Irritable bowel syndrome

Reizdarmsyndrom (IBS)
- Pathophysiologie und neue
Behandlungs-Ansätze
Andrew Macpherson
Inselspital, Bern
Unklarheiten bezüglich IBS-Aetiologie
In den lezten Jahren nahm das Verständnis
der Pathophysiologie des IBS-D stetig zu
Mechanisms of IBS
ZNS
Hypervigilanz
Psychosoziale Factoren
Genetische Prädisposition
Verstärkte
Wahrnehmung
Natürlich vorhandene
Mikroorganismen: 1014
>
Eukaryonte Zellen: 1013
Intestinale Reize
Trigger-Faktoren:
1. Veränderte
Neurotransmitter
2. Dysbiose des
intestinalen microbioms
3. Mucosale ImmunAktivität
4. Vermehrte
parazelluläre
Permeabilität
5. Dysfunktion von
Transporter-Proteinen
6. Malabsorption für
kurzkettige Fettsäuren
7. Medikamente
Motilitätsstörungen
Folge obiger Reize
Rektale
Entleerungsstörungen
Definition des IBS – Dauer >6 Monate
• Wiederholte Bauchschmerzen während mindestens 3
Tagen pro Monat in den letzen 3 Monaten
Mindestens 2 von 3
Veränderte
Besserung
durch Stuhlgang Frequenz der
Darmmotilität
Veränderung
von Form oder
Erscheinung des
Stuhls
Characteristickia
• Betroffen sind 5-11% der Einwohner der
entwickelten Länder
• 30-90% der Betroffenen gehen nicht zum Arzt
• Prävalenz hat ihre Spitze in der 3. und 4.
Dekade
• Frauen sind häufiger betroffen (bei den 20-30
jährigen ist das Verhälltnis Frauen:Männer 2:1)
• Schübe über 2-3 Tagen, gefolgt von
asymptomatischen Perioden
Andere häufige Symptome, welche
nicht Teil der Rom III-Kriterien sind und
keine Alarmsymptome darstellen
•
•
•
•
•
•
•
Blähungen
Pressen beim Stuhlgang
Imperativer Stuhlgang
Inkomplette Stuhlentleerung
Schleimabgang
Schmerzen, nicht den Bauch betreffend
Dyspepsie
Alarm-Zeichen
•
•
•
•
•
•
Alter >50 Jahre
Männliches Geschlecht
Gewichtsverlust
Blut am WC-Papier oder im Stuhl
Aufwachen durch Schmerz oder Durchfall
Familienanamnese mit Kolonkarzinom oder
Polypen
• Antibiotika-Therapie vor Symptombeginn
Auszuschliessende
Diagnosen
AUSGEPRÄGTE ETNZÜNDUNG, MOTILITÄTSSTÖRUNG, SYSTEMKRANKHEITEN
Alarmzeichen aus der Anamnese
Diabetes, Gelenksbeschwerden,
Gewichtsverlust, Nahrungsmittel oder
Medikamente (insbesondere Antibiotika)
als Auslöser
Abklärungen
Elektrolyte, Blutbild, C-reactives Protein, Antitransglutaminase-AK (Ausschluss Zoeliakie), StuhlCalprotectin, C. diff-Toxin, Kolonosopie mit Biopsien.
Differentialdiagnosen
beachten
ANHALTENDER SCHMERZ
Kann organisch
bedingt sein
Normalerweise sind
‘funktionelle Bauchschmerzen’ häufig mit zu Grunde
liegenden psychologischen
Veränderungen assoziiert
Untergruppen des IBS
• IBS-C
Harter Stuhl in
mehr als 25%
• IBS-D
Flüssiger Stuhl
mehr als 25%
Untergruppen des IBS (Alternatoren)
• IBS-C
• ALTERNATOREN
Harter Stuhl in
mehr als 25%
60% von IBS
Patienten
• IBS-D
Flüssiger Stuhl
mehr als 25%
30% von IBS
Patienten
Irritable bowel syndrome – colonic
transit
Normale KolonTransit-Zeit
Schnelle KolonTransit-Zeit
Langsame KolonTransit-Zeit
Fortlaufende
Kontraktionen mit
hoher Amplitude
IBS-D
IBS-C
65%
65%
28%
0%
7%
34%
Postprandial
erhöht
Postprandial
vermindert
Camilleri M, McKinzie S, Busciglio I, et al. Clin
Gastroenterol Hepatol. 2008;6:772-781.
Sadik R, Stotzer PO, Simrén M, Abrahamsson H
Neurogastroenterol Motil. 2008;20:197-205.
Auslösende Faktoren für
Motilitätsstörungen des Kolons
Defäkations
-Störungen
• IBS-C
• ALTERNATOREN
• IBS-D
Medikamente,
Zoeliakie, bakterielle
Überwucherung, CHOand GallensäureMalabsorption
Entzündungen
des GI-Traktes
Differentialdiagnosen
beachten #2
Defäkations-Störungen
Spastisch
- PuborectalSyndrome
(Levator spasmus)
- Anismus (Fehlerhafte SphinkterRelaxation)
Schlaff
- Descensus des
Beckenbodens
Anorektale Entleerungsstörungen
Alarmsymptome
- Frauen (Speziell nach vaginalen Geburten)
- Gefühl der unvollständigen Darmentleerung
- Blähungen
- Linksseitige Bauchschmerzen, bessernd nach
Defäkation
Abklärungen
- Kolontransitzeit-Messung Sitz-Marker-Studie
- Anorektale Manometrie
- Ballon Expulsions-Test
Descensus des Beckenbodens
Drücke
Normal
Pathologischer
anorektaler Winkel
Normal Δ>15o
Abnormal Δ<15o (57%
der Patienten)
Anamnese:
Frauen 96%, Hysterektomie oder Zystozelen-Repair 74%, Pressen beim Stuhlgang
97%, Inkomplette Darmentleerung 92%
Digital Ausräumung 38% Inkontinenz 15%
Beckenboden-Descensus
Normal <4cm
Abnormal >4cm (78% der
Patienten)
Auslöser für Motilitätsstörungen des
Kolons
• IBS-C
• ALTERNATOREN
• IBS-D
Entleerungsstörungen
Medikamente,
Zoeliakie,k bakterielle
Überwucherung, CHOund GallensäureMalabsorption
Entzündungen
des GI-Traktes
Kohlenhydrate als als
Auslöser für
Motilitätsstörungen
Dünndarm
CHO
Durch Enzyme verdaut
und absorbiert
Kolon
Metabolisiert durch Bacterien – führt zu
Reizstoffen wie ‘short chain fatty acids’ (SCFAs),
biogene Amine, Stickoxid (NO), etc.
Weshalb plagen unterschiedliche
Nahrungsmittel unterschiedliche Patienten
Kohlenhydrate die das Kolon erreichen pro 80g
Kohlenhydrt-Anteil im Nahrungsmittel
Wong J M W , and Jenkins D J A J. Nutr.
2007;137:2539S-2546S
Eine Gluten-freie Diät enthällt wenig Ballaststoff-haltige Nahrungsmittel – Daher fühlen
sich viele Patienten besser unter dieser Diät
Bacterial
overgrowth –
higher % available
CHO Small
intestine
Rifaximin zeigte
eine Wirkung in
IBS-D-Patienten
(30% vs. 20%
placebo)
N=1260, NEJM Colon
2012;364:22-32
CHO
Enzymatically digested
and absorbed
Metabolised by bacteria including irritant
products such as short chain fatty acids SCFAs,
biogenic amines, nitric oxide, etc.
Gestörtes Gallensäure-Gleichgewicht ist bei
vien IBS-D-Patienten vorhanden
Meta-analysis Wedlake et al., Alimentary Pharmacol.
Therapeut. 2009;30:707-717.
Gallensäuren werden durch den Patienten UND
seine kommensalen Bacterien metabolisiert
Irritant
Irritant
Synthesis
in liver
Abhängig vom bakteriellen Metabolismus
Gallensäuren – Probleme
sogar bei normaler Anatomie
Vermehrte hepatische
Synthese von Gallensäuren
Rolle der erhöhten Gallensäure-Synthese
in IBS-D-Patienten
IBS-D Untergruppe MIT
Gallensäure-Malabsorption im
57SeHCAT-Test
IBS-D Untergruppe OHNE
Gallensäure-Malabsorption im
57SeHCAT-Test
Walters, J et al., Clinical Gastroent.
Hepatol. 7, 1189-1194
Serumspiegel der
Gallensäureninhibitoren
Postinfektiöses IBS entspricht einer
‘low grade’ Enteropathie
•
•
•
•
Immunaktivierung im Blut
Mastzell-Aktivierung in der Mukosa
T-Zell subset bias und Infiltration in die Mukosa
Genetische Analysen zeigten eine ImmunPrädisposition (TLR9 und die Gene, welche für
Cadherin 1 (CDH1) and Interleukin 6 codieren –
McMaster Walkerton-Studie)
Ohman L Simren M Nat Rev Gastroenterol
Hepatol 2010;7:163-73
Villani et al., Gastroenterology 2010; 138,
1502-1513
5-Hydroxytryptamin als Pro-MotilitätsTransmitter im Darm
Submuköse
afferente
Neuronen 5-HT4
+++
Epithelzellen
5-HT
5-HT1P
Enteroendokrine
Zells
5-HT
5-HT
Neuronen
des Plexus
myentericus
ACh
CGRP
5-HT1P
ACh
+++ Motilität
(+++ Schmerz)
Gershon & Tack, Gastroenterol.
132, 397-414
Allgemeine Auswirkungen von 5-Hydroxytryptamin auf Motilität und Sekretion
Submuköse
afferente
Neuronen 5-HT4
+++
Epithelzellen
Reize:
Medikamente
SCFAs
Gallensäuren
5-HT
5-HT
Enteroendokrine
Zells
5-HT1P
5-HT
Neuronen
des Plexus
myentericus
ACh
CGRP
5-HT1P
ACh
+++ Motilität
Gershon & Tack, Gastroenterol.
132, 397-414
5-Hydroxytryptamin Abnormalitäten in
IBS-Patienten nach Mahlzeiten
Management – konventionelle
Behandlungen
• Psychosoziale Abklärung und Unterstützung
• Diäts-Anpassungen (wenig Evidenz für
Ausschluss-Diäten – Ballaststoffe machen die
Symptome oftmals schlimmer)
• Spasmolytika (Mebeverin [Duspatalin®],
Hyoscin/Butylscopolamine [Buscopan®])
• Antidepressiva (Tricyclika, SSRIs)
• Antidiarrhoeika (Loperamide [Imodium®])
• Stuhlregulation (Macrogole [Transipeg®]
besser als Lactulose [Duphalac®])
Management – post-infektiöse
Enteropathie
• Spricht normalerweise auf lokale
anti-inflammatorische Therapien an
(z.B Budesonid [Budenofalk®])
• ACHTUNG – möglicherweise liegt
eine nun demaskierte chronisch
entzündliche Darmkrankheit vor
Neue IBS-C drugs
Linaclotide
(Constella®) =
CTFR-Aktivierung
(wie bakterielles
ST-Toxin)
Prucaloprid
(Resolor®) =
5HT4 agonist
Sekretion
+ Wasser
GTP
HCO3ClClCl-
cGMP
PKG
Lubprostone
(Amitiza®) =
CIC2 activation
New drugs for IBS-C
MedikamentenKlasse
Selective 5HT4
Agonisten
Sekretionsfördernde Mittel
Prucalopride
Lubiprostone
Linaclotide
Resultate bei
IBS-C
Untersucht bei
schwerer
Obstipation
30% vs. 12% in
Placebo (12
weeks, n=620)
32-35%
Ansprechen
über 6 Monate
(open label
study)
35% bzw. 33%
Ansprechen vs.
14% bzw 21%
Placebo (n=805
or 803)
Arrhythmogene
Aktivität
(Nebeneffekt)
Minimal (QT
No
interval vorsorglich messen)
No
Andere Nebenwirkungen
Diarrhoe,
Kopfschmerzen
Diarrhoe
Referenzen
NEJM 2008, 358, Aliment. Pharm.
2344-2354
Ther. 2012, 35,
587-599
Diarrhoe,
Übelkeit
Am. J. Gastro
2012 107, 17021712 and 17141724