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Therapie-Entscheidungen
Therapie
Entscheidungen bei
betagten
g Krebspatienten
p
Friedemann Honecker
Medizinische Onkologe / Hämatologe / Palliativmedizin
Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St. Gallen
Sankt Gallen
Gliederung
Demographie/Epidemiologie
Alterungsprozess:
g p
Frage
g der Perspektive?
p
Geriatrisches Assessment
Abschätzung
1. Therapiefähigkeit
2 Toxizitätsrisiko
2.
(einschliesslich Vorschläge Therapieauswahl, Dosierung)
3 Frühletalität
3.
Fazit
Demografischer Wandel
Bis 2040 wird
• sich die Zahl der 65-Jährigen und Älteren nahezu verdoppeln
• mehr als jeder Vierte zu den 65
65-Jährigen
Jährigen und Älteren gehören
Quelle: Bundesamt für Statistik 2013, www.bfs.admin.ch
Tumorerkrankungen als Altersproblem
2.5
85
2.0
75–84
1.5
65–74
10
1.0
50–64
0.5
0
2000
Age
e (years)
Cases of cancer
ons)
(millio
30
3.0
<50
2010
2020
2030
Year
2040
2050
Edwards BK, et al. Cancer 2002;94:2766-2792
– Hendrikje van Andel, 1890 - 2005
– im Jahr 2004 die älteste lebende
Person der Welt
– 1995 Mastektomie bei
Mammakarzinom
Am 113. Geburtstag
– † an nicht entdecktem
Magenkarzinom
– Autopsiebefund ZNS: keinerlei
Anhalt für Altersdemenz
Faktoren mit Einfluss bei Therapieentscheidungen
b i geriatrischbei
geriatrisch
i t i h-onkologischen
k l i h P
Patienten
ti t
Kosten
Arzt
Information über
Therapieoptionen
Toxizität
Mehraufwand
e au wa d
(Krankenhausaufenthalt,
Transportweg)
Alter
Kommunikation
Lebensqualität
Patient
Einflussnahme
von Angehörigen
Therapieentscheidungen in der
Geriatrischen Onkologie
Krankheitsspezifisches Assessment
(prognostische Parameter)
Patientenassessment
(Gesamtsituation des Patienten,
Patienten Ressourcen,
Ressourcen
Defizite)
Alterungsprozess:
verschiedene Perspektiven
Altern: klinisch (internistisch)
Ein Patient,, der das ggleiche Geburtsdatum hat wie der Chefarzt,, ist
niemals alt!
„Die Patientin ist 80, aber biologisch ist die wie 60!“
WHO:
15-30 Jahre: jugendliches Alter
31-45 Jahre: Reifalter
46-60 Jahre: Umstellungsalter
61-75 Jahre: älterer Mensch
76 90 JJahre:
76-90
h alter
lt Mensch
M
h
>90 Jahre: sehr alter Mensch
Altern: klinisch (chirurgisch)
„kann keine Treppe gehen“
„kann Minimum 3 Stockwerke gehen“
Identisches chronologisches Alter; unterschiedliches biologisches (molekulares) Alter
Altern: physikalisch
3 Arten von Gleichgewicht
p16 als Biomarker?
Liu et al, 2009
p16 Gentranskript oder Protein aus T-Lymphozyten aus peripherem Blut
pp16 korreliert ppositiv mit Lebensalter,, Zigarettenkonsum,
g
, körperlicher
p
Inaktivität (≤240min/Monat) sowie IL-6 (Gebrechlichkeit)
Anti-Aging Rat: don‘t smoke, eat reasonably, take exercise!
Patent als Biomarker ist angemeldet
Inflammatorische Marker
TNFα, IL-6, CRP und weitere Inflammationsmarker/Zytokine werden als
Biomarker untersucht
Stowe et al, J Gerontol 2009
Ferrucci et al, Blood 2005
Stressindikator“?? Korreliert mit Diskriminierung und
CRP als „Stressindikator
Familienstand!
Lewis et al, Brain, Behaviour, Immunity 2010
Sbarra et al, Psychosom Med 2009
Biomarker als „Haltbarkeitsdatum“?
Möchten Sie Ihr „Haltbarkeitsdatum“ wissen?
Sie daß andere Ihr „Haltbarkeitsdatum
Haltbarkeitsdatum“ wissen?
Möchten Sie,
Biologische Marker in der (Geriatrischen) Onkologie: Abschätzung der
Therapiefähigkeit,
Therapiefähigkeit individuelle Reserven
Lebensversicherung
Arbeitgeber
g
Partnerschaftsvermittlung
?
Altern: geriatrisch
Kategorie
Instrumente zur Erfassung
Funktioneller Status
Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL)
Instrumentelle Aktivitäten des täglichen Lebens (iADL)
Erweiterte Aktivitäten des täglichen Lebens (aADL)
Depressionen
Geriatric Depression Scale (GDS)
Kognition
Uhr-Zeichen-Test
Geld Zähl Test
Geld-Zähl-Test
Demenz
Mini-Mental-Status (MMS)
Ernährung
Mini-Nutritional
Mini
Nutritional Assessment
Sturzrisiko
Tinetti-Test
Timed up and go
Soziale Situation
Sozialassessment
2-stufiges Vorgehen?
Umfassendes Assessment verbraucht Zeit und Ressourcen
Die Durchführung eines umfassenden Assessments, speziell die
Unters ch ng kognitiver
Untersuchung
kogniti er Fähigkeiten,
Fähigkeiten ist belastend für Patienten
ohne Einschränkungen
Es fehlt häufig eine Infrastruktur / ein Netzwerk zur Durchführung
2 stufiges Vorgehen?
2-stufiges
G8 screening
• 7 Fragen aus dem mini
nutritional assessment
• Alter
• Punktwert 0-17, cut-off für
Gebrechlichkeit: ≤14
Bellera et al, Ann Oncol 2012
Geriatrisches Assessment
Assessment:: Stand 2014
• Zusatzinformationen durch GA: Fatigue (+36%), Ernährungsprobleme
(+37%), funktionelle Defizite (+40%)
• Prädiktion schwerer Toxizität (>Grad3), niedriger Evidenzlevel 3
• Prädiktion Gesamtüberleben (funktioneller Status,
Status Ernährungsstatus,
Ernährungsstatus
mentaler Status), niedriger Evidenzlevel 4
• Beeinflussungg der Therapieentscheidung
p
g ((zumeist weniger
g intensive
Therapie, seltener aggressivere Therapie), niedriger Evidenzlevel 4
Einteilung
g älterer Patienten in 3 Gruppen
pp
Geriatrisches Assessment
Gruppe 1
Gruppe 2
Gruppe 3
(Unabhängig und ohne
schwere Komorbidität)
(Abhängig in 1-2 IADL
+/- 1-2
+/
1 2 Komorbiditäten)
(Gebrechlich,“frail”:
abhängig
bhä i in
i 1 ADL
ADL,
 3 Komorbiditäten)
Lebenserwartung
>Tumorbedingte
Prognose
<Tumorbedingte
Prognose
Behandlung toleriert
Ja
Lebensverlängernde
Behandlung
Nein
Palliation
Management of Cancer in the Older Person: A Practical Approach
Balducci L, Extermann M. The Oncologist 2000, 5, 224-237
Spannungsfeld Übertherapie / Untertherapie
Übertherapie → Toxizität
Untertherapie → Überleben
Geriatrisches Assessment versus klinische
Einschätzung
84 konsekutive Patienten > 65 Jahre
Diffuse large cell lymphoma (DLCL)
Comprehensive Geriatric Assessment (CGA)
- Fit vs. Unfit (50%/50%)
- Fit 
< 80 Jahre; ADL unabhängig;
< 3 Komorbiditäten im CIRS-G;
keine geriatrischen Syndrome
 Behandlungsentscheidung durch den behandelnden Arzt
- basierend auf seiner klinischen Einschätzung
- verblindet gegenüber den Ergebnissen des CGA
Tucci et al, Cancer, 2009
Geriatrisches Assessment versus klinische
Einschätzung
Gesamtüberleben
Fit
Unfit
P Value
Nicht erreicht
8 Monate
<0 0001
<0.0001
Kurative
Tx
8 Monate
Palliative
Tx
7 Monate
P-Wert
Not
signifikant
CGA ist besser in der Lage Patienten zu identifizieren, die von einer
kurativ intendierten Therapie profitieren
Tucci et al, Cancer, 2009
Di 3 G
Die
Gretchenfragen
t h f
VOR einer
i
K
Krebstherapie
b th
i beim
b i
älteren Patienten („wen, wie, welches Ziel?“)
Abschätzung der Therapiedurchführbarkeit
 wen?
Abschätzung
ä
Toxizität
ä
 wie??
Wahrscheinlichkeit krebsspezifisches Überleben
versus Gesamtüberleben ((Prädiktion Frühmortalität))
 welches Ziel?
IN-GHO®-Register Einschlusskriterien
Folgende Patienten konnten in das IN
IN-GHO
GHO®-Register
Register eingeschlossen
werden:
1.
Diagnose einer malignen hämatologischen Erkrankung oder
eines soliden Tumors
2.
Alter ≥ 70 Jahre
3.
Anstehende Therapieentscheidung (neu diagnostizierter
Tumor; Therapieumstellung; auch aktive Entscheidung gegen
eine antitumoröse Therapie)
Flow chart
8 12 W
8–12
Wochen
h nach
h Ei
Einschluss
hl
6M
Monate
t nach
h Ei
Einschluss
hl
Ausgangsuntersuchung
Verlaufsuntersuchung
• Demographische
B i d t
Basisdaten,
Vortherapie,
Therapieentscheidung
• 6A
Assessmentt
instrumente:
ADL/iADL/
Timed-Up & Go/
MMSE/Ch l
MMSE/Charlson/SKID
/SKID
• Verlaufsbeurteilung
(Durchführbarkeit,
Toxizität,
Therapieergebnis)
• 2 Assessmentinstrumente:
ADL/iADL
Abschlussuntersuchung
• P
Patientenstatus:
ti t
t t
verstorben, am
Leben? Am Tumor,
an anderer Krankheit
t b ?
verstorben?
Selbständige
Lebensführung?
Datenanalyse, Interpretation und Publikation durch advisory board
Dateneingabe über Maske im Internet
IN-GHO®-Patientenregister:
Daten der Pilotphase
11 Zentren (2 Allgemeinkrankenhäuser, 7 Praxen, 2 Unikliniken)
Erhobene Patienten: 220
Ausgangserhebung: 96 männlich( 46%), weiblich 114 (54%)
medianes Alter 76 Jahre ((70 – 95 Jahre))
Diagnose: solider Tumor 139 (66%), hämatolog. Neoplasie 71
(33%)
Status bei Ausgangserhebung:
116 (55,2%) ambulant, davon laut Arzt 5 (4%) gebrechlich
87 stationär (41,4%), davon laut Arzt 17 (19%) gebrechlich
nicht bekannt/fehlende Angabe 7 (3,3%)
Abschätzung der Therapiefähigkeit:
die „WEN?“ Frage
Therapiefähigkeit
Gruppe
Einschätzung
behandelnder
Arzt
Einschätzung
nach Balducci*
n
in %
n
in %
Keine Einschränkung der
Therapiefähigkeit / Gruppe 1
126
60,0
56
26,7
Therapiefähigkeit mit
Einschränkungen / Gruppe 2
62
29,5
55
26,2
Gebrechlichkeit / Gruppe 3
22
10,5
78
37,1
21
10,0
Nicht möglich (fehlende Angaben)
* Gruppe 1: keine Einschränkung in ADL, IADL und keine schwere Komorbidität
Gruppe 2: keine Einschränkung in ADL, 1-2 Einschränkungen im IADL und/ oder 1-2
Komorbiditäten im Charlson
Gruppe 3: Einschränkung in 1 oder mehr ADL, 3 Einschränkungen im IADL, und/ oder 3
Komorbiditäten im Charlson
IN-GHO®-Patientenregister:
Übereinstimmung der Einschätzung Arzt/Patient/GA
Vergleich
Gewichtetes Kappa
Therapiefähigkeit (Arzt) versus
Balducci
0,232
Belastbarkeit ((Patient)) versus
Balducci
0 287
0,287
Belastbarkeit (Patient) versus
Therapiefähigkeit (Arzt)
0,428
Therapieabbruch versus
Belastbarkeit (Patient)
0,163
Therapieabbruch versus
Therapiefähigkeit (Arzt)
0,139
Therapieabbruch versus Balducci
0,154
IN GHO®-Patientenregister:
IN-GHO
Patientenregister:
Ergebnisse der Pilotphase
Hohe Rate an Frühmortalität (36%) und Patienten ohne weiteres followup (11%)
Einteilung in 3 Gruppen: Subjektive Einschätzung des behandelnden
Arztes und Eingruppierung nach Balducci unterschiedlich
Hoher Anteil (43%) Patienten mit Grad III-IV Toxizität
Aber auch: hoher Anteil an Patienten mit Therapieansprechen oder
„clinical benefit“ bzw. stabiler Erkrankungssituation (63%)
IN-GHO®-Patientenregister:
Korrelation mit Endpunkten
Ergebnisse der Pilotphase: signifikante Assoziationen
(p<0.005):
Toxizität (3°/4°)
Belastbarkeit < ausreichend (Selbsteinschätz.)
Gebrechlichkeit (Arzteinschätz.)
Charlson Score 2
Therapiedurchführbarkeit
Belastbarkeit ≥ ausreichend (Selbsteinschätz.)
Tod (innerhalb von 6 Monaten)
Einschränkung in ADL, IADL, KPS <90%
Belastbarkeit < ausreichend (Selbsteinschätz.)
(Selbsteinschätz )
Eingeschränkter/gebrechlicher Pat.
(Arzteinschätz.)
► Alter
Alt war mitit keinem
k i
der
d Endpunkte
E d
kt assoziiert
ii t
Abschätzung der Toxizität:
die „WIE?“ Frage
Prädiktive Faktoren für Toxizität
►Alter ≥ 73 years
Alter
► GI/GU Tumor
► Standarddosis
► Polychemotherapie
► Hämoglobin (m <11,
<11 w <10)
► Kreatinin-Clearance
Tumor/
Behandlung
Labor
► Stürze
S
letze 6 Monate
► Hörminderung
► Verminderte Gehstrecke (<500m)
► Hilfe bei Medikamenteneinnahme (IADL)
Geriatrisches
Assessment
► Eingeschränktes Sozialleben
Hurria et al JCO 2011
Organfunktion und Toxizität:
Veränderungen im Alter
Organfunktion und Toxizität
Für Pharmakotherapie im höherem Alter relevant:
Veränderte Pharmakodynamik („was macht die
Substanz mit dem Körper“)
Körper )
→ nachlassende KM-Reserve
Nachlassende GFR
→ veränderte
ä d t Pharmakokinetik
Ph
k ki tik („was
(
macht
ht der
d Kö
Körper
mit der Substanz“)
SIOG Leitlinien
Lichtman et al, Eur J Cancer 2007; 43: 14-34
Polypharmazie und Arzneimittelinteraktionen
Polypharmazie: Dimension des Problems
n = 218 P
Pat.
t > 70 J
Jahre
h
38 %
1-3
Medikamente
27 %
4-6
Medikamente
28 %
>7
Medikamente
7%
keine Medikamente
Cocoram,, US-Data,, 1998
120 Pat. > 70 Jahre aus Kanada: 53% nahmen Medikamente anders
als
l Hausarzt
H
t glaubte
l bt !
Frank et al., Can Fam Pysician 2001
Cave G
C
Gabe
b von Medikamenten
M dik
t mit
it anticholinerger
ti h li
Wirkung
Wi k
bei
b i
älteren Patienten: kognitive Einschränkung!
Ancelin et al, BMJ 2006
Polypharmazie und Arzneimittelinteraktion
Meinertz T & Kähler J., Arzneimitteltherapie 2005; 23: 176-80
PRISCUS Projekt: Mediane Anzahl Präparate / älterem Versicherten vom Arzt:
3,6 Arzneimittel. Hinzu kommen oft OTC-Produkte. 25% der VO sind
mindestens inadäquat.
Amann U, et al. Dtsch.Ärztebl.2012; 109, 69
Therapieauswahl und Dosierung
FOCUS2: randomisierte Studie
für ältere/unfitte Patienten mit mCRC
459 Patienten, „elderly and/or frail“, die nicht für volldosierte
Kombinationschemotherapie
p qqualifizieren
Randomisierte Multizenterstudie
Monotherapie versus Kombinationstherapie, Anfangsdosis 80%, Möglichkeit
der Dosisanpassung nach 6 Wo
Primäre Endpunkte:
Lebensqualität p.o. versus i.v. Medikation?
Verbessert Kombination die Effektivität?
OTU:
aus Si
Sicht
Patt undd A
Arztt
OTU overallll treatment
t t
t utility
tilit („hat
( h t sich
i h Behandlung
B h dl
ht von P
gelohnt?“)
FOCUS2 Dosisanpassung
FOCUS2:
D i
FOCUS2: Schlußfolgerungen
Randomisierte / kontrollierte Studien bei älteren / unfitten Patienten
machbar
OS aller Pat.
Pat trotz ähnlicher Ansprechraten deutlich verkürzt gegenüber
üblichen Studienteilnehmern (median ca. 10-12 Monate)
80%ige Anfangsdosis sicher (vergleichbare Tox. wie 100% Dosis bei
jüngeren Pat); in 30-50% Dosissteigerung möglich
OTU: nicht beeinflusst durch Alter oder AZ, aber positiv beeinflusst durch
Kombinationstherapie, negativ beeinflusst
f
durch klin. Symptome,
S
kombinierte hepat./extrahepat. Metastasen
Abschätzung der Frühmortalität:
die „WELCHES ZIEL?“ Frage
Patientenassessment:
Prognoseabschätzung
• Versterben
V t b innerhalb
i
h lb von 3 M
Monaten
t nachh Ei
Einleitung
l it
einer
i
Erstlinienchemotherapie
• Unizentrische Analyse: Kollektiv: 13,4% (57 Patienten) von 425
Patienten,, die im Rahmen des Programms
g
Geriatrische Onkologie
g
(Förderung: Deutsche Krebshilfe) rekrutiert worden sind
Wedding et al., submitted
Univariate Analyse:
90 Tages-Mortalitätsrate
Variable
HR
Konfidenzintervall
Geschlecht
1.00
0.73-1.35
Alter: > 60 Jahre
2.64
1.35-4.97
Therapie: nicht-kurativ
1.26
1.08-1.47
A t des
Art
d Tumors:
T
solide
lid
1 08
1.08
0 80 1 45
0.80-1.45
KPS < 80%
2.47
1.76-3.45
ADL < 100
1.59
0.94-2.71
IADL < 8
2.0
1.43- 2.88
QoL < median
1.84
0.93-3.62
Komorbiditäten CIRS-G Level 3-4
1.11
0.93-1.34
Wedding et al., submitted
Multivariate Analyse:
90 Tages-Mortalitätsrate
Variable
HR
Konfidenzintervall
Alter > 60 Jahre
2.33
1.03-5.29
Therapieziel: nicht
nicht-kurativ
kurativ
1.93
0.79-4.75
0.79
4.75
KPS < 80%
2.61
1.19-5.71
IADL < 8
1.51
0.69-3.33
Wedding et al., submitted
W wie
Wen
i behandeln?
b h d l ?F
Fazit
it Stand
St d 2014
Aufgabe
Onkologie
Antworten auff di
die 3
A f b dder Geriatrischen
G i i h O
k l i iist es, A
Gretchenfragen der Behandlung WEN, WIE, mit WELCHEM Ziel?
zu finden
Ein geriatrisches Assessment kann helfen, das „WEN“?
abzuschätzen; erste Ergebnisse sprechen für ein Einbeziehen der
Patientenselbsteinschätzung
Alter ((>75 Jahre),
), Komorbidität,, Nierenfunktion ,, weitere
biologische Parameter (Albumin) sind mit erhöhter Toxizität
assoziiert („WIE“-Frage)
Zeichen der Gebrechlichkeit (ADL-, IADL-Einschränkung,
Karnofsky ), biologische Faktoren (CRP Albumin) sind mit
schlechterem krebsspezifischen Überleben assoziiert („WELCHES
( WELCHES
Ziel“?)
„It is much more important to know what sort of a patient has a
disease than what
hat sort of a disease a patient has.“
has “
William Osler
(Es ist viel wichtiger,
wichtiger zu erfahren
erfahren, welche Art von Patient eine Erkrankung
hat, als zu wissen, welche Art von Erkrankung ein Patient hat.)
Personalisierte versus individualisierte Therapie
Allokation Ressourcen (Zeit; Geld) ist eine immer größere
Herausforderung in der (Geriatrischen) Onkologie
Molekulare Marker ermöglichen eine individualisierte Therapie;
Geriatrische Onkologie kann zu personalisierter Therapie führen
Patienten wollen ppersonalisierte Therapie!
p
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
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