Substitutionstherapie nach Operationen an Schilddrüse
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MEDIZIN ÜBERSICHTSARBEIT Substitutionstherapie nach Operationen an Schilddrüse und Nebenschilddrüsen Andreas Schäffler ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Hypothyreose und Hypokalzämie sind nach Schilddrüsenoperationen besonders häufig. Die fachgerechte Hormonsubstitutions-Therapie für Schilddrüse und Nebenschilddrüse scheitert oftmals an einer konsequenten und praxisorientierten Umsetzung. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, fachübergreifend für die Disziplinen Chirurgie, Allgemeinmedizin, Innere Medizin und Endokrinologie praxisorientierte Empfehlungen zu geben. Methoden: Selektive Auswertung von wissenschaftlichen Publikationen und Review-Artikeln aus der medizinischen Datenbank PubMed sowie der Empfehlungen einzelner Fachgesellschaften wie Endocrine Society (USA), DGE (Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie), ATA (American Thyroid Association) und ETA (European Thyroid Association). Die Suche erfolgte im Zeitraum der Jahre 1980 bis 2010. Ergebnisse: Bei der L-Thyroxin-Substitutionstherapie sind folgende Fragen besonders relevant: Auswahl des Präparates (nur T4 oder T4/T3), Kombination mit Jodid (ja/nein), Definition von TSH-Zielbereichen (insbesondere postoperativ nach Schilddrüsen-Malignomen), Bedeutung und Umfang von Restgewebe nach Struma-Operation, Grunderkrankungen und Medikamenten-Interaktionen. Für den postoperativen Hypoparathyreoidismus sind folgende Fragen essenziell: Auswahl des richtigen Calcium- und Vitamin-D-Derivates, Definition von therapeutischen Zielen, Therapie einer Hyperkalziurie und einer Hyperphosphatämie, Option einer rekombinanten Parathormon-Therapie. Schlussfolgerung: Die richtige Präparateauswahl und die Kenntnis der genauen Pharmakokinetiken sowie der mit Metabolismus und Absorption interagierenden Erkrankungen und Medikamente sind essenziell für eine effektive Therapie. ►Zitierweise Schäffler A: Hormone replacement after thyroid and parathyroid surgery. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(47): 827–34. DOI: 10.3238/arztebl.2010.0827 Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Universität Regensburg: Prof. Dr. med. Schäffler Deutsches Ärzteblatt | Jg. 107 | Heft 47 | 26. November 2010 ie Substitutionstherapie nach Operationen an Schilddrüse und Nebenschilddrüsen stellt eine häufige klinische Anforderung dar. Die Einleitung einer Substitutionstherapie verläuft nicht immer unproblematisch (e1), da diese an der Schnittstelle zwischen stationärer (Operation) und ambulanter (Nachbetreuung) Versorgung stattfindet und von unterschiedlichen Fachdisziplinen (Chirurgie, Innere Medizin, Allgemeinmedizin) entweder eingeleitet oder fortgeführt wird. Eine permanente Hypothyreose tritt nicht nur nach totaler oder subtotaler Thyreoidektomie auf, sondern auch in 11 bis 28 Prozent der Fälle nach Hemithyreoidektomie (e2–e4). Risikofaktoren hierfür sind positive TPO-Antikörper, hochnormale präoperative TSH-Werte, histologische Sicherung einer Thyreoiditis, nicht aber Alter, Geschlecht, Familienanamnese oder Resektionsgewicht (e1, e4). Auch präoperativ euthyreote Patienten benötigen je nach Ausmaß eines elektiven Eingriffs selbst bei zeitnaher Körpergewichts-adaptierter Substitution in 17 (Hemithyreoidektomie) bis 42 Prozent (subtotale Thyreoidektomie) der Fälle postoperative Dosismodifikationen (e1, 1). D Zielsetzung Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, fachübergreifend für die Disziplinen Chirurgie, Allgemeinmedizin, Innere Medizin und Endokrinologie, praxisorientierte Empfehlungen für die Substitutionstherapie zu geben. Methodik Die Empfehlungen beruhen auf der selektiven Auswertung von wissenschaftlichen Publikationen und Review-Artikeln aus der medizinischen Datenbank PubMed sowie auf Empfehlungen einzelner Fachgesellschaften wie Endocrine Society (USA), DGE (Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie), ATA (American Thyroid Association) und ETA (European Thyroid Association). Prinzipien der Hormonsubstitution bei der primären Hypothyreose Physiologie und klinisch-chemische Vorbemerkungen Für das physiologische Verständnis der Empfehlungen zur Hormonsubstitution (2) sei auf die Hierarchie und Funktionsweise der thyreotropen Achse verwiesen, die in der Grafik dargestellt ist. Die Qualität der Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen steht und fällt mit der Durchführung der klinisch-chemischen Bestim- 827 MEDIZIN sorption um 40 Prozent (e6), allein der Genuss von Kaffee reduziert die Resorption um 27 bis 36 Prozent (e7). Daher müssen Schilddrüsenhormone nüchtern mit Wasser 30 bis 60 Minuten vor dem Frühstück eingenommen werden (e6). Die Resorption von T3 beträgt 90 Prozent, hier werden ein bis zwei Stunden nach oraler Einnahme die Spitzenspiegel erreicht. Anstiege der Serumkonzentration von 250 bis 600 Prozent sind möglich. T3 hat eine kurze Halbwertszeit von nur 19 Stunden. GRAFIK L-Thyroxin-Bedarf Hierarchie und Funktionsweise der thyreotropen Achse. Das hypothalamische Releasing-Hormon TRH (thyreotropin releasing hormone) stimuliert die Freisetzung von TSH (thyroid-stimulating hormone) aus dem Hypophysenvorderlappen. TSH reguliert die Synthese und Freisetzung der Schilddrüsenhormone T4 (etwa 100 µg/Tag) und T3 (etwa 10 µg/Tag). Diese Regulation erfolgt auf der Basis einer negativen Rückkopplung von T4/T3 auf TSH und TRH. T4 und T3 sind nahezu vollständig an ihre Bindungsproteine TBG (Thyroxin-bindendes Globulin), TBA (Thyroxin-bindendes Albumin) und TBPA (Thyroxin-bindendes Prä-Albumin) gebunden. Die freien Hormone fT4 und fT3 liegen nur zu einem Anteil von 0,1 % beziehungsweise 1 % vor. Durch Konversion von fT4 in den peripheren Geweben mittels Dejodinasen entsteht fT3 als biologisch aktiveres Hormon, zu einem kleinen Anteil wird dabei inaktives rT3 (reverse T3) erzeugt. Wichtig für die Steuerung der Therapie ist die Kenntnis der Halbwertszeit (HWZ), welche für T4 circa 190 h und für T3 etwa 19 h beträgt. mung von TSH sowie im Einzelfall von fT4 und fT3. Die Tabelle 1 liefert eine Interpretationshilfe für unterschiedliche Hormonkonstellationen. Hinsichtlich der TSH-Bestimmung sollten, wie in Deutschland flächendeckend üblich, ausschließlich moderne Assays der dritten und vierten Generation (e5) mit einer analytischen Sensitivität von < 0,01 mIU/L verwendet werden. Für TSH und die freien Schilddrüsenhormone sind entsprechende Normbereiche und Einheiten zu beachten (3). Pharmakokinetik von Schilddrüsenhormonen Die Kenntnis der pharmakokinetischen Daten (4) ist für die Therapieplanung hilfreich. T4 wird zu 80 Prozent resorbiert und erreicht zwei bis vier Stunden nach oraler Einnahme die Spitzenspiegel. Anstiege der Serumkonzentrationen um 20 bis 40 Prozent sind die Folge. T4 hat eine lange Halbwertszeit von 190 Stunden. Eine fettreiche Mahlzeit reduziert die Re- 828 Für die Abschätzung des Substitutionsbedarfes (2, 4) an L-Thyroxin bei postoperativen Hypothyreosen ist es von Bedeutung, den physiologischen Bedarf zu kennen. Einflussfaktoren (2) sind vor allem Lebensalter, Körpergewicht, Schwangerschaft, Medikamente und Erkrankungen, welche den L-Thyroxinbedarf steigern oder die Resorption beeinflussen (e8). Tabelle 2 fasst den physiologischen Bedarf an L-Thyroxin pro Kilogramm Körpergewicht zusammen. Generell korreliert der T4-Bedarf besser mit der „lean body mass“ (fettgewebefreie Körpermasse) als mit dem Gesamt-Körpergewicht (e9). Die interindividuelle Breite für den T4-Bedarf ist ausgeprägt. Tabelle 4 fasst die Erkrankungen und Medikamente zusammen, welche mit einem erhöhten L-Thyroxin-Bedarf einhergehen. L-Thyroxin-Substitution Aus den oben genannten physiologischen, pharmakokinetischen und klinisch-chemischen Daten lassen sich zehn Tipps für die Praxis (2, 5–8) herleiten: ● Hinsichtlich der Häufigkeit von TSH-Kontrollen bei Neueinstellung oder sich ändernden Gegebenheiten werden Intervalle von vier bis sechs Wochen nach einer erfolgten Dosismodifikation empfohlen. Bei benignen Schilddrüsenerkrankungen liegt der TSH-Zielbereich bei 1 bis 2 mU/L (2, 8). ● Die Blutentnahme für fT4 sollte am frühen Vormittag vor der Einnahme von L-Thyroxin erfolgen. ● Die Bestimmung von fT3 zur Kontrolle der Substitution ist im Allgemeinen nicht erforderlich (kann allerdings im Einzelfall, zum Beispiel beim Schilddrüsen-Karzinom, eine sinnvolle Ergänzung für die Erkennung einer T3-Hyperthyreose sein). ● Die orale Einnahme erfolgt morgens, nüchtern, 30 bis 60 Minuten vor dem Frühstück mit Wasser. Die Standard-Dosierung beträgt 1,5 µg/kgKG L-Thyroxin. Eine „vergessene“ Tablette in der Substitution ist vernachlässigbar, es sollte keine „Ersatz-Einnahme“ am Folgetag stattfinden (2, 8). ● Die Gabe von T3 in der Substitutionstherapie ist unphysiologisch, schlechter verträglich und kann nicht routinemäßig empfohlen werden. Die Mono-Dejodierung von T4 erfolgt normalerweiDeutsches Ärzteblatt | Jg. 107 | Heft 47 | 26. November 2010 MEDIZIN ● ● ● se bedarfsgerecht in den peripheren Geweben, so dass die Einnahme von T3 (Liothyronin) nicht empfohlen wird. Insgesamt zehn randomisierte, doppelblinde klinische Studien (9, e10–e17) (sechs Crossover-Studien, vier Parallel-Gruppen-Studien) konnten zwar in Einzelfällen, nicht aber nach mehreren Metaanalysen (e18, 10) einen überzeugenden Nutzen einer Kombinationstherapie von T3 mit T4 hinsichtlich Wohlbefinden, kognitiver Funktion oder Lebensqualität erbringen. Im Einzelfall wird es Patienten geben, die unter einer Kombinationstherapie über ein besseres psychisches und kognitives Befinden berichten und diese Therapie wünschen. Es existieren hierzu Präparate mit fixen T3/T4-Verhältnissen mit 10 µg oder 20 µg/100 µg T4. Ursächlich für persistierende Hypothyreose-Beschwerden unter L-ThyroxinSubstitution trotz normalisierter TSH-Werte sind eventuell genetische Variationen (e19–e21) in den peripheren 5´-Dejodinasen (e22–e24); dies sind Enzyme, die bedarfsgerecht aus T4 aktives T3 metabolisieren (11, e25). Eine verminderte Aktivität dieser Selenoprotein-Enzyme erklärt die verminderte Metabolisierung von T4 zu T3 und damit ein eventuelles Ansprechen auf eine kombinierte Substitutionstherapie. Allerdings gibt es hierfür keinen klinisch-chemischen Prädiktor oder gar einen Gentest, welcher in der Routinediagnostik zur Verfügung stünde. Die Bioverfügbarkeit verschiedener Handelspräparate ist entgegen der landläufigen Meinung nicht identisch (e26), so dass bei guter Verträglichkeit kein Wechsel erfolgen sollte. Die AUC („area under the curve“) eines Resorptionsprofiles kann zwischen verschiedenen Präparaten so stark schwanken (e27), dass die Bioverfügbarkeit zwischen 0,8 und 1,25 variiert und damit klinisch relevant ist (e28). Die Aufdosierung sollte individuell erfolgen. Bei älteren Menschen, kardialen Begleiterkrankungen und länger bestehender Hypothyreose sollte eine langsame Aufdosierung erfolgen (zum Beispiel Beginn mit 25 µg, wöchentliche Steigerung um 25 µg). Bei gesunden Patienten kann postoperativ schnell (spätestens nach fünf Tagen) auf die geschätzte End-Dosierung gegangen werden (1). Die Notwendigkeit einer postoperativen Substitutionstherapie richtet sich nach dem Volumen des Restgewebes (2). Bei einem Restgewebe von < 6 mL ist immer eine Hormonsubstitution erforderlich. Praktikabel wäre zum Beispiel ein Beginn postoperativ mit 1 µg/kgKG, gefolgt von einer TSH-Kontrolle nach vier bis sechs Wochen. Bei Dysphagie beziehungsweise bei enteraler Sondenernährung kann auf flüssige L-ThyroxinPräparationen ausgewichen werden (zum Beispiel L-Thyroxin-Tropfen Henning; 1 Tropfen = 5 µg). Deutsches Ärzteblatt | Jg. 107 | Heft 47 | 26. November 2010 TABELLE 1 TSH und periphere Hormonkonstellationen – Interpretation fT3 fT4 TSH Interpretation normal normal normal Euthyreose erhöht erhöht erniedrigt manifeste Hyperthyreose erniedrigt erniedrigt erhöht manifeste Hypothyreose normal normal erhöht latente Hypothyreose normal normal erniedrigt latente Hyperthyreose erniedrigt erniedrigt normal/ erniedrigt hypophysäre/hypothalamische Hypothyreose, NTIS („non-thyroidal illness syndrome“) erhöht erhöht erhöht Thyreotropinom, Schilddrüsenhormonresistenz TABELLE 2 Physiologischer Bedarf an L-Thyroxin: Faustregeln (gilt für die primäre Hypothyreose) Alter Bedarf Neugeborene 10–15 μg/kg KG Kinder 8–12 Monate 8–10 μg/kg KG Kinder 2–10 Jahre 4–6 μg/kg KG Jugendliche 2–3 μg/kg KG Erwachsene 1,5 μg/kg KG ältere Menschen 1–1,2 μg/kg KG Schwangere 1,8–2 μg/kg KG ● ● Hinweis: sekundäre/tertiäre Hypothyreosen bei hypophysär-hypothalamisch bedingten Erkrankungen (12) sind nicht Gegenstand dieser Übersicht. Dennoch sei darauf hingewiesen, dass bei diesen Formen das basale TSH nicht verwertbar ist (im Normbereich oder erniedrigt trotz peripherer Hypothyreose) und die Therapiekontrolle über das fT4 zu erfolgen hat. Fallstrick: Aus anderer Ursache schwerkranke Patienten können zusätzlich zu einer primären Hypothyreose ein NTIS („non-thyroidal illnesssyndrome“) entwickeln mit niedrigen Werten für fT3 und TSH, hier erfolgt die Therapiekontrolle ebenfalls über das fT4. Substitution von T4, T3 oder Jodid Im Folgenden sind die unterschiedlichen postoperativen Standard-Situationen aufgelistet. Für jede Situation ist die entsprechende Richtlinie (2, 7, 13–17) für die Substitution angegeben. 829 MEDIZIN TABELLE 3 Erkrankungen/Zustände und Medikamente mit erhöhtem L-Thyroxin Bedarf Erkrankung/Zustand Mechanismus des erhöhten L-Thyroxin-Bedarfs Malabsorption verminderte Resorption Kurzdarmsyndrom verminderte Resorption Sprue verminderte Resorption chronisch atrophische Gastritits*1 1 erhöhter Magen-pH-Wert, verminderte Löslichkeit Helicobacter pylori-Infektion* vermehrte NH3-Bildung Schwangerschaft erhöhtes TBG*2, gestörte Dejodierung, erhöhte renale Jod-Clearance Medikamente Mechanismus des erhöhten L-Thyroxin-Bedarfs Phenytoin T4-Verdrängung aus der TBG-Bindung, erhöhte T4-Clearance in der Leber Carbamazepin T4-Verdrängung aus der TBG-Bindung, erhöhte T4-Clearance in der Leber Rifampicin T4-Verdrängung aus der TBG-Bindung, erhöhte T4-Clearance in der Leber Dexamethason Hemmung der 5´-Dejodinase Propranolol Hemmung der 5´-Dejodinase Zytokine Hemmung der 5´-Dejodinase Amiodaron Konversionshemmung Protonenpumpeminhibitoren verminderte Resorption, da T4 nur in saurem Milieu optimal löslich H2-Blocker verminderte Resorption, da T4 nur in saurem Milieu optimal löslich Antazida verminderte Resorption, da T4 nur in saurem Milieu optimal löslich Cholestyramin direkte Hemmung der intestinalen Resorption Eisensulfat direkte Hemmung der intestinalen Resorption Östrogene Anstieg der TBG *1 Der Bedarf kann bis zu 30 % erhöht sein *2 TBG, Thyroxin-bindendes Globulin Zustand nach Operation bei Struma diffusa und Struma nodosa ● Hypothyreose bereits unmittelbar postoperativ bestehend oder Restvolumen < 6 mL: Kombination von L-Thyroxin (1 µg/kgKG) mit Jodid 100 bis 150 µg/Tag bei gesunden Erwachsenen beziehungsweise 200 µg in der Schwangerschaft. TSHKontrollen alle vier Wochen (Ziel-TSH: 1–2 mU/L). ● Euthyreose postoperativ und Restvolumen > 6 mL: Jodid 100 bis 150 µg/Tag bei gesunden Erwachsenen beziehungsweise 200 µg in der Schwangerschaft. TSH-Kontrollen alle vier bis sechs Wochen (Ziel-TSH: 1–2 mU/L). Hinweis: Die Angabe „Restgewebe > beziehungsweise < 6 mL“ ist eine Faustregel für die Praxis. Natürlich spielen Funktionalität (Echomuster), Alter und Gewicht eine wichtige Rolle. Zustand nach Operation bei Autoimmunthyreopathien (M. Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis) L-Thyroxin-Substitution ohne Iodid. TSH-Kontrollen alle vier bis sechs Wochen (Ziel-TSH: 1–2 mU/L). 830 Zustand nach totaler Thyreoidektomie bei benigner Erkrankung, medullärem SD-Karzinom und anaplastischem SD-Karzinom L-Thyroxin-Substitution ohne Jodid. TSH-Kontrollen alle vier bis sechs Wochen (Ziel-TSH: 1–2 mU/L). Zustand nach totaler Thyreoidektomie bei papillärem und follikulärem SD-Karzinom (2, 13–16) ● Kurzfristig geplante, ablative Radiojod-Therapie: keine Therapie (endogene TSH-Stimulation gewünscht). ● Mittelfristig geplante, ablative Radiojod-Therapie: T3-Substitution (zum Beispiel ThybonR, 3 x 20 µg) für die Überbrückung bis zur Radiojod-Therapie (kürzere Halbwertszeit verkürzt die Phase der endogenen TSH-Stimulation). TSH-Zielbereich postoperativ bei differenziertem Schilddrüsen-Karzinom Die TSH-Zielbereiche (13) hängen vom Risiko-Stadium, vom zeitlichen Abstand der Erkrankung zur Diagnose sowie von der Persistenz der Erkrankung ab. Kasten 1 fasst (modifiziert nach den ATA und ETA-Guidelines) die TSH-Zielbereiche zusammen (2, 13–16). Deutsches Ärzteblatt | Jg. 107 | Heft 47 | 26. November 2010 MEDIZIN Die Frage nach L-Thyroxin-Allergie oder Unverträglichkeit Gegen L-Thyroxin als Hormon existiert keine Allergie. Im Rahmen von Autoimmunerkrankungen ist eine Antikörperbildung gegen T4 (e29) selten beschrieben (keine Routinediagnostik). Diese Antikörper bewirken keine klinische Symptomatik, sondern allenfalls eine Störung der Testdiagnostik beziehungsweise des Regelkreises oder führen zu einem höheren Dosisbedarf. Allerdings existieren Allergien und Unverträglichkeiten gegen diverse Begleitstoffe (Galenik) der L-Thyroxin-Präparate, so dass ein Austausch des Präparates sinnvoll sein kann. Für diesen kann eine systematische Orientierung an den Begleitstoffen erfolgen, deren Komposition erheblich zwischen unterschiedlichen Präparaten variiert. Kasten 2 dient als Orientierungshilfe für einen systematischen Austausch und basiert auf den Angaben der Fachinformationen (Rote Liste, 2009). In seltenen Fällen wird eine allergologisch-dermatologische Diagnostik erforderlich. Generell empfiehlt sich bei dem Verdacht auf eine Unverträglichkeit zuerst eine Trennung der L-Thyroxin- von der JodidSupplementierung und der zeitlich befristete (diagnostisch genutzte) Verzicht auf eine Jodid-Gabe, da Jodid (enthalten in vielen Kombinationspräparaten) wesentlich häufiger Unverträglichkeiten auslösen kann. Des Weiteren sei an die Laktose-Intoleranz (Anamnese) erinnert, welche Beschwerden (Meteorismus, Flatulenz, abdominelle krampfartige Schmerzen) auslösen kann. Postoperativer Hypoparathyreoidismus Häufigkeit und Risikofaktoren Diese Übersicht beschränkt sich auf den postoperativen Hypoparathyreoidismus (18, 19) infolge Operationen an Hals (zum Beispiel „neck dissection“), Schilddrüse und Nebenschilddrüsen. Die Definition des postoperativen Hypoparathyreoidismus beschreibt die Insuffizienz der verbliebenen Parathormon-Sekretion, sechs Monate nach Operation eine Normokalzämie aufrechtzuerhalten. Die Häufigkeit eines postoperativen Hypoparathyreoidismus beträgt generell etwa 0,5 bis 6,6 Prozent nach totaler Thyreoidektomie, wobei in erfahrenen Zentren mit endokriner Chirurgie über niedrigere Inzidenzen von 0,9 bis 1,6 Prozent berichtet wird (e30–e33). Die Inzidenz eines transienten Hypoparathyreoidismus nach Schilddrüsen-Karzinom-Operation (e34) liegt deutlich höher und hängt vom Zeitpunkt der Durchführung einer Lymphknoten-Dissektion des zentralen Kompartimentes ab (initiale Dissektion versus Dissektion bei Re-Operation: 23,6 versus 41,8 Prozent). Die Risikofaktoren (e33) für einen postoperativen Hypoparathyreoidismus sind: Erfahrung des Chirurgen, Ausmaß der Operation, Lymphknoten-Dissektion, Tumor-Operation, retrosternale Struma, Morbus Basedow, Rezidiv-Eingriff, Parathyreoidektomie bei primärem Hyperparathyreoidismus („hungry bone syndrome“), vorbestehende Vitamin-D-Defizienz und fehlende Identifikation aller vier Nebenschilddrüsen intraoperativ. Deutsches Ärzteblatt | Jg. 107 | Heft 47 | 26. November 2010 KASTEN 1 TSH-Zielbereiche ● ATA/ETA Guidelines Differenziertes SD-Karzinom – Persistierende Erkrankung: TSH-Suppression < 0.1 mU/l – Kurative Situation, aber high risk-Situation: TSH-Suppression 0.1-0.5 mU/l für 5 Jahre (je nach Empfehlung 3–5 oder 5–10 Jahre) – Kurative Situation, aber low risk-Situation: Hormonersatztherapie mit TSH im unteren NB von 0,3–1 mU/l – Kurative Situation, mit very low risk-Situation: Keine TSH-Suppression. Hormonersatztherapie mit TSH im NB von 1–2 mU/l – Okkultes papilläres Mikro-Karzinom (pT1a, pNO, pMO): Keine TSH-Suppression. Hormonersatztherapie mit TSH im NB von 1–2 mU/l Very low risk: unifokal, T1 (< 1 cm), NO, MO, keine Kapselüberschreitung Low risk: T1 (> 1 cm), NO, MO, oder T2, NO, MO, oder multifokales T1, NO, MO High risk: jedes T3, jedes T4, jedes T mit N1, oder jedes M1 NB: Normbereich Diagnostik Wenn die Operation länger zurückliegt, sollten folgende Parameter bestimmt werden: Serum-Calcium und Serum-Albumin (Korrektur nach der Payne-Formel bei Hypoalbuminämie), ionisiertes Calcium, Magnesium, Kreatinin, Phosphat, Parathormon, 25-OH-Cholecalciferol. Tritt die symptomatische Hypokalzämie kurz nach der Operation auf, ist die Differenzialdiagnose meist leicht. Calcium-Korrektur-Formel nach Payne (e35): korrigiertes Calcium (mmol/L) = gemessenes Calcium (mmol/L) – (0,025 × Albumin [g/L]) + 1 Therapie Die Therapieziele (18–20) umfassen: Beschwerdefreiheit (Parästhesien, Muskelkrämpfe, Krampfanfälle, Stridor, kognitive Funktion, normale QT-Zeit im EKG), Serum-Calcium am unteren Normbereich (2,0 – 2,1 mmol/L), Calcium-Phosphat-Produkt < 5 mmol/L (Verhinderung von Calcium-Phosphat-Präzipitationen in Auge/Linse, Niere, Basalganglien), Reduktion der Hyperkalziurie (24h-Sammelurin-Calcium-Ausscheidung < 300 mg) zur Vermeidung nierentoxischer Effekte sowie der Nephrolithiasis. Nach erfolgter Einstellung sollten zweimal jährlich SerumCalcium, Serum-Phosphat, Serum-Kreatinin und Urin-Calcium kontrolliert werden, einmal jährlich ist eine augenärztliche Untersuchung zur Frühdiagnostik einer Katarakt empfohlen (18). Die therapeutischen Prinzipien (18, 19) umfassen die orale Calcium-Supplementierung (im Notfall die intravenöse Calciumga- 831 MEDIZIN KASTEN 2 Hilfs-Tabelle für den Austausch von L-Thyroxin-Präparaten ● Berlthyrox – – – – – ● L-Thyroxin beta und Hexal Calciumhydrogenphosphat Zellulose Karboxymethylstärke Dextrin Langkettige Partialglyceride – – – – – ● Euthyrox – – – – – ● Thevier, L-Thyroxin AL, CT, ratioph. Maisstärke Croscarmellose Gelatine Lactose Magnesiumstearat – – – – – ● L-Thyroxin Henning – – – – – – Zellulose Magnesiumoxid Karboxymethylstärke Magnesiumstearat Mannitol Zellulose Magnesiumstearat Siliciumdioxid Talkum Maisstärke ● L-Thyroxin Henning Tropfen Maisstärke Zellulose Siliciumdioxid Rizinusöl Natriumcarbonat Natriumthiosulfat – Propylenglycol – Glycerol – Natriumthiosulfat TABELLE 4 Charakteristika geeigneter Vitamin-D-Derivate bei der Therapie des Hypoparathyreoidismus Vitamin-D-Derivat Beispiel Dosierung on/offKinetik Bemerkung 1α-Hydroxy-Cholecalciferol EinsAlpha® 0,5 – 3 μg 1 – 2d/ 5 – 7d schnelle Konversion in 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol Rocaltrol® 0,25 – 1 μg 1 – 2d/ 2 – 3d aktivster Metabolit, Mittel der Wahl, beste Kinetik Dihydrotachysterol A.T.10® Perlen 0,5 – 1,5 mg 4 – 7d/ 7 – 21d synthet. Vitamin-D-Analogon, Aktivierung in der Leber, keine renale Aktivierung nötig be) sowie die orale Gabe von Vitamin-D-Derivaten. Für spezielle Indikationen können Phosphat-Binder (therapieresistente Hyperphosphatämie) und ThiazidDiuretika (therapieresistente Hyperkalziurie) verwendet werden. Calcium-Supplementierung Für die orale Calcium-Supplementierung (18) sind vor allem die Calcium-Salze Calciumkarbonat und Calciumzitrat anzuwenden (20–22). Die Dosierung beträgt 500 bis 1500 mg elementares Calcium. Die Resorption von Calciumkarbonat ist am effektivsten bei saurem Magen-pH-Wert. Bei Achlorhydrie oder bei Patienten unter einer säuresuppressiven Therapie ist Calcium- 832 zitrat vorzuziehen. Für die intravenöse Notfalltherapie (18) steht Calcium-Gluconat als 10%ige Lösung zur Verfügung (10 mL der 10%igen Lösung enthalten 2,25 mmol Calcium oder 90 mg Calcium-Ionen). Intravenös appliziertes Calcium wirkt beim Hypoparathyreoidismus nur zwei bis drei Stunden (Perfusor: 1 bis 3 mg Calcium-Gluconat/kgKG/h in 5-%-Glucose oder 10 Ampullen 10%iges Calcium-Gluconat in 500 mL Glukose-5-% über 12 Stunden via Infusomat). Therapie mit Vitamin-D-Präparaten Die Gabe von Vitamin-D-Präparaten ist die wichtigste Säule der Therapie (18) des postoperativen Hypoparathyreoidismus und in der Regel in Ergänzung zur CalciDeutsches Ärzteblatt | Jg. 107 | Heft 47 | 26. November 2010 MEDIZIN um-Supplementierung notwendig. Von besonderer Bedeutung ist neben der interindividuell sehr unterschiedlichen Dosierung die richtige Auswahl der zur Verfügung stehenden Präparate (23, e36). Die Präparate Ergocalciferol (Vitamin D2, in den USA) und Cholecalciferol (Vitamin D3, in Deutschland) stehen zwar kommerziell zur Verfügung, sind jedoch für die Therapie aufgrund der langen Halbwertszeit und der damit verbundenen Intoxikationsgefahr sowie der ungünstigen on/off-Kinetik (10–14 Tage/14–75 Tage) nicht zu empfehlen (18). Zudem macht die Therapie mit diesen Präparaten pathophysiologisch keinen Sinn, da natives Vitamin D3 (Cholecaliferol, wie zur Osteoporose-Therapie gegeben) zunächst in der Leber an Position 25 und dann Parathormon-abhängig in der Niere an Position 1 hydroxyliert und damit aktiviert werden muss und somit nicht sinnvoll bei Parathormonmangel ist. Die in Deutschland geeigneten Präparate sind 1a-Hydroxy-Cholecalciferol (Alpha-Calcidiol), 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol (Calcitriol) und das synthetische Vitamin-D-Analogon Dihydrotachysterol. Die Tabelle 4 fasst zu diesen drei Präparaten die wichtigsten Daten zusammen (18, 20, 24, e36). Calcitriol (24) ist das am meisten verwendete Präparat (18, 20), es repräsentiert den aktivsten Metaboliten (23), verfügt über die beste on/off-Kinetik (Halbwertszeit 4 bis 6 Stunden), ist gut dosierbar und muss nicht über Hydroxylierung endogen aktiviert werden (von Bedeutung bei Leber-/Nieren-Insuffizienz und Parathormonmangel). Im Einzelfall kann das Ansprechen auf verschiedene Präparate unterschiedlich ausfallen. Eine wichtige Komplikation ist die Überdosierung im Sinne einer Vitamin-D-Intoxikation (Hyperkalzämie). Anfänglich sind postoperativ im Einzelfalle tägliche Calcium-Kontrollen erforderlich. Reduktion einer therapieresistenten Hyperkalziurie Liegt eine therapieresistente Hyperkalziurie vor (vor allem bei vorgeschädigter Niere oder bei Nephrolithiasis), so kann Hydrochlorothiazid in höheren Dosen (25 bis 100 mg/d) gegeben werden (18). KERNAUSSAGEN ● Die Substitution der Wahl bei postoperativer Hypothyreose besteht in der Körpergewichts-adaptierten Gabe von L-Thyroxin. Eine routinemäßige Kombinationstherapie mit Liothyronin (T3) ist nicht durch kontrollierte Studien abgesichert, kann jedoch im Einzelfall versucht werden. ● Für die Substitution mit L-Thyroxin bei Zustand nach Operation benigner Schilddrüsenerkrankungen liegt das Ziel-TSH bei 1 bis 2 mIU/L, es empfehlen sich bei Neueinstellung oder veränderten Rahmenbedingungen Kontroll-Intervalle von 4 bis 6 Wochen. ● Die Art der zugrundeliegenden Schilddrüsen-Erkrankung sowie die Präsenz/Absenz von funktionellem Restgewebe entscheiden darüber, ob zusätzlich zu L-Thyroxin mit Jodid supplementiert werden muss. ● Für die Substitution mit L-Thyroxin in der Nachsorge des differenzierten Schilddrüsen-Karzinoms existieren eigene, risiko- und stadienabhängige TSH-Zielbereiche. ● Die Auswahl des Vitamin-D3-Derivates bei der Substitu- tion des postoperativen Hypoparathyreoidismus orientiert sich an pathophysiologischen Gesichtspunkten (Hydroxylierungsmechanismen an Position 1 und 25 des nativen Vitamin-D3-Moleküls) sowie an pharmakokinetischen Daten. Die Auswahl des richtigen CalciumSalzes richtet sich nach Begleitmedikation und MagenpH-Wert. Interessenkonflikt Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Manuskriptdaten eingereicht: 10. 2. 2010, revidierte Fassung angenommen: 7. 4. 2010 LITERATUR Reduktion einer therapieresistenten Hyperphosphatämie Bei dieser Problematik (18, e36) wird eine phosphatarme Diät im Rahmen einer Ernährungsberatung etabliert (Cola, Eier, Milchprodukte, Fleisch und Konserven enthalten hohe Phosphatmengen). Ist dies nicht ausreichend, kann man Phosphat-Binder wie zum Beispiel Aluminium-Hydroxid (bis zu 3 × 600 mg) oder Sevelamer (1–5 × 800 mg) verabreichen. 1. Verhaert N, Vander Poorten V, Delaere P, Bex M, Debruyne F: Levothyroxine replacement therapy after thyroid surgery. B-Ent 2006; 2: 129–33. Ausblick 5. Roberts CG, Ladenson PW: Hypothyroidism. Lancet 2004; 363: 793–803. Für den Hypoparathyreoidismus gibt es keine zugelassene Hormonersatztherapie mit rekombinantem Parathormon. Es ist aus ersten, kleinen, randomisierten Studien klar (25), dass eine tägliche (1–2 ×) subkutane Parathormongabe (PTH [1–34]) effektiv ist und eine Option bei refraktärer Hyperkalziurie darstellt. Deutsches Ärzteblatt | Jg. 107 | Heft 47 | 26. November 2010 2. Gärtner R, Reincke M: Substitution von Schilddrüsenhormonen. Der Internist 2008; 49: 538–44. 3. Schäffler A: Funktionsdiagnostik in Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel. Heidelberg: Springer-Verlag 2009; 36. 4. Wiersinga WM: Thyroid hormone replacement therapy. Horm Res 2001; 56(Suppl 1): 74–81. 6. Devdhar M, Ousman YH, Burman KD: Hypothyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am 2007; 36: 595–615. 7. Blackwell J: Evaluation and treatment of hyperthyroidism and hypothyroidism. J Am Acad Nurse Pract 2004; 16: 422–5. 8. Mann K, Dralle H, Gärtner R: Schilddrüse. In: Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (ed.). 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Andreas Schäffler Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I Universität Regensburg D-93042 Regensburg E-Mail: [email protected] SUMMARY Hormone Replacement After Thyroid and Parathyroid Surgery Background: Hypothyroidism and hypocalcemia are common after thyroid and parathyroid surgery. In this article, the authors provide clinically-oriented recommendations to help surgeons, general practitioners, internists, and endocrinologists give their affected patients adequate hormone replacement therapy. Methods: Selective evaluation of original articles and reviews that were retrieved by a PubMed search over the years 1980 to 2010, as well as of the recommendations of medical societies including the Endocrine Society (USA), German Society for Endocrinology (Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie), and the American and European Thyroid Associations. Results: Important issues in L-thyroxine replacement therapy include: the selection of the hormone preparation (T4 or T4/T3), combination with iodine (yes/no), the definition of therapeutic TSH ranges (particularly after surgery for thyroid cancer), the extent of remaining thyroid tissue after goiter surgery and its significance, underlying diseases, and drug interactions. The major issues in the treatment of postoperative hypoparathyroidism are: the selection of suitable calcium and vitamin D preparations, the definition of therapeutic goals, the treatment of hypercalciuria and hyperphosphatemia, and the option of recombinant parathormone therapy. Conclusion: Effective treatment requires an appropriate choice of medication and an understanding of its pharmacokinetics as well as of the possible effects of the patient’s underlying disease, comorbidities, and other medications on its absorption and metabolism. Zitierweise Schäffler A: Hormone replacement after thyroid and parathyroid surgery. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(47): 827–34. DOI: 10.3238/arztebl.2010.0827 @ Mit „e“ gekennzeichnete Literatur: www.aerzteblatt.de/lit4710 The English version of this article is available online: www.aerzteblatt-international.de Deutsches Ärzteblatt | Jg. 107 | Heft 47 | 26. November 2010 MEDIZIN ÜBERSICHTSARBEIT Substitutionstherapie nach Operationen an Schilddrüse und Nebenschilddrüsen Andreas Schäffler eLITERATUR e1. Seiberling KA, Dutra JC, Bajaramovic S: Hypothyroidism following hemithyroidectomy for benign nontoxic thyroid disease. Ear Nose Throat J 2007; 86: 295–9. e2. Vaiman M, Nagibin A, Hagag P, Kessler A, Gavriel H: Hypothyroidism following partial thyroidectomy. Otolaryngol Head Neck Surg 2008; 138: 98–100. e3. Wormald R, Sheahan P, Rowley S, Rizkalla H, Toner M, Timon C: Hemithyroidectomy for benign thyroid disease: who needs followup for hypothyroidism? Clin Otolaryngol 2008; 33: 587–91. e4. 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