Neue Biomarker in der GI-Onkologie, was kommt in - GI
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Neue Biomarker in der GI-Onkologie, was kommt in die Klinik ? Prof. Dr. med. Andrea Tannapfel Institut für Pathologie, Ruhr-Universität Bochum Eine ganze Reihe von neuen therapeutischen, zielgerichteten Targets sind im letzten Jahr diskutiert und mit der feingeweblichen Analyse von Biomarkern verknüpft worden. Die Biomarker betreffen das Adenokarzinom des Ösophagus, das Magenkarzinom, das hepatozelluläre Karzinom und das kolorektale Karzinom. Während die Analyse von Her2/neu bei fortgeschrittenen Adenokarzinomen des Ösophagus und Magens zum Standardrepertoir gehört, sind neue, bisher wenig untersuchte Rezeptortyrosinkinasen (HGF/c-met) und Liganden von EGFR im aktuellen Fokus. Her2/neu Amplifikation und intratumorale Heterogenität Aufgrund der multizentrischen Phase III Studie ToGA wird aktuell Trastuzumab (Herceptin) für das metastasierte Adenokarzinom des Ösophagus und des Magens verwendet. Voraussetzung für die Anwendung ist der Nachweis einer Her2/neu Überexpression (definiert durch 2-fache immunhistochemische Positivität und ein konsekutives positives FISH Ergebnis [Ratio ≥2.0] bzw. eine dreifache immunhistochemische Positivität). Auffällig ist die bei Tumorresektaten beobachtete intratumorale Heterogenität der Färbung bzw. das Amplifikationsmuster im FISHTest. Yoon und Mitarbeiter (ASCO 2012 # 4009) konnten eine heterogene Her2/neu Amplifikation in 17% von 558 Patienten mit amplifiziertem Her2/neu mittels FISHTest nachweisen. Diese Patienten zeigten ein signifikant schlechteres Krankheitsspezifisches und Gesamtüberleben im Vergleich zur Gruppe der Patienten, die eine „homogene“ Her2/neu Amplifikation aufwiesen. Die heterogene Amplifikation könnte (zusammen mit der Polysomie 17) Ursache für ein Therapieversagen bei diesen Patienten sein. In diesem Zusammenhang muss die Frage diskutiert werden, inwieweit die Analyse von Biopsien hier repräsentative Amplifikationsergebnisse liefern kann. Auch könnte die Diskonkordanz des Her2/neu Status von Primärtumor und Metastase auf die Amplifikationsheterogenität zurückzuführen sein (positive Konversion in 4-5%). Lichtmikroskopie-basierte ISH Verfahren können das Auffinden amplifizierter Foci tendenziell erleichtern und sollten der FISH Analytik vorgezogen werden. 1 c-met Blockade als neues therapeutisches Target? Die Rezeptor-Tyrosinkinase c-Met – erstmalig Anfang der 80er Jahre beschrieben reguliert eine Vielzahl zellulärer Prozesse in epithelialen Zellen. Nach Stimulation durch seinen physiologischen Liganden Hepatocyte Growth Factor (HGF) oder Scatter Factor (SF) kontrolliert c-Met Signalkaskaden, die zu mitogenen, motogenen und morphogenen Prozessen führen. Die Phosphorylierungsabhängige Signalübertragung im c-Met-Signalweg wird durch Kinasen wie Src, PAK oder Akt reguliert. In malignen Tumoren kann HGF/c-met durch Mutation, Überexpression, Amplifikation und alternatives Splicing fehlreguliert sein. In einer ganzen Reihe von malignen Tumoren konnte eine zentrale Bedeutung in der Tumorzellmigration, Invasion und Proliferation sowie auch Angiogenese von HGF/cmet bereits beschrieben werden. Der met-Rezeptor wird in etwa 75% aller (intestinalen Typen) von Magenkarzinomen exprimiert, eine Amplifikation findet sich in bis zu 23% der Fälle. Die Expression von c-met zeigt bei Magenkarzinomen eine Assoziation zur Tumorinvasion, die letztendlich zu einer schlechten Prognose führen. Bei Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs werden in bis zu 100%ige Expressionsraten von cmet beschrieben. Auch hier ist eine Überexpression – wie auch bei nicht-klein- zelligen Lungenkarzinomen – mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Rezeptorspezifisches Targeting der HGF/c-met Interaktion könnte daher die pleiotropen Wirkungsweisen blockieren. Ein vollhumanisierter monoklonaler Antikörper (Rilotumumab) wurde jetzt im Hinblick auf seine Wirksamkeit bei kombinierter Therapie fortgeschrittener Magen- und ösophagogastraler Übergangskarzinome getestet (Oliner et al., ASCO 2012 #4005). Als Biomarker diente die c-met-Expression innerhalb des Tumors, der Her-2/Status und die c-met-Genkopienzahl (Amplifikation). Die Genkopienanzahl von c-met wurde mittels FISH-Testung analysiert. Eine hohe immunhistochemische c-met Anfärbbarkeit (definiert als 50% und mehr positive Tumorzellen) scheint mit einem Benefit für die Patienten einherzugehen, die neben einer Chemotherapie eine HGFBlockade mittels Rilotumumab erhielten. Allerdings deuten auch hier die ersten Daten darauf hin, dass eine c-met Amplifikation eine negative prognostische Bedeutung besitzt. Auch scheint keine Korrelation von c-met Rezeptor zur Konzentration von HGF bestehen. 2 Bei hepatozellulären Karzinomen werden ebenfalls erste vielversprechende Ergebnisse nach c-met Rezeptorblockade diskutiert. Der selektive met-Inhibitor Tivantinib (ARQ197) scheint bei Patienten, die eine hohe Expression von c-met im Tumor aufweisen, die Prognose der Erkrankung zu verbessern (ASCO 2012 #4006,4007). Generell gilt auch bei HCC, dass eine hohe c-met Expression ein prognostisch ungünstiger Faktor ist. Die Immunexpression korreliert auch beim HCC nicht mit der Genamplifikation. EGFR-Liganden-Analyse und K-ras Der Epidermale Wachstumsfaktor (EGF) gehört zur Familie der EGF-artigen Liganden, zu welcher neben dem EGF noch der Transforming Growth Factor alpha (TGFα), das Heparin-bindende EGF (HB-EGF), Amphiregulin, Epiregulin, Betacellulin sowie die Familie der Neureguline zählen. Alle EGF-artigen Liganden werden zunächst als membranständige Proformen exprimiert. Amphiregulin (AREG) und Epiregulin (EREG) sind Mitogene, wenn sie an EGFR binden. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass die mRNA Expression von AREG und EREG offenbar mit dem K-ras Mutationsstatus und dem progressionsfreien Intervall von Patienten mit kolorektalen Karzinomen korrelierte. Bei Patienten mit wild-typ K-ras können EREG und AREG die Wirksamkeit der EGFR Blockade vorhersagen helfen. Die Expression von AREG und EREG ist besonders hoch in mikrosatellitenstabilen und linksseitig lokalisierten Kolonkarzinomen, die einen hohen CEA-Wert aufweisen und wild Typ-Status von K-ras besitzen. Beide EGFR-Liganden scheinen ebenso wie die Amplifikation von EGFR selbst eine Prädikation von EGFR-Blockadetherapien ausschließlich bei Patienten mit Wild-Typ Status von K-ras zu vermitteln. Die Analyse der AREG/EREG mRNA ist methodisch aufwendig und schwierig standardisierbar. Auch korreliert die Expression der beiden Liganden im Primärtumor nur tendentiell mit der in korrespondierenden Metastasen (ASCO 2012 # 3516, 3519). Die Definition von Schwellenwerten für AREG und EREG erscheint bisher in der Literatur uneinheitlich gelöst. Da die beiden Parameter nicht nur in Tumor, sondern auch in Stromazellen exprimiert werden, muss hier eine Standardisierung erfolgen. 3
