlebensraten führt und damit im Hinblick auf die Versorgungsqualität eine bedeutende Rolle einnimmt (Wöckel et al. 2010). Daten zu einer spezifischen Analyse des Rezidivierungs- und Metastasierungsmusters zwischen primär leitlinienkonform und nicht leitlinienkonform therapierten Patientinnen fehlen in diesem Zusammenhang bislang jedoch gänzlich. So wurde im Rekurs auf die vorliegenden Ergebnisse der BRENDA-Studie in dieser retrospektiven Untersuchung anhand einer größeren Studienkohorte sowie über einen längeren Untersuchungszeitraum schwerpunktmäßig der Frage nachgegangen, inwieweit sich eine leitlinienbasierte Therapie im Rezidivierungs- und Metastasierungsverhalten der Patientinnen auswirkt. Mithilfe von Telefoninterviews, Anschreiben sowie zum Teil erneuter Durchsicht der Patientinnenakten wurde in dieser Arbeit im Rahmen eines Follow-up die Datenbank zur Auswertung des Metastasierungs- und Rezidivierungsverhaltens im BRENDA-Kollektiv erweitert und aktualisiert. 46 Diskussion 4.1 Diskussion der Methodik und Studiendurchführung Die zugrundeliegende retrospektive Versorgungsforschungsstudie ermöglichte eine repräsentative Beschreibung der histopathologischen sowie therapeutischen Charakteristika der eingeschlossenen Mammakarzinompatientinnen. Hierbei konnte insbesondere durch die Untersuchung eines langen Beobachtungszeitraums von siebzehn Jahren (1992 bis 2008) eine nahezu vollständige und präzise Erfassung der Krankheitsverläufe in diesem Studienzeitraum erfolgen. Die Datenerhebung wurde durch das konsequente Anschreiben von Niedergelassenen, Versenden von Fragebögen sowie Erfassung von Sterbedaten über die zuständigen Einwohnermeldeämter zur exakten Verlaufsdokumentation jeder einzelnen Patientin empirisch gestützt. Durch das zugrundeliegende umfangreiche Studienkollektiv von knapp 10 000 Patientinnen mit histologisch gesichertem, primär invasivem Mammakarzinom ergeben sich insbesondere im Vergleich zu anderen publizierten Studien qualitativ hochwertige Ergebnisse (Olivotto et al. 1997, Hébert-Croteau et al. 2004). Durch den Einschluss aller primär lokoregionärer invasiver Brustkrebsfälle des Untersuchungszeitraums, das heißt unter Einschluss sämtlicher Altersklassen sowie Patientinnen mit verschiedenen Tumorbiologien ermöglichte diese Studie ein breites Spektrum des Versorgungsfeldes abzubilden. Der quantitativ methodische Ansatz der Untersuchung gewährleistete eine bessere Objektivität und Vergleichbarkeit der Ergebnisse als dies bei qualitativen Methoden der Fall wäre. Zusätzlich wurde durch die Etablierung einer multizentrischen Studie eine differenzierte Abbildung der verschiedenen Versorgungseinheiten (Universität sowie peripheres Krankenhaus) geschaffen. Durch die Wahl eines retrospektiven Studiendesigns wurden im Vergleich zu einer randomisierten prospektiven Untersuchung die Einschätzung und Ableitung von realen Behandlungseffekten einer leitlinienkonformen Therapie allerdings limitiert. Deshalb konnte in den folgenden Analysen lediglich eine Korrelation hergestellt werden, jedoch keine Konklusion gezogen werden. Andererseits ist die Durchführbarkeit einer randomisierten prospektiven Studie nicht denkbar, da eine Randomisierung der Patientinnen in eine leitlinienkonforme versus nicht leitlinienkonforme Therapiegruppe aus rein ethischen Gründen nicht vertretbar wäre (Wöckel et al. 2010). Zur Reduktion möglicher Störfaktoren bezüglich der Behandlung und des Therapieoutcomes bzw. der gemessenen Metastasierung und Rezidivierung erfolgte deshalb die Adjustierung an Prognosefaktoren. 47 Diskussion 4.2 Diskussion der Leitlinienverletzungen Auf der Ebene der nationalen und internationalen Versorgungsforschung existieren bislang nur wenige Daten. Vor allem groß angelegte Studien zur Umsetzung von nationalen Therapieleitlinien bei der Behandlung von Brustkrebs mit Beeinflussung des krankheitsund rezidivfreien Verlaufs - abgesehen von dem hier vorgestellten BRENDA-Projekt gibt es nicht. Dies trifft auch für andere onkologische Therapieleitlinien und deren Realisierung in der klinischen Routine zu. Vielen Studien zu leitlinienkonformer Therapie mangelt es häufig an der Größe der untersuchten Studienpopulation oder gar am Studiendesign (Hamaker et al. 2009). Bislang existieren lediglich größere Studien zu anderen volkswirtschaftlich relevanten nicht-onkologischen Erkrankungen wie z.B. den führenden kardiovaskulären Krankheiten (Schwamm et al. 2009, van der Wel et al. 2008). Im Rahmen der ersten großen retrospektiven, multizentrischen BRENDA- Studienauswertung konnte über den Beobachtungszeitraum von 2001 bis 2005 an 3 976 Patientinnen erstmals gezeigt werden, dass in nur knapp mehr als der Hälfte aller eingeschlossenen Fälle (51,9%) eine initiale leitliniengerechte Therapie durchgeführt wurde (Wöckel et al. 2010). Dieses Ergebnis hat sich in den Analysen der nachfolgenden BRENDA-Studien nicht wesentlich verändert und ist im Verlauf um die 60% konstant geblieben. Auch im Rahmen unserer Datenauswertung (Beobachtungszeitraum bis 2008) konnten wir in nur 61% aller Fälle des Ursprungskollektives von knapp 10 000 Patientinnen eine vollständig leitlinienbasierte Therapie nachweisen. Damit hat sich die maximal erreichte Leitlinienkonformität im Zentrum Ulm sowie den beteiligten Netzwerkkliniken trotz Implementierung einer einheitlichen, nationalen S3-Leitlinie auch im weiteren Verlauf bis 2008 nicht wesentlich geändert. Dies legt die Vermutung nahe, dass trotz der erfolgreichen Implementierung von evidenzbasierten und qualitätsorientierten Leitlinien die sogenannten Barrierefaktoren von Seiten der Patientinnen und/oder Ärzten einen wesentlichen Einfluss auf die Leitlinienadhärenz ausüben. Hier müssen auch soziale Parameter wie die Bildung der Patientin oder lokale Faktoren - wie die Verfügbarkeit von adäquater medizinischer Versorgung bei ländlichem oder städtischem Wohnort - eine Rolle spielen und geprüft werden (Craft et al. 2010). Hierfür eignet sich die retrospektive Studie jedoch nur wenig, da sie nur unzureichende bzw. lückenhafte Ergebnisse liefert. 48 Diskussion 4.3 Diskussion der Leitlinienverletzungen nach Therapiekategorie Betrachtet man in diesem Zusammenhang unsere Ergebnisse zu den Kollektiven der rezidivierten bzw. metastasierten Patientinnen, so konnten wir erstmals zeigen, dass hier in weniger als der Hälfte aller dokumentierten Mammakarzinomfälle in der Primärtherapie eine leitlinienkonforme Behandlung durchgeführt wurde (REZ: 39,1%; MET: 49,8%). Dieses Ergebnis legt die Vermutung nahe, dass eine Therapieabweichung von der Leitlinie in der Primärsituation einen unvorteilhaften Erkrankungsverlauf im Sinne einer Rezidivierung oder Metastasierung begünstigt. Auffällig ist, dass im Vergleich der Leitlinienadhärenz die Differenzen zwischen leitlinienkonformer und nicht leitlinienkonformer Therapie im Kollektiv der metastasierten Patientinnen (49,8% LLK vs. 50,2% NLK) im Vergleich zu den rezidivierten Patientinnen (39,1% LLK vs. 60,9% NLK) kaum ausgeprägt ist. Möglicherweise spielen in diesem Zusammenhang auch andere Faktoren wie ein ungünstiges primäres Tumorstadium oder ein aggressives initiales histopathologisches Tumorprofil des Mammakarzinoms eine relevante Rolle. Andererseits kann ein höherer Anteil mehrfacher Leitlinienverletzungen im metastasierten Kollektiv ursächlich beigetragen haben. Betrachtet man die Ergebnisse unserer Studie zu den Leitlinienverletzungen nach Therapiekategorie (operative Therapie, Chemotherapie, Strahlentherapie und endokrine Therapie), so ergeben sich in beiden betrachteten Kollektiven (REZ und MET) die wenigsten Leitlinienverletzungen in der operativen Therapie (28,6% REZ vs. 32,6% MET). Die häufigsten Leitlinienabweichungen zeigen sich in Bezug auf die Durchführung einer Chemotherapie (46,1% REZ vs. 50,7% MET). Diese Verhältnisse zeigten sich relativ gesehen bereits in den Ergebnissen der ersten großen BRENDA-Auswertung (Wöckel et al. 2010). In der dort betrachteten Gesamtstudienkohorte erfolgte die prozentuale Abweichung von den Therapieformen ebenfalls zu einem geringsten Anteil in der operativen Therapie, gefolgt von der Hormontherapie, Strahlentherapie sowie der Chemotherapie. Unser Resultat legt erneut die Vermutung nahe, dass hier Barrierefaktoren eine entscheidende Rolle spielen. Eine Chemotherapie stellt in den Augen vieler Patientinnen eine Therapieform mit zu erwartender höherer Toxizität dar als eine adjuvante Operation, Hormon- oder Strahlentherapie und wird aus Angst vor entsprechender körperlicher und gesundheitlicher Belastung deshalb möglicherweise eher abgelehnt (DeMichele et al. 2003, Janssen-Heijnen et al. 2005). Zudem können klinisch relevante Komorbiditäten (z.B. kardiale Vorerkrankungen) eine weitere wesentliche Ursache für die 49 Diskussion fehlende Durchführung einer leitlinienbasierten Systemtherapie bilden. Auf der anderen Seite spielen hier sicherlich auch kontingente Faktoren wie z.B. der Einfluss des behandelnden Arztes eine große Rolle, der aufgrund der Komorbidität seiner Patientin eher eine „abgeschwächte“, modifizierte oder von der Leitlinienempfehlung abweichende Therapie empfiehlt (Hébert-Croteau et al. 2004). Auch eine Unkenntnis über oder deviante Einstellung zu entsprechenden Leitlinieninhalten auf Seiten des Arztes können Barrierefaktoren darstellen (Hakkennes et Dodd 2008). Solche Faktoren wurden bislang jedoch in keiner Studie ausreichend identifiziert und näher untersucht. Hier gibt es entsprechenden Forschungsbedarf. In einer aktuell laufenden Datenauswertung der prospektiv angelegten Studie BRENDA II werden diese Faktoren derzeit näher untersucht. 4.4 Diskussion der Rezidivierung und Metastasierung nach Altersverteilung und Leitlinienkonformität Betrachtet man in unserer Studie die Ergebnisse zur Leitlinienadhärenz in den beiden untersuchten Kollektiven, so zeigte sich jeweils ein höherer Anteil von im Verlauf rezidivierten als auch metastasierten Patientinnen in den nicht leitlinienkonform behandelten Fällen unabhängig von der Altersklasse (35-75 J. / >75 J.). Darüber hinaus ergibt sich unabhängig von der Leitlinienkonformität der Behandlung jeweils ein höherer Anteil von rezidivierten bzw. metastasierten Patientinnen in der jüngeren Altersklasse (3575 J.). Dieses Ergebnis ist vereinbar mit den Resultaten diverser Studien, in denen gezeigt werden konnte dass jüngere Patientinnen gehäuft Mammakarzinome entwickeln, die sich durch eine ungünstigere Tumorbiologie und damit auch durch ein aggressiveres Verhalten bezüglich der Krankheitsprogression auszeichnen (Aaltomaa et al. 1993, Anders et al. 2008, Banz-Jansen et al. 2013). Eine Abhängigkeit von der Leitlinienkonformität in der Primärtherapie wurde in diesen Untersuchungen jedoch nicht geprüft. Da sich in unserer Analyse der Effekt unabhängig von der Leitlinienkonformität zeigt, scheinen die o.g. Faktoren (histopathologisches Tumorprofil etc.) einen stärkeren Einfluss zu haben. 4.5 Effekte von Leitlinienverletzungen Überlebens- und Ereignisraten sowie deren Veränderung über die Zeit stellen die härtesten Kriterien der Versorgungsqualität dar. So wurde bereits 1995 von Sainsbury et al. 50 Diskussion postuliert, dass die Implementierung von Therapiestandards in die klinische Praxis die 5-Jahres-Überlebensrate um bis zu 10% steigern kann (Sacerdote et al. 2013). Vor diesem Hintergrund wurden die Gesamtmortalität und das krankheitsfreie Überleben zwischen den leitlinienadhärent und nicht leitliniengerecht therapierten Patientinnengruppen untersucht. So konnten Wöckel et al. 2010 erstmalig im Rahmen der BRENDA-Studie nachweisen, dass Leitlinienkonformität in der adjuvanten Situation sowohl im unizentrischen (1992 bis 2005 Universitätsfrauenklinik Ulm) als auch im multizentrischen Ansatz (einschließlich 16 Netzwerkkliniken 2003 bis 2005) zu signifikant besseren Raten für das rezidivfreie- und das Gesamtüberleben führte. Dies konnte für alle Altersgruppen, Tumorstadien sowie Risikokonstellationen demonstriert werden (Hancke et al. 2010, Wöckel et al. 2010). Aufschlussreich war, dass sich die Leitlinienverletzungen bezüglich der verschiedenen Therapieformen (Primäroperation, Axilladissektion, Strahlentherapie sowie Chemound/oder endokrine Therapie) unterschiedlich auf das krankheitsfreie Überleben und Gesamtüberleben auswirken, sich insgesamt jedoch bei Mehrfachverletzungen zu einer erheblichen Ergebnisreduktion addieren. Die Analyse der Frage, welche Patientinnen besonders von einem Abweichen der Leitlinienempfehlungen betroffen waren, ergab in mehreren der bereits publizierten BRENDA-Substudien, dass Patientinnen mit höherem Risikoprofil (z.B. triple-negatives Mammakarzinom, bilaterales Mammakarzinom, ältere Patientinnen) zu einem höheren Anteil nicht leitlinienkonform behandelt wurden (Hancke et al. 2010, Schwentner et al. 2012, Schwentner et al. 2013 a, Schwentner et al. 2013 b). Diese Leitlinienabweichung spiegelte sich jeweils in einem schlechteren klinischen Krankheitsverlauf sowie einem signifikant geringerem Überleben wider. Die Ergebnisse konnten in diesem Detail bislang in keiner anderen multizentrisch angelegten Studie gezeigt werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es den Fokus der Auswertung auf das Rezidivierungsund Metastasierungsverhalten der BRENDA-Studienpopulation zu richten und zu untersuchen, inwieweit sich hier ein Unterschied zwischen leitlinienkonform versus nicht leitlinienkonform therapierten Patientinnen ergibt. So soll im folgenden Diskussionsteil zum einen der Effekt einer leitlinienkonformen Therapie auf das Rezidivierungs- und Metastasierungsrisiko sowie zum anderen die Lokalisation der Rezidive und Metastasen näher analysiert werden. 51 Diskussion Effekte von Leitlinienverletzungen auf die Rezidivierung und Metastasierung In dieser Studie untersuchten wir die Parameter Rezidivierung und Metastasierung in Abhängigkeit von der Umsetzung einer leitlinienkonformen Therapie. Es zeigte sich, dass das Risiko ein Rezidiv zu erleiden, im Kollektiv der nicht leitlinienkonform behandelten Patientinnen im Vergleich zu den leitliniengerecht therapierten Patientinnen über das 2,3-fache, das heißt um mehr als das Doppelte, erhöht war. Bezüglich des Risikos einer Metastasierung war der Faktor der Leitlinienkonformität ebenfalls offensichtlich, wenn auch weniger stark ausschlaggebend. Hier lag das Risiko um das 1,3-fache erhöht (HR = 1,334). Geht man von den aktuellen Daten der Literatur aus, so entwickeln ca. 20 bis 30% der Brustkrebspatientinnen im Verlaufe ihrer Brustkrebserkrankung Metastasen, davon 10 bis 15% in den ersten drei Jahren nach Primärerkrankung (EBCTCG 2005, Brunner et al. 2009). Lokalrezidive treten (nach 10 Jahren) mit einer Häufigkeit von 5 bis 10% auf. In den bisher in der Literatur zu findenden nationalen und internationalen Studien bzw. Daten zum Risiko einer Rezidivierung oder Metastasierung nach Primärerkrankung wurde die Abhängigkeit dieser Parameter von einer leitliniengerechten Therapie nicht untersucht. Die publizierten Studien untersuchten entweder die Auswirkungen bestimmter Therapiemodalitäten (operative-, Chemo-, Strahlen-, oder endokrine Therapie) auf den Krankheitsverlauf oder das „Outcome“ einer bestimmten tumorbiologischen Brustkrebsform (triple-negatives Mammakarzinom etc.) (EBCTCG 2005, EBCTCG 2011). Mit unseren Daten konnten wir erstmals dokumentieren, dass leitlinienadhärent therapierte Patientinnen ein signifikant geringeres Risiko für das Auftreten von Rezidiven und Metastasen haben. Da unser Studienkollektiv aufgrund von Unterschieden im Alter, dem Menopausenstatus, Allgemeinzustand, Risikoprofil, der Aggressivität des Tumors sowie den unterschiedlichen adjuvanten Vortherapieformen eine sehr heterogene Gruppe bildet, ist ein Vergleich mit (inter)nationalen Studien ohnehin sehr schwierig und nur eingeschränkt möglich. Dennoch spiegeln die vorliegenden Ergebnisse durch Datenauswertung einer großen Studienkohorte von knapp 10 000 Patientinnen die allgemeine Versorgungsqualität wider und ermöglichen eine allgemeine Aussage über den Verlauf der Mammakarzinomerkrankung, welcher maßgeblich durch das Auftreten eines Rezidivs und/oder der Metastasierung bestimmt wird. So erbringen unsere Ergebnisse, unabhängig von Rezidiventwicklung der einen individuellen deutlichen Erkrankungssituation, Vorteil 52 für gerade leitlinienadhärent bei der therapierte Diskussion Patientinnen. Aufgrund der Tatsache, dass das Rezidivrisiko (und hier insbesondere das Lokalrezidivrisiko) maßgeblich von der adjuvanten (leitliniengerechten) Radiatio bestimmt wird (EBCTCG 2005, Wöckel et al. 2014), unterstreicht unser Ergebnis hiermit indirekt die Relevanz der adjuvanten Strahlentherapie. Das Metastasenrisiko wird ebenfalls unseren Ergebnissen zufolge - durch die Nicht-Einhaltung einer adjuvanten leitliniengerechten Therapie um das 1,3-fache erhöht. Da das Auftreten von Metastasen den Beginn einer palliativen Erkrankungssituation markiert, gilt es diesen Verlauf soweit wie möglich zu verhindern. Unser Ergebnis lässt die Hypothese zu, dass durch die Durchführung einer leitliniengerechten Therapie zu einem gewissen Anteil das Risiko einer Metastasierung gesenkt werden kann. Welche Untergruppen bzw. Patientinnen hiervon insbesondere profitieren, müsste im Rahmen einer Detailanalyse genauer untersucht werden. 4.6 Diskussion des Rezidivierungsmusters Das lokale bzw. lokoregionäre Rezidiv bezeichnet das Wiederauftreten der Erkrankung in der Brust nach brusterhaltender Therapie, in der Thoraxwand nach Mastektomie oder in den Lymphknoten der Axilla, der supra-/infraklavikulären Region und entlang der A. mammaria interna. In dieser Arbeit wurden als Lokalisationen der Rezidivierung die Brust, die axillären sowie die supraklavikulären Lymphknotenstationen berücksichtigt. In der unserer Untersuchung zugrunde liegenden Studienpopulation ist - wie aufgrund des allgemeinen Kenntnisstandes zum Mammakarzinom zu erwarten - bei Rezidiven das Wiederauftreten des Tumors in der Mamma bzw. der Thoraxwand mit einem Anteil von insgesamt 79,5% aller rezidivierten Fälle am häufigsten. Danach folgen die axillären Rezidive mit insgesamt 24,2% und die supraklavikulären Rezidive mit 7,0%. In der Literatur finden sich zahlreiche Angaben zu Rezidivraten, Prognosen und teilweise zur Häufigkeitsverteilung lokoregionärer Rezidive in Abhängigkeit vom Tumortyp und der durchgeführten Therapie (Taghian et al. 2004, Mamounas et al. 2014, Jobsen et al. 2014, Doyle et al. 2001, Haffty et al. 1991, Reddy et al. 2011, Karabali-Dalamaga et al. 1978, Anderson et al. 2012). Allerdings gibt es aufgrund unterschiedlicher Patientenkollektive sowie teils differierender Therapiebedingungen auch Abweichungen in den Ergebnissen, so dass die Daten zur Distribution der Lokalisationen quantitativ nicht direkt mit unseren Daten vergleichbar sind. 53 Diskussion Zur Häufigkeitsverteilung lokoregionärer Rezidive in Abhängigkeit von der Leitlinienkonformität der Behandlung gibt es bislang keine publizierten Daten. Wie bereits bekannt ist, korreliert eine leitlinienkonforme Therapie mit einem längeren rezidivfreien Überleben und Gesamtüberleben (Wöckel et al. 2010). Wie in unserer Arbeit verdeutlicht werden konnte, korreliert eine von den Leitlinien deviante Therapie mit einem signifikant höheren Risiko sowohl für eine Lokalrezidivierung als auch für eine Metastasierung. Unsere Ergebnisse zeigen, dass bei der Korrelation der Häufigkeitsverteilung der lokoregionären Rezidivierungslokalisationen mit der Leitlinienkonformität der Behandlung (Brustrezidiv: 77,9% LLK vs. 80,4% NLK; Axillarezidiv: 24,4% LLK vs. 24,1% NLK; Supraklavikuläres Rezidiv: 8,5% LLK vs. 6,0% NLK) keine statistisch signifikanten Differenzen zwischen den jeweiligen Kollektiven bestehen. Es ist davon auszugehen, dass andere Faktoren wie beispielsweise biologische Tumorcharakteristika einen wesentlich größeren Einfluss auf die Lokalisationsverteilung haben. Darüber hinaus ist zu bedenken, dass in unserer Arbeit die Daten des gesamten Patientenkollektivs ausgewertet wurden (u.a. unabhängig von der Primärtherapie). Außerdem muss berücksichtigt werden, dass die Art und der Umfang der Leitlinienverletzungen in unserer Studie zusammengeführt wurden. Bei der Abweichung in einer oder mehreren Kategorien (operative Therapie, Strahlentherapie, endokrine Therapie und Chemotherapie) galt die jeweilige Patientin als nicht leitliniengerecht therapiert. Es ist denkbar, dass sich die Verhältnisse bei der Berücksichtigung von Subgruppen beispielsweise bzgl. der Art der Leitlinienabweichungen ändern könnten. Dies gilt simultan auch für die im Folgenden besprochenen Fernmetastasen. 4.7 Diskussion des Metastasierungsmusters Während der geringere Teil aller Mammakarzinomrezidive mit einem isolierten lokalen oder lokoregionären Wiederauftreten der Erkrankung verbunden ist, gehen Rezidive in über 60% der Fälle mit einer Fernmetastasierung einher (Gerber et al. 2010). Zu den häufigsten anatomischen Lokalisationen der Fernmetastasierung zählen das Skelettsystem, die Lunge, die Leber und das ZNS (Largillier et al. 2008). Diese Lokalisationen - einschließlich der pleuralen und peritonealen Metastasen - wurden bei unserer Erhebung der Rezidivdaten im vorliegenden Studienkollektiv gesondert registriert. 54 Diskussion Eines der Ziele dieser Arbeit bestand in der Darstellung der unterschiedlichen Metastasierungslokalisationen der Studienkohorte sowie dem Vergleich des Metastasierungsmusters zwischen den Kollektiven der leitlinienkonform und nicht leitlinienkonform behandelten Patientinnen. So konnten wir für alle registrierten Patientenfälle unseres Kollektivs insgesamt eine zu erwartende Verteilung der Metastasierungsorte zeigen: Knochenmetastasen traten mit einem Anteil von 59,6% am häufigsten auf, gefolgt von Leber- (39,6%) und Lungenmetastasen (32,0%); ZNS-Metastasen (18,6%) und Pleurametastasen (13,0%) waren verhältnismäßig selten. Am seltensten waren peritoneale Metastasen (4,1%). Betrachtet man die Rangfolge der Lokalisationen, so decken sich unsere Ergebnisse weitestgehend mit den Angaben aus der verfügbaren Literatur (Pfleiderer et al. 2008). Bezüglich der Häufigkeitsverteilung der Metastasierungsorte sind jedoch auch in neueren Übersichtsarbeiten teilweise diskrepante Zahlen zu finden. So werden beispielsweise Metastasen in der Leber mit einem Anteil von bis zu 15%, in der Lunge und Pleura mit bis zu 20% sowie im ZNS mit bis zu 10% angegeben (Gerber et al. 2010). Diese Angaben stellen im Vergleich zu den vorliegenden Ergebnissen unserer Studie prozentual erhebliche Abweichungen dar. Bei genauerer Betrachtung zeigt sich allerdings, dass diese Arbeiten teilweise auf Angaben älterer Publikationen beruhen (Kamby et al. 1988 a, Kamby et al. 1988 b). Wie verschiedene Arbeitsgruppen aufzeigen konnten, haben in den vergangenen Jahrzehnten Veränderungen im Metastasierungsmuster bei Brustkrebspatientinnen stattgefunden. In einer Studie der University of British Columbia in Vancouver, in der mehr als 21 000 Mammakarzinomfälle zwischen 1989 und 2001 ausgewertet wurden, kommen Yerushalmi et al. (2010) zu dem Ergebnis, dass es über die Jahre hinweg - unabhängig von der untersuchten Subgruppe - zu einer signifikanten Zunahme der Rate viszeraler Metastasen im Vergleich zu Knochenmetastasen gekommen ist. Während der primäre Endpunkt dieser Studie der Vergleich zwischen Knochenmetastasen und Metastasen anderer Lokalisationen war, schlüsselte unter anderem eine niederländisch-deutsche Studie, in welcher eine Analyse der Metastasenlokalisationen anhand der Daten des Krebsregisters München durchgeführt wurde, die Veränderungen in den Metastasierungsorten im zeitlichen Verlauf näher auf (van den Hurk et al. 2011). So wurde die Veränderung in der Verteilung von Fernmetastasen zwischen 1978 und 2003 anhand der Aufzeichnungen zu über 33 000 Fällen primärer, nicht metastasierter Mammakarzinome untersucht. Die Ergebnisse demonstrieren eine Abnahme der Knochenmetastasierung bei gleichzeitiger Zunahme 55 Diskussion insbesondere der Leber- und ZNS-Metastasen. Die Autoren postulieren, dass die in den Beobachtungszeiträumen zunehmend vermehrt angewandten und verbesserten systemischen Therapien dazu beigetragen haben müssen, die Bildung von Metastasen zu verzögern und entsprechend der Suszeptibilität der Karzinome zu den beobachteten Verschiebungen in den Metastasierungsmustern geführt zu haben. Insgesamt decken sich die Häufigkeiten der Lokalisationen unserer Studie am ehesten mit den Daten dieser neueren Studien. Darüber hinaus ist seit längerem bekannt, dass die unterschiedlichen biologischen Subtypen des Mammakarzinoms jeweils charakteristische, voneinander abweichende Metastasierungsmuster aufweisen, wie Smid et al. in einer 2008 publizierten Arbeit zeigen konnten. So sind Knochenmetastasen am häufigsten mit den luminalen Subtypen assoziiert, wohingegen HER2/neu-positive Tumoren vermehrt mit ZNS-, Leber- und Lungenmetastasen in Zusammenhang stehen. Basaltypen waren am meisten mit ZNS-, Lungen- und Lymphknoten-, jedoch seltener mit Leber- und Knochenmetastasen vergesellschaftet. Diese Zusammenhänge konnten in einer von Kennecke et al. 2010 veröffentlichten Untersuchung an immunhistochemisch typisierten Tumorproben von über 3 700 Patientenfällen aus den Jahren 1986 bis 1992 konkretisiert und verifiziert werden. Korreliert man die Daten der Metastasierungsorte unserer Studie mit der Leitlinienkonformität der Behandlung, so zeichnen sich in Bezug auf Leber- (38,4% LLK vs. 40,9% NLK), Lungen- (30,1% LLK vs. 33,8% NLK), Knochen- (59,0% LLK vs. 60,1% NLK), ZNS- (19,7% LLK vs. 17,6% NLK) und Peritonealmetastasen (4,5% LLK vs. 3,8% NLK) zwar scheinbare Tendenzen ab, jedoch sind die Differenzen statistisch nicht signifikant. Lediglich die Pleurametastasierung zeigte statistisch signifikante und auffällige Unterschiede. Sie trat im Kollektiv mit mindestens einer Leitlinienverletzung fast doppelt so häufig auf wie im Vergleichskollektiv mit leitliniengerechter Behandlung (9,2% LLK vs. 16,7% NLK). In der Literatur existieren zahlreiche Arbeiten, in denen die Distribution von Metastasen, insbesondere auch der unterschiedlichen intrinsischen Subtypen des Mammakarzinoms thematisiert wird. Es gibt bislang jedoch keine Untersuchungen, ob sich in Abhängigkeit von der Leitlinienkonformität der Behandlung Abweichungen im Metastasierungsmuster ergeben. Wie unsere Daten widerspiegeln, existiert bei der Betrachtung der Kollektive der leitliniengerecht behandelten Patientinnen im Vergleich zu den in mindestens einer Kategorie abweichend von den Leitlinienempfehlungen behandelten Patientinnen zwar wie bereits beschrieben - ein Unterschied im Rezidivierungs- bzw. Metastasierungsrisiko, 56 Diskussion Differenzen in Bezug auf die Verteilung der Metastasen bei Wiederauftreten der Erkrankung gibt es jedoch nicht. Es ist davon auszugehen, dass die Verteilung von Metastasen im Wesentlichen von der Tumorbiologie sowie einer Änderung im Rezeptorstatus bzw. im Genexpressionsprofil der Tumoren bei einer Rezidivierung bzw. Metastasierung im Vergleich zum Primärtumor abhängig ist. Von den allgemeinen Leitlinienempfehlungen abweichende Therapien sind - wie auch in den vorangehend zitierten Arbeiten beschrieben wurde - eventuell geeignet, Abweichungen in der Selektion der beobachteten Tumortypen und damit auch Änderungen im Metastasierungsmuster zu bewirken. Jedoch ist der Einfluss dieser Faktoren im vorliegenden Patientenkollektiv nicht nachweisbar, da es sich in unserer Studie um eine Gesamtbetrachtung der Kollektive leitliniengerecht und nicht leitliniengerecht behandelter Fälle handelt. Obwohl bezüglich der Pleurametastasierung statistisch signifikante Unterschiede zwischen den betrachteten Kollektiven bestehen, ist nicht ohne Weiteres zu erklären, wodurch diese Abweichungen zustande kommen. Da die Gesamtzahl der Fälle unserer Studienkohorte mit pleuraler Metastasierung verhältnismäßig gering ist und jede Patientin auch Metastasen an mehreren Lokalisationen gleichzeitig aufweisen kann, ist es denkbar, dass dieser Unterschied durch einen Selektionsbias im Patientenkollektiv zustande gekommen ist. Andererseits besteht die Möglichkeit, dass eine Lungenmetastasierung in der Gruppe der nicht leitlinienkonform behandelten Patientinnen häufiger mit einer Pleurametastasierung einhergegangen ist. Auf einen kausalen Nexus zwischen nicht leitliniengerechter Behandlung und einem häufigeren Auftreten von Pleurametastasen kann in dieser Analyse jedoch nicht geschlossen werden. Insgesamt bleibt festzuhalten, dass in unserer Studienpopulation bei der Gesamtauswertung des Einflusses der Leitlinienkonformität auf die Lokalisation von Rezidiven sowie Fernmetastasen kein relevanter Unterschied zu finden ist. 4.8 Schlussfolgerungen und Perspektiven Trotz intensiver wissenschaftlicher Bemühungen versterben jährlich ca. ein Drittel aller Patientinnen an den Folgen eines Mammakarzinoms. Somit stellt diese Erkrankung weiterhin ein gesundheitspolitisch und ökonomisch relevantes Problem dar. Wir konnten in dieser retrospektiven, multizentrischen Versorgungsforschungsstudie anhand einer definierten Studienpopulation des BRENDA-Gesamtkollektives zeigen, dass 57 Diskussion Leitlinienadhärenz neben dem Effekt auf das Gesamtüberleben auch auf der Ebene der Rezidivierung und Metastasierung eine entscheidende Rolle spielt. So legen unsere Daten nahe, dass das Abweichen von leitliniengerechten Therapieregimen mit einem nachweislich höheren Risiko für das Auftreten von Rezidiven und Metastasen einhergeht. Unsere Daten lassen vermuten, dass hierbei auch die mehrfach erwähnten Barrierefaktoren von Seiten der Patientin und des Arztes von entscheidender Bedeutung sind. Solche Faktoren wurden bislang jedoch in keiner Studie ausreichend näher untersucht und sicher identifiziert. Hier gibt es entsprechenden Forschungsbedarf. In einer aktuell laufenden Datenauswertung der prospektiv angelegten Studie BRENDA II werden diese Faktoren unter anderem derzeit näher untersucht. Die Ergebnisse sind allerdings noch ausstehend. Im Rahmen der schwerpunktmäßigen Datenaufbereitung und Auswertung zur Rezidivierung und Metastasierung konnten wir in der vorliegenden Arbeit zeigen, dass das Risiko für ein Wiederauftreten der Erkrankung in der leitlinienadhärent therapierten Gruppe signifikant geringer war. Einen signifikanten Unterschied in der Lokalisation der Rezidive oder Metastasen - in Abhängigkeit von der Leitlinienkongruenz - konnten wir jedoch nicht darlegen. Es gilt in Zukunft zu untersuchen, ob es möglicherweise deutliche Unterschiede in gewissen Subgruppen von Patientinnen (mit z.B. unterschiedlicher Tumorbiologie) gibt, da insbesondere gewisse Lokalisationen von Metastasen nachweislich mit einer schlechteren Prognose der Erkrankung verbunden sind (Nisticò et al. 2006). Trotz der großen Studienpopulation unserer Untersuchung bleibt kritisch anzumerken, dass durch die Wahl eines retrospektiven Studiendesigns im Vergleich zu einer randomisierten prospektiven Untersuchung die Einschätzung und Ableitung von realen Behandlungseffekten einer leitlinienkonformen Therapie limitiert sind. Deshalb war jeweils die Aussage im Sinne einer Korrelation, jedoch keiner Konklusion möglich. Allerdings wird es auch in der Zukunft nicht realisierbar sein, in einer prospektiv angelegten Studie Patientinnen in leitlinienbasierte versus nicht leitlinienbasierte Therapiearme zu randomisieren, da dies aus ethischen Gesichtspunkten nicht vertretbar ist. 58 Zusammenfassung 5 ZUSAMMENFASSUNG Im Rahmen der bislang größten national angelegten retrospektiven, multizentrischen Versorgungsforschungsstudie BRENDA (Breast Cancer Care under Evidence-based Guidelines) konnte erstmalig exemplarisch gezeigt werden, dass Leitlinienkonformität in der adjuvanten Situation sowohl im unizentrischen als auch multizentrischen Ansatz zu signifikant besseren rezidivfreien- sowie Gesamtüberlebensraten führt und damit im Hinblick auf die Versorgungsqualität von Brustkrebspatientinnen eine bedeutende Rolle einnimmt. Dieses Ergebnis führte dazu, in weiterführenden Subanalysen leitlinienbasierte Therapiestandards bei bestimmten Patientinnengruppen des BRENDA-Kollektives zu evaluieren. Trotz intensiver wissenschaftlicher Bemühungen sowie Erfolge im Bereich der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms entwickeln nach wie vor 5 bis 10% aller primär brusterhaltend therapierten Patientinnen im Verlauf von 10 Jahren ein Lokalrezidiv, 20 bis 30% metastasieren. Etwa ein Drittel verstirbt an den Folgen des Malignoms. Große retrospektive Studien und Datenanalysen zum Rezidivierungs- und Metastasierungsverhalten von Brustkrebspatientinnen in Korrelation zur Leitlinienadhärenz fehlten bislang jedoch gänzlich. So war es Ziel der vorliegenden Arbeit im Rekurs auf die vorliegenden Ergebnisse im Rahmen einer BRENDA-Subanalyse der Frage nachzugehen, inwieweit sich eine leitlinienbasierte Therapie im Rezidivierungs- und Metastasierungsverhalten der Patientinnen widerspiegelt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Daten von 1 393 Patientinnen mit primärem Mammakarzinom analysiert, welche zwischen 1992 und 2008 in der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe der Universität Ulm und/oder in einer der 16 angeschlossenen Netzwerkkliniken in Baden-Württemberg diagnostiziert oder behandelt wurden und im Verlauf der Erkrankung eine Rezidvierung oder Metastasierung entwickelten. Durch erneute aktive Durchsicht von Patientinnenakten sowie durch Telefoninterviews und Anschreiben wurde die BRENDA-Datenbank hinsichtlich der Erkrankungsverläufe aktualisiert und hiermit die Grundlage dieser Arbeit für die adäquate Auswertung des Metastasierungs- und Rezidivierungsverhaltens geschaffen. Wir konnten zeigen, dass in den Kollektiven der rezidivierten und metastasierten Patientinnen in weniger als der Hälfte der Fälle in der Primärtherapie eine leitlinienkonforme Behandlung durchgeführt wurde. Im Bereich der Therapieumsetzungen wurden die wenigsten Leitlinienverletzungen im Rahmen der operativen Therapie 59 Zusammenfassung gefunden. Die häufigsten Leitlinienabweichungen ergaben sich in Bezug auf die Durchführung einer Chemotherapie. Erstmals konnten wir zeigen, dass leitlinienadhärent therapierte Patientinnen ein signifikant geringeres Risiko für das Auftreten von Rezidiven und Metastasen haben. Dies konnten wir unabhängig von der Alterverteilung der Patientinnen demonstrieren. Insgesamt zeigte sich eine zu erwartende Verteilung der Rezidivierungs- und Metastasierungsorte. Die Korrelation der Daten der Rezidivlokalisationen sowie Metastasierungsorte unserer Studie mit der Leitlinienkonformität der Behandlung erbrachte jedoch keine signifikanten Unterschiede. Die Ergebnisse unserer Studie legen nahe, dass eine leitliniengerechte Therapie des Mammakarzinoms in vielfältiger Hinsicht einen Vorteil für die Patientin erbringt. Insbesondere für den prognostisch ungünstigen Verlauf der Erkrankung, der sich wesentlich mit dem Auftreten eines Rezidivs oder einer Metastasierung demarkiert, scheint die Leitlinienkonformität eine entscheidende Rolle einzunehmen. Die Lokalisation der wiederkehrenden Erkrankung scheint eher von anderen Faktoren als der Leitlinienkonformität der Therapie des Mammakarzinoms abhängig zu sein, wie beispielsweise der Tumorbiologie. Um die Versorgungsqualität und den weiteren Erfolg in der Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom zu optimieren sind weiterführende Studien auf sämtlichen Ebenen nötig, um unter anderem auch Einflussfaktoren sowie patienten- und arztbezogene Barrierefaktoren Leitlinienabweichung führen. 60 zu ermitteln, die zu einer Literaturverzeichnis 6 LITERATURVERZEICHNIS 1. Aaltomaa S, Lipponen P, Papinaho S: Young breast-cancer patients have unfavorable prognosis because of biologically aggressive tumors. Int J Oncol 2: 331-234 (1993) 2. 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Kreienberg sowie seinem gesamten Studienteam für die Möglichkeit, einen Teil der BRENDA-Auswertung durchführen zu dürfen; Herrn Dr. R. van Ewijk für die umfangreiche Unterstützung bei der statistischen Auswertung der Daten; Herrn Univ.-Prof. Dr. med. W. Janni für die Möglichkeit in seiner Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe promovieren zu dürfen. Schließlich danke ich meinen Eltern, meiner Freundin und deren Familie für die Hilfe und moralische Unterstützung während der Erstellung dieser Arbeit. 79 Der Lebenslauf wurde aus Gründen des Datenschutzes entfernt. 80 Der Lebenslauf wurde aus Gründen des Datenschutzes entfernt. 81
