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Therapie-Entscheidungen Therapie Entscheidungen bei betagten g Krebspatienten p Friedemann Honecker Medizinische Onkologe / Hämatologe / Palliativmedizin Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St. Gallen Sankt Gallen Gliederung Demographie/Epidemiologie Alterungsprozess: g p Frage g der Perspektive? p Geriatrisches Assessment Abschätzung 1. Therapiefähigkeit 2 Toxizitätsrisiko 2. (einschliesslich Vorschläge Therapieauswahl, Dosierung) 3 Frühletalität 3. Fazit Demografischer Wandel Bis 2040 wird • sich die Zahl der 65-Jährigen und Älteren nahezu verdoppeln • mehr als jeder Vierte zu den 65 65-Jährigen Jährigen und Älteren gehören Quelle: Bundesamt für Statistik 2013, www.bfs.admin.ch Tumorerkrankungen als Altersproblem 2.5 85 2.0 75–84 1.5 65–74 10 1.0 50–64 0.5 0 2000 Age e (years) Cases of cancer ons) (millio 30 3.0 <50 2010 2020 2030 Year 2040 2050 Edwards BK, et al. Cancer 2002;94:2766-2792 – Hendrikje van Andel, 1890 - 2005 – im Jahr 2004 die älteste lebende Person der Welt – 1995 Mastektomie bei Mammakarzinom Am 113. Geburtstag – † an nicht entdecktem Magenkarzinom – Autopsiebefund ZNS: keinerlei Anhalt für Altersdemenz Faktoren mit Einfluss bei Therapieentscheidungen b i geriatrischbei geriatrisch i t i h-onkologischen k l i h P Patienten ti t Kosten Arzt Information über Therapieoptionen Toxizität Mehraufwand e au wa d (Krankenhausaufenthalt, Transportweg) Alter Kommunikation Lebensqualität Patient Einflussnahme von Angehörigen Therapieentscheidungen in der Geriatrischen Onkologie Krankheitsspezifisches Assessment (prognostische Parameter) Patientenassessment (Gesamtsituation des Patienten, Patienten Ressourcen, Ressourcen Defizite) Alterungsprozess: verschiedene Perspektiven Altern: klinisch (internistisch) Ein Patient,, der das ggleiche Geburtsdatum hat wie der Chefarzt,, ist niemals alt! „Die Patientin ist 80, aber biologisch ist die wie 60!“ WHO: 15-30 Jahre: jugendliches Alter 31-45 Jahre: Reifalter 46-60 Jahre: Umstellungsalter 61-75 Jahre: älterer Mensch 76 90 JJahre: 76-90 h alter lt Mensch M h >90 Jahre: sehr alter Mensch Altern: klinisch (chirurgisch) „kann keine Treppe gehen“ „kann Minimum 3 Stockwerke gehen“ Identisches chronologisches Alter; unterschiedliches biologisches (molekulares) Alter Altern: physikalisch 3 Arten von Gleichgewicht p16 als Biomarker? Liu et al, 2009 p16 Gentranskript oder Protein aus T-Lymphozyten aus peripherem Blut pp16 korreliert ppositiv mit Lebensalter,, Zigarettenkonsum, g , körperlicher p Inaktivität (≤240min/Monat) sowie IL-6 (Gebrechlichkeit) Anti-Aging Rat: don‘t smoke, eat reasonably, take exercise! Patent als Biomarker ist angemeldet Inflammatorische Marker TNFα, IL-6, CRP und weitere Inflammationsmarker/Zytokine werden als Biomarker untersucht Stowe et al, J Gerontol 2009 Ferrucci et al, Blood 2005 Stressindikator“?? Korreliert mit Diskriminierung und CRP als „Stressindikator Familienstand! Lewis et al, Brain, Behaviour, Immunity 2010 Sbarra et al, Psychosom Med 2009 Biomarker als „Haltbarkeitsdatum“? Möchten Sie Ihr „Haltbarkeitsdatum“ wissen? Sie daß andere Ihr „Haltbarkeitsdatum Haltbarkeitsdatum“ wissen? Möchten Sie, Biologische Marker in der (Geriatrischen) Onkologie: Abschätzung der Therapiefähigkeit, Therapiefähigkeit individuelle Reserven Lebensversicherung Arbeitgeber g Partnerschaftsvermittlung ? Altern: geriatrisch Kategorie Instrumente zur Erfassung Funktioneller Status Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) Instrumentelle Aktivitäten des täglichen Lebens (iADL) Erweiterte Aktivitäten des täglichen Lebens (aADL) Depressionen Geriatric Depression Scale (GDS) Kognition Uhr-Zeichen-Test Geld Zähl Test Geld-Zähl-Test Demenz Mini-Mental-Status (MMS) Ernährung Mini-Nutritional Mini Nutritional Assessment Sturzrisiko Tinetti-Test Timed up and go Soziale Situation Sozialassessment 2-stufiges Vorgehen? Umfassendes Assessment verbraucht Zeit und Ressourcen Die Durchführung eines umfassenden Assessments, speziell die Unters ch ng kognitiver Untersuchung kogniti er Fähigkeiten, Fähigkeiten ist belastend für Patienten ohne Einschränkungen Es fehlt häufig eine Infrastruktur / ein Netzwerk zur Durchführung 2 stufiges Vorgehen? 2-stufiges G8 screening • 7 Fragen aus dem mini nutritional assessment • Alter • Punktwert 0-17, cut-off für Gebrechlichkeit: ≤14 Bellera et al, Ann Oncol 2012 Geriatrisches Assessment Assessment:: Stand 2014 • Zusatzinformationen durch GA: Fatigue (+36%), Ernährungsprobleme (+37%), funktionelle Defizite (+40%) • Prädiktion schwerer Toxizität (>Grad3), niedriger Evidenzlevel 3 • Prädiktion Gesamtüberleben (funktioneller Status, Status Ernährungsstatus, Ernährungsstatus mentaler Status), niedriger Evidenzlevel 4 • Beeinflussungg der Therapieentscheidung p g ((zumeist weniger g intensive Therapie, seltener aggressivere Therapie), niedriger Evidenzlevel 4 Einteilung g älterer Patienten in 3 Gruppen pp Geriatrisches Assessment Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 (Unabhängig und ohne schwere Komorbidität) (Abhängig in 1-2 IADL +/- 1-2 +/ 1 2 Komorbiditäten) (Gebrechlich,“frail”: abhängig bhä i in i 1 ADL ADL, 3 Komorbiditäten) Lebenserwartung >Tumorbedingte Prognose <Tumorbedingte Prognose Behandlung toleriert Ja Lebensverlängernde Behandlung Nein Palliation Management of Cancer in the Older Person: A Practical Approach Balducci L, Extermann M. The Oncologist 2000, 5, 224-237 Spannungsfeld Übertherapie / Untertherapie Übertherapie → Toxizität Untertherapie → Überleben Geriatrisches Assessment versus klinische Einschätzung 84 konsekutive Patienten > 65 Jahre Diffuse large cell lymphoma (DLCL) Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) - Fit vs. Unfit (50%/50%) - Fit < 80 Jahre; ADL unabhängig; < 3 Komorbiditäten im CIRS-G; keine geriatrischen Syndrome Behandlungsentscheidung durch den behandelnden Arzt - basierend auf seiner klinischen Einschätzung - verblindet gegenüber den Ergebnissen des CGA Tucci et al, Cancer, 2009 Geriatrisches Assessment versus klinische Einschätzung Gesamtüberleben Fit Unfit P Value Nicht erreicht 8 Monate <0 0001 <0.0001 Kurative Tx 8 Monate Palliative Tx 7 Monate P-Wert Not signifikant CGA ist besser in der Lage Patienten zu identifizieren, die von einer kurativ intendierten Therapie profitieren Tucci et al, Cancer, 2009 Di 3 G Die Gretchenfragen t h f VOR einer i K Krebstherapie b th i beim b i älteren Patienten („wen, wie, welches Ziel?“) Abschätzung der Therapiedurchführbarkeit wen? Abschätzung ä Toxizität ä wie?? Wahrscheinlichkeit krebsspezifisches Überleben versus Gesamtüberleben ((Prädiktion Frühmortalität)) welches Ziel? IN-GHO®-Register Einschlusskriterien Folgende Patienten konnten in das IN IN-GHO GHO®-Register Register eingeschlossen werden: 1. Diagnose einer malignen hämatologischen Erkrankung oder eines soliden Tumors 2. Alter ≥ 70 Jahre 3. Anstehende Therapieentscheidung (neu diagnostizierter Tumor; Therapieumstellung; auch aktive Entscheidung gegen eine antitumoröse Therapie) Flow chart 8 12 W 8–12 Wochen h nach h Ei Einschluss hl 6M Monate t nach h Ei Einschluss hl Ausgangsuntersuchung Verlaufsuntersuchung • Demographische B i d t Basisdaten, Vortherapie, Therapieentscheidung • 6A Assessmentt instrumente: ADL/iADL/ Timed-Up & Go/ MMSE/Ch l MMSE/Charlson/SKID /SKID • Verlaufsbeurteilung (Durchführbarkeit, Toxizität, Therapieergebnis) • 2 Assessmentinstrumente: ADL/iADL Abschlussuntersuchung • P Patientenstatus: ti t t t verstorben, am Leben? Am Tumor, an anderer Krankheit t b ? verstorben? Selbständige Lebensführung? Datenanalyse, Interpretation und Publikation durch advisory board Dateneingabe über Maske im Internet IN-GHO®-Patientenregister: Daten der Pilotphase 11 Zentren (2 Allgemeinkrankenhäuser, 7 Praxen, 2 Unikliniken) Erhobene Patienten: 220 Ausgangserhebung: 96 männlich( 46%), weiblich 114 (54%) medianes Alter 76 Jahre ((70 – 95 Jahre)) Diagnose: solider Tumor 139 (66%), hämatolog. Neoplasie 71 (33%) Status bei Ausgangserhebung: 116 (55,2%) ambulant, davon laut Arzt 5 (4%) gebrechlich 87 stationär (41,4%), davon laut Arzt 17 (19%) gebrechlich nicht bekannt/fehlende Angabe 7 (3,3%) Abschätzung der Therapiefähigkeit: die „WEN?“ Frage Therapiefähigkeit Gruppe Einschätzung behandelnder Arzt Einschätzung nach Balducci* n in % n in % Keine Einschränkung der Therapiefähigkeit / Gruppe 1 126 60,0 56 26,7 Therapiefähigkeit mit Einschränkungen / Gruppe 2 62 29,5 55 26,2 Gebrechlichkeit / Gruppe 3 22 10,5 78 37,1 21 10,0 Nicht möglich (fehlende Angaben) * Gruppe 1: keine Einschränkung in ADL, IADL und keine schwere Komorbidität Gruppe 2: keine Einschränkung in ADL, 1-2 Einschränkungen im IADL und/ oder 1-2 Komorbiditäten im Charlson Gruppe 3: Einschränkung in 1 oder mehr ADL, 3 Einschränkungen im IADL, und/ oder 3 Komorbiditäten im Charlson IN-GHO®-Patientenregister: Übereinstimmung der Einschätzung Arzt/Patient/GA Vergleich Gewichtetes Kappa Therapiefähigkeit (Arzt) versus Balducci 0,232 Belastbarkeit ((Patient)) versus Balducci 0 287 0,287 Belastbarkeit (Patient) versus Therapiefähigkeit (Arzt) 0,428 Therapieabbruch versus Belastbarkeit (Patient) 0,163 Therapieabbruch versus Therapiefähigkeit (Arzt) 0,139 Therapieabbruch versus Balducci 0,154 IN GHO®-Patientenregister: IN-GHO Patientenregister: Ergebnisse der Pilotphase Hohe Rate an Frühmortalität (36%) und Patienten ohne weiteres followup (11%) Einteilung in 3 Gruppen: Subjektive Einschätzung des behandelnden Arztes und Eingruppierung nach Balducci unterschiedlich Hoher Anteil (43%) Patienten mit Grad III-IV Toxizität Aber auch: hoher Anteil an Patienten mit Therapieansprechen oder „clinical benefit“ bzw. stabiler Erkrankungssituation (63%) IN-GHO®-Patientenregister: Korrelation mit Endpunkten Ergebnisse der Pilotphase: signifikante Assoziationen (p<0.005): Toxizität (3°/4°) Belastbarkeit < ausreichend (Selbsteinschätz.) Gebrechlichkeit (Arzteinschätz.) Charlson Score 2 Therapiedurchführbarkeit Belastbarkeit ≥ ausreichend (Selbsteinschätz.) Tod (innerhalb von 6 Monaten) Einschränkung in ADL, IADL, KPS <90% Belastbarkeit < ausreichend (Selbsteinschätz.) (Selbsteinschätz ) Eingeschränkter/gebrechlicher Pat. (Arzteinschätz.) ► Alter Alt war mitit keinem k i der d Endpunkte E d kt assoziiert ii t Abschätzung der Toxizität: die „WIE?“ Frage Prädiktive Faktoren für Toxizität ►Alter ≥ 73 years Alter ► GI/GU Tumor ► Standarddosis ► Polychemotherapie ► Hämoglobin (m <11, <11 w <10) ► Kreatinin-Clearance Tumor/ Behandlung Labor ► Stürze S letze 6 Monate ► Hörminderung ► Verminderte Gehstrecke (<500m) ► Hilfe bei Medikamenteneinnahme (IADL) Geriatrisches Assessment ► Eingeschränktes Sozialleben Hurria et al JCO 2011 Organfunktion und Toxizität: Veränderungen im Alter Organfunktion und Toxizität Für Pharmakotherapie im höherem Alter relevant: Veränderte Pharmakodynamik („was macht die Substanz mit dem Körper“) Körper ) → nachlassende KM-Reserve Nachlassende GFR → veränderte ä d t Pharmakokinetik Ph k ki tik („was ( macht ht der d Kö Körper mit der Substanz“) SIOG Leitlinien Lichtman et al, Eur J Cancer 2007; 43: 14-34 Polypharmazie und Arzneimittelinteraktionen Polypharmazie: Dimension des Problems n = 218 P Pat. t > 70 J Jahre h 38 % 1-3 Medikamente 27 % 4-6 Medikamente 28 % >7 Medikamente 7% keine Medikamente Cocoram,, US-Data,, 1998 120 Pat. > 70 Jahre aus Kanada: 53% nahmen Medikamente anders als l Hausarzt H t glaubte l bt ! Frank et al., Can Fam Pysician 2001 Cave G C Gabe b von Medikamenten M dik t mit it anticholinerger ti h li Wirkung Wi k bei b i älteren Patienten: kognitive Einschränkung! Ancelin et al, BMJ 2006 Polypharmazie und Arzneimittelinteraktion Meinertz T & Kähler J., Arzneimitteltherapie 2005; 23: 176-80 PRISCUS Projekt: Mediane Anzahl Präparate / älterem Versicherten vom Arzt: 3,6 Arzneimittel. Hinzu kommen oft OTC-Produkte. 25% der VO sind mindestens inadäquat. Amann U, et al. Dtsch.Ärztebl.2012; 109, 69 Therapieauswahl und Dosierung FOCUS2: randomisierte Studie für ältere/unfitte Patienten mit mCRC 459 Patienten, „elderly and/or frail“, die nicht für volldosierte Kombinationschemotherapie p qqualifizieren Randomisierte Multizenterstudie Monotherapie versus Kombinationstherapie, Anfangsdosis 80%, Möglichkeit der Dosisanpassung nach 6 Wo Primäre Endpunkte: Lebensqualität p.o. versus i.v. Medikation? Verbessert Kombination die Effektivität? OTU: aus Si Sicht Patt undd A Arztt OTU overallll treatment t t t utility tilit („hat ( h t sich i h Behandlung B h dl ht von P gelohnt?“) FOCUS2 Dosisanpassung FOCUS2: D i FOCUS2: Schlußfolgerungen Randomisierte / kontrollierte Studien bei älteren / unfitten Patienten machbar OS aller Pat. Pat trotz ähnlicher Ansprechraten deutlich verkürzt gegenüber üblichen Studienteilnehmern (median ca. 10-12 Monate) 80%ige Anfangsdosis sicher (vergleichbare Tox. wie 100% Dosis bei jüngeren Pat); in 30-50% Dosissteigerung möglich OTU: nicht beeinflusst durch Alter oder AZ, aber positiv beeinflusst durch Kombinationstherapie, negativ beeinflusst f durch klin. Symptome, S kombinierte hepat./extrahepat. Metastasen Abschätzung der Frühmortalität: die „WELCHES ZIEL?“ Frage Patientenassessment: Prognoseabschätzung • Versterben V t b innerhalb i h lb von 3 M Monaten t nachh Ei Einleitung l it einer i Erstlinienchemotherapie • Unizentrische Analyse: Kollektiv: 13,4% (57 Patienten) von 425 Patienten,, die im Rahmen des Programms g Geriatrische Onkologie g (Förderung: Deutsche Krebshilfe) rekrutiert worden sind Wedding et al., submitted Univariate Analyse: 90 Tages-Mortalitätsrate Variable HR Konfidenzintervall Geschlecht 1.00 0.73-1.35 Alter: > 60 Jahre 2.64 1.35-4.97 Therapie: nicht-kurativ 1.26 1.08-1.47 A t des Art d Tumors: T solide lid 1 08 1.08 0 80 1 45 0.80-1.45 KPS < 80% 2.47 1.76-3.45 ADL < 100 1.59 0.94-2.71 IADL < 8 2.0 1.43- 2.88 QoL < median 1.84 0.93-3.62 Komorbiditäten CIRS-G Level 3-4 1.11 0.93-1.34 Wedding et al., submitted Multivariate Analyse: 90 Tages-Mortalitätsrate Variable HR Konfidenzintervall Alter > 60 Jahre 2.33 1.03-5.29 Therapieziel: nicht nicht-kurativ kurativ 1.93 0.79-4.75 0.79 4.75 KPS < 80% 2.61 1.19-5.71 IADL < 8 1.51 0.69-3.33 Wedding et al., submitted W wie Wen i behandeln? b h d l ?F Fazit it Stand St d 2014 Aufgabe Onkologie Antworten auff di die 3 A f b dder Geriatrischen G i i h O k l i iist es, A Gretchenfragen der Behandlung WEN, WIE, mit WELCHEM Ziel? zu finden Ein geriatrisches Assessment kann helfen, das „WEN“? abzuschätzen; erste Ergebnisse sprechen für ein Einbeziehen der Patientenselbsteinschätzung Alter ((>75 Jahre), ), Komorbidität,, Nierenfunktion ,, weitere biologische Parameter (Albumin) sind mit erhöhter Toxizität assoziiert („WIE“-Frage) Zeichen der Gebrechlichkeit (ADL-, IADL-Einschränkung, Karnofsky ), biologische Faktoren (CRP Albumin) sind mit schlechterem krebsspezifischen Überleben assoziiert („WELCHES ( WELCHES Ziel“?) „It is much more important to know what sort of a patient has a disease than what hat sort of a disease a patient has.“ has “ William Osler (Es ist viel wichtiger, wichtiger zu erfahren erfahren, welche Art von Patient eine Erkrankung hat, als zu wissen, welche Art von Erkrankung ein Patient hat.) Personalisierte versus individualisierte Therapie Allokation Ressourcen (Zeit; Geld) ist eine immer größere Herausforderung in der (Geriatrischen) Onkologie Molekulare Marker ermöglichen eine individualisierte Therapie; Geriatrische Onkologie kann zu personalisierter Therapie führen Patienten wollen ppersonalisierte Therapie! p Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
