Abstract - GI-Oncology 2017

Neue Targets in der GI Onkologie – was bringen die Pipelines?
Prof. Dr. med. Thomas Seufferlein
Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Innere Medizin I
Die Identifikation von „Schlüsselsignalwegen“ in Tumoren des Gastrointestinaltrakts
hat eine Vielzahl von potentiellen Targets für die klinische Evaluation geliefert. Die
onkologischen Pipelines der pharmazeutischen Industrie sind sehr gut gefüllt, der
„Studienstrom“ in diesen Pipelines fließt jedoch relativ langsam. Grund hierfür ist u.a.
die Erkenntnis aus den letzten 10 Jahren, dass Ergebnisse aus präklinischen
Modellen nicht ohne weiteres auf die Situation von Patienten übertragbar sind.
So spielt aktuell bei den Pipelinesubstanzen weniger die Frage nach dem „was“ man
targeten soll eine Rolle, sondern vielmehr bei welchem Tumor. Hierbei gewinnen
neben dem eigentlichen Target Faktoren wie tumorspezifische Mutationen (z.B. Kras) oder die Tumor-Matrix Interaktion eine zunehmende Bedeutung für die
Entscheidung, ein bestimmtes Therapiekonzept zu untersuchen.
Diese Ausgangssituation spiegelt sich in den auf dem diesjährigen ASCO
vorgestellten Studien wider.
Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren
Im Bereich der Rezeptortyrosinkinasen wurden interessante Daten zur Inhibition von
c-MET vorgestellt. Diese Rezeptortyrosinkinase spielt in einer Vielzahl von Tumoren
eine Rolle für Metastasierung, Proliferation und Apoptoseresistenz. Eine hohe
Expression von c-MET im Tumor korreliert bei einigen Tumorentitäten mit einer
deutlich schlechteren Prognose.
Eine Phase II Studie zur Kombination des ECX Regimes mit dem c-MET Inhibitor
Rilotumumab ergab bei nicht vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem
oder metastasiertem Magenkarzinom mit immunhistochemisch hoher c-MET
Expression im Tumor (definiert als >50% der Tumorzellen mit deutlicher c-METImmunreaktivität, was in 42% der Tumoren gezeigt werden konnte) eine
Verbesserung des mPFS und des mOS von 4.6 bzw. 5.7 Monaten ohne
1
Rilotumumab auf 6.9 bzw. 11.1 Monate zugunsten der Kombination (Oliner et al., #
4005).
Ähnliche Daten wurden für den c-MET Inhibitor Tivantinib beim Sorafenib-refraktären
HCC gezeigt (Rimassa et al., #4006). Auch hier korrelierte eine hohe c-MET
Expression im Tumor mit einer schlechten Prognose der Patienten. Allerdings
verbessert der c-MET Inhibitor in der Gruppe mit hoher c-MET Expression im Tumor
deutlich die Zeit bis zum Tumorprogress (mTTP c-MET high vs. c-MET low: 11.7 vs.
6.1 Wochen, HR 0.43) und das Überleben (mOS c-MET high vs. c-MT low: 7.2 vs.
3.8 Monate, HR 0.38).
Damit kann – wenn sich diese Daten in der Phase III
bestätigen – die c-MET
Inhibition ein neues Therapiekonzept beim Magenkarzinom und beim HCC werden.
Interessant und erfreulich an den Studien ist, dass schon zu Beginn der
Substanzentwicklung versucht wurde, einen Biomarker zu etablieren. Dies ist
offenbar relativ einfach gelungen, da ein immunhistochemischer Cut off von > oder <
50% Immunreaktivität für c-MET vergleichsweise einfach bestimmt werden kann.
Zu anderen Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren wie IGF-IR Inhibitoren oder VEGFR
Inhibitoren wurden entweder negative Daten (Cixutumumab beim metastasierten
Pankreaskarzinom, Linifanib beim mCRC) oder lediglich Studienkonzepte/Trials in
progress vorgestellt (Ganitumab beim Pankreaskarzinom, Ramucirumab und
Dovitinib beim HCC, BIBF 1120 beim mCRC).
Inhibition intrazellulärer Signalkaskaden
Bei der Inhibition intrazellulärer Signalkaskaden spielen zunehmend B-Raf, MEK und
der PI3-Kinase Signalweg eine Rolle.
Hierbei zeigt sich, dass Kombinationen aus MEK Inhibition und Multikinaseinhibitoren
wie Sorafenib z.B. beim HCC deutliche Nebenwirkungen auslösen, insbesondere
hinsichtlich Lebertoxizität und Diarrhoe.
Die Kombination von AKT-Inhibitor (MK-2206) und MEK-Inhibitor (AZD6244) zeigte
in einer Phase I Studie (#3529) keine Effektivität. Allerdings wurde in dieser Studie
2
ein interessanter Ansatz verfolgt, nämlich die Effektivität der Inhibition der
entsprechenden Signalwege durch serielle Tumorbiopsien zu beurteilen.
Targeting epigenetischer Regulatoren
Neben
den
klassischen
Signaltransduktionsinhibitoren
rücken
epigenetische
Regulatoren zunehmend ins Blickfeld, u.a. Inhibitoren von Histondeacetylasen. Hier
wurden interessante präliminäre Daten zur Kombination des HDAC Inhibitors
Resminostat mit Sorafenib beim Sorafenib-refraktären HCC gezeigt (Bitzer et al.,
#4115).
Apoptose
Im Bereich Modifikation von Apoptose wurden – ebenfalls präliminäre – Phase II
Daten zum Targeting von XIAP mittels Antisense-Oligonukleotiden in Kombination
mit Sorafenib beim HCC präsentiert, die einen Benefit der Kombination im Vergleich
zur Sorafenibtherapie nahelegen (Lee et al., #4105).
Tumor-Host-Interaktion
Im Pankreaskarzinom scheint die Kommunikation zwischen Tumorzellen und
tumorassoziierten Fibroblasten/Sternzellen wesentlich über den Sonic Hedgehog
(SHH) Signalweg reguliert zu werden. Tumorzellen produzieren SHH, das bei den
Tumor-assoziierten
Fibroblasten/Sternzellen
Proliferation
und
Matrixproduktion
stimuliert. So scheint SHH eine wesentliche Rolle für die desmoplastische Reaktion
beim
Pankreaskarzinom
und
damit
für
die
schlechte
Penetration
von
Chemotherapeutika in den Tumor zu spielen. Präklinische Daten legen nahe, dass
durch SHH Inhibition eine bessere Effektivität von Gemcitabin erreichbar ist. Die jetzt
vorgestellte Interimsanalyse einer Phase II Studie zur Kombination des SHH
Inhibitors Vismodegib mit Gemcitabin zeigt eine Verbesserung im PFS von 1.3
Monaten zugunsten der Kombinationstherapie mit Vismodegib (Catenacci et al.,
#4022).
Fazit
Zusammenfassend zeigt sich im Vergleich zu den letzten Jahren ein Trend zu einem
etwas zurückhaltenderen Einsatz von neuen Pipelinesubstanzen bei einem größer
werdenden Spektrum untersuchter Mechanismen. Neue Substanzen werden nicht
mehr vor allem in „großen“ Tumorentitäten untersucht, sondern zunehmend in
3
tumorbiologisch für eine bestimmte Substanz interessant erscheinenden Entitäten
wie z.B. dem HCC. Zunehmend wird versucht mit der Substanz auch einen
prädiktiven „Companion Biomarker“ zu entwickeln, was dem Bestreben nach
personalisierten Therapiekonzepten entspricht und - im positiven Fall - eine gute
Positionierung der entsprechenden Substanz ermöglicht.
4