nierenzellkarzinom - Pabst Science Publishers

NIERENZELLKARZINOM
B. D. CURTI
Portland, USA
NIERENZELLKARZINOM
Das Nierenzellkarzinom (NZK) ist für circa.
3% der bösartigen Tumoren bei Erwachsenen und für 90 bis 95% der von der Niere
ausgehenden Neoplasmen verantwortlich.
Es steht an 6. Stelle der krebsbedingten
Todesursachen in den Vereinigten Staaten.
Ungefähr 31.200 neue Fälle von NZK wurden in den Vereinigten Staaten im Jahre
2000 diagnostiziert und über 11.900 Patienten verstarben daran. Diese Erkrankung
weist oft nur wenige Symptome auf, kann
sich aber in verschiedenen paraneoplastischen Bildern manifestieren. Sie zeigt eine
relative Resistenz gegen Strahlenbehandlung
und Chemotherapie, auch wenn es gelegentlich anhaltende Reaktionen auf eine
Interleukin-2 (IL-2)-basierte Immuntherapie
gibt. Durch neuere Einblicke in die genetischen Veränderungen beim NZK konnten
neue Therapieziele entwickelt werden.
KLINISCHES BILD
Die Diagnose Nierenzellkarzinom stellt für
die Ärzte eine Herausforderung dar. Diese
Erkrankung bleibt bis spät in ihrem Verlauf
klinisch okkult. Das gleichzeitige Vorliegen
der klassischen klinischen Triade von Flankenschmerz, Hämaturie
und einer Geschwulst in der Seite ist selten (10%) und
weist auf eine fortgeschrittene Erkrankung
hin. 25 bis 39% der Patienten mit NZK zeigen noch keine Symptome, wenn bei ihnen
die Diagnose zufällig bei einer aus anderen
Gründen durchgeführten Röntgen-Untersuchung gestellt wird. Oft entstehen die ersten
Symptome aus einer Schädigung durch
Metastasen oder aus paraneoplastischen
Syndromen, einschließlich Hyperkalziämie,
Erythrozytose und nichtmetastatischem hepatozellulärem Enzym-Anstieg (StaufferSyndrom). Beim NZK findet man auch Polyneuromyopathie, Amyloidose, Anämie, Fieber, Kachexie, Gewichtsverlust, Dermatomyositis und Bluthochdruck.
GENETISCHE FAKTOREN
Angeborene und nicht angeborene (sporadische) Nierenkarzinome gehen mit strukturellen Veränderungen des kurzen Armes von
Chromosom 3p einher. Man kennt bis heute
mindestens 4 angeborene Syndrome beim
NZK: das von Hippel-Lindau (VHL)-Syndrom, das angeborene papilläre Nierenkarzinom, das familiäre Nieren-Onkozytom in
Verbindung mit Birt-Hogg-Dube-Syndrom
und das angeborene Nierenkarzinom.
Ein Nierenzellkarzinom entwickelt sich bei
ungefähr 40% der Patienten mit VHL-Erkrankung und stellt bei diesem Patientenkreis eine häufige Todesursache dar. Deletionen am Chromosom 3 p kommen beim
NZK in Verbindung mit VHL-Erkrankung
häufig vor. Das VHL-Gen ist ebenfalls mutiert oder zeigt einen Verlust an Heterozygosität bei einem hohen Prozentsatz von
nicht angeborenen Nierenkarzinomen, wodurch es zu einer übermäßigen Bildung von
Hypoxie-induzierbaren Faktoren mit nachfolgendem Anstieg im vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) kommt. Der
VEGF ist einer der wichtigsten proangiogenen Faktoren bei der normalen und der
neoplastischen Angiogenese und stellt in
klinischen Studien zum NZK ein therapeutisches Ziel dar.
Das angeborene Papillennierenkarzinom ist
eine autosomal dominant vererbte Erkrankung. Betroffene Personen entwickeln ein
bilaterales, multifokales Papillennierenkarzinom in Verbindung mit sekundären Keimbahn-Mutationen in der Tyrosinkinase-Domäne des Met-Gens. Personen mit familiärem Nieren-Onkozytom können ein bilaterales multifokales Onkozytom (benigne Proliferation von Nierenepithel) entwickeln mit
seltener Weiterentwicklung zu onkozytischen Neoplasmen in der Niere. Das damit
assoziierte Birt-Hogg-Dube-Syndrom ist ein
autosomal dominantes Syndrom, das durch
eine Veranlagung zu benignen Tumoren der
Haarfollikel, zu Polypen oder bösartigen
Erkrankungen im Darm und Zysten in der
Lunge charakterisiert ist.
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HISTOLOGISCHE BEFUNDE
OPERATIVE BEHANDLUNG
Ende des 19. Jahrhunderts hatten Pathologen beobachtet, dass der Fettgehalt von
Nierenkrebszellen ähnlich dem im Nebennierengewebe war. Der Begriff Hypernephrom wurde von Birch-Hirschfeld im Jahre
1984 geprägt und basierte auf dem Glauben, dass Nebennierenreste in der Niere für
die Entstehung von Nierenkrebs ursächlich
seien. Auch wenn es sich beim Hypernephrom um eine falsche Bezeichnung handelt,
wird der Begriff in der Medizin noch immer
verwendet.
Es gibt 4 wesentliche histologische Subtypen
von Nierenkrebs: Klarzellenkarzinom (konventionelles NZK, 75%), Papillenkarzinom
(15%), chromophobes Karzinom (5%) und
Karzinom der Sammelgänge (2%). Es können sarkomatoide Veränderungen (die
Morphologie zeigt Spindelzellen) in jeder
Subtyp von NZK beobachtet werden. Einige
gutartige Erkrankungen, wie das Onkozytom
und das Dauernieren-Adenom, entstehen
aus der Proliferation von Nierenepithel, sie
verändern sich aber nur selten zu einer malignen Form. In der Tabelle sind die genetischen Anomalien dargestellt, die mit den 4
großen histologischen Subtypen von Nierenzellkarzinom assoziiert sind.
Die Resektion des primären Tumorortes gilt
als die einzige bekannte effektive Behandlung für ein lokalisiertes NZK. In besonderen
Fällen wird die Resektion auch bei Metastasierung durchgeführt. Die radikale Nephrektomie stellt das gängige OP-Verfahren für
lokalisierte Nierenkarzinome dar und bedeutet die vollständige Entfernung der Nierenfaszie und ihrer Bestandteile, einschließlich
der Niere, des perirenalen Fettes und der
ipsilateralen Nebenniere mit oder ohne
Dissektion von ipsilateralen Lymphknoten.
Die laparoskopische Nephrektomie ist eine
attraktive Alternative für die Entfernung der
Nieren bei kleinvolumigem NZK. Bei diesem
Verfahren ist die Sterblichkeit geringer, die
Genesungszeit kürzer sowie der Blutverlust
geringer als bei der offenen Nephrektomie.
Zudem wird eine geringere Menge an
Schmerzmitteln benötigt. 20 bis 30% der
Patienten mit klinisch lokalisierter Erkrankung entwickeln nach der Nephrektomie
eine Metastasierung.
BEHANDLUNGSMODALITÄTEN
Die Operation ist die Behandlung der Wahl,
wenn ein NZK erstmalig diagnostiziert wird.
Es gibt keine bewiesene Bedeutung für Bestrahlung oder Chemotherapie als adjuvante
Behandlungen. Bestrahlung und Chemotherapie können palliativ eingesetzt werden, sie
bewirken jedoch keine Verbesserung des
krankheitsfreien oder des Gesamtüberlebens. Eine Immuntherapie ist für ausgewählte Patienten mit Metastasierung angezeigt
und Studienprotokolle eignen sich für viele
Patienten.
TABELLE:
Genetische Anomalien bei den 4 großen
histologischen Subtypen des Nierenzellkarzinoms
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Tumorart
Klarzell- (konventionelles) Nierenzellkarzinom
Papillen-Nierenzellkarzinom
Chromophobes Nierenzellkarzinom
Sammelgangkarzinom
VHL = von Hippel-Lindau
CHIRURGISCHES VERFAHREN BEI
METASTASIERUNG
Bei ungefähr 25 bis 30% der Patienten liegt
zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine
Metastasierung vor und mehr als 95% dieser
Patienten weisen multiple Metastasen auf.
Die palliative Nephrektomie kann zur
Schmerzlinderung, bei Blutungen, Übelkeit,
Hyperkalziämie, Erythrozytose oder Bluthochdruck bei Patienten mit Metastasierung
in Betracht gezogen werden. Das krankheitsfreie Überleben steigt nach Resektion
des Primärtumors und nach Entfernung isolierter Metastasen an und ein kleiner Teil der
patienten bleibt ohne Rezidiv. In Studien
konnte zudem eine Regression von metastasierendem NZK nach Entfernung des Primär-
Genetische Anomalien
3p-, andere zusätzliche und fehlende Abschnitte
VHL-Genmutation
7+, 17+, 3+,Y-, andere zusätzliche und
fehlende Abschnitte
MET Proto-Onkogenmutation
Y-, 1-, 2-, 6-, 10-, 13-, 17-, 211-, 6-, 14-, 15-, 22-, 8p-, 13q-
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tumors dokumentiert werden, wenn auch
nur selten. Neuere randomisierte Studien
erbrachten einen Überlebensvorteil für Patienten mit metastasierendem NZK, bei denen eine Nephrektomie mit anschließender
Immuntherapie durchgeführt wurde.
war von anhaltender Dauer. 80 % der Patienten, die eine vollständige Response aufwiesen, waren 15 Jahre nach der Behandlung noch am Leben. Die mittlere Dauer
von partiellen Therapieantworten auf IL-2
liegt bei 20 Monaten.
BIOLOGISCHE BEHANDLUNGSMETHODEN
ENTWICKLUNG VON NEUEN
BEHANDLUNGEN
Das Nierenzellkarzinom spricht auf die
meisten chemotherapeutischen Wirkstoffe
nicht an. Auch wenn einige Chemotherapeutika wie Gemcitabin und Fluorouracil
beim NZK eine gewisse Aktivität zeigen,
kann mit ihnen selten eine anhaltende Remission erzielt werden. Gelegentlich induzieren biologische Therapien eine dauerhafte Remission des NZK. Einer der ersten biologischen Wirkstoffe, für den eine Wirkung
beim NZK nachgewiesen wurde, war das
Interferon α. Interferone sind natürliche
Glykoproteine mit antiviralen, antiproliferativen und immunmodulatorischen Eigenschaften. Die Interferone regen die mononuklearen Wirtszellen an, fördern die Expression
der MHC-Moleküle (major histocompatibility complex) und weisen in vitro einen direkten antiproliferativen Einfluss auf Nierentumorzellen auf. Das Leukozyten-abgeleitete
Interferon α zeigt eine objektive Ansprechrate (vollständige oder partielle Regression
von Tumorablagerungen) von ungefähr 15%
(Bereich, 0% - 29%). Die Zahl der anhaltenden Remissionen ist gering.
Ein weiterer biologischer Stoff, der beim
NZK Wirkung zeigt, ist IL-2, ein T-ZellWachstumsfaktor und Aktivator von T-Zellen
und natürlichen Killerzellen, der das Tumorwachstum in vivo durch Aktivierung von
Lymphzellen ohne direkte Wirkung auf die
Tumorproliferation beeinflusst. Über 300
verschiedene Dosierungen wurde bisher für
IL-2 in der Literatur beschrieben, die größte
Responserate und der größte Anteil von
anhaltender vollständiger Response bei
Patienten mit metastatischem NZK wurden
jedoch mit dem ursprünglichen hochdosierten Regime (600.000 bis 720.000 E/kg alle 8
Stunden, 5 Tage lang) erzielt, womit eine
Responserate von 19% mit 5% kompletten
Remissionen verzeichnet werden konnte.
Toxische Nebenwirkungen entstehen durch
die Aktivierung des Immunsystems; dazu
zählen Fieber, Übelkeit, Kapillarlecks mit
niedrigem Blutdruck, Azotämie, metabolische und Elektrolyt-Störungen sowie neurokortikale Toxizität. Die überwiegende Zahl
der vollständigen Therapieantworten auf IL-2
Ein viel versprechender experimenteller
Ansatz zur Behandlung des NZK ist die
Impfung, um eine Reaktion des Immunsystems anzuregen. Es wurden unterschiedliche
Impfstrategien untersucht, darunter auch die
Verwendung von autologem Tumor, von
autologem Tumor mit IL-2 oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem
Faktor als adjuvante Therapie, Behandlung
mit dendritischen Zell-Vakzinen oder mit
dem Hitzeschock-Proteinpeptidkomplex 96.
Die Behandlung mit Impfstoffen wird im
Allgemeinen gut vertragen und kann gelegentlich Reaktionen gegen den Tumor einleiten. In einer vor kurzem veröffentlichten
klinischen Studie an Patienten mit ausgeprägter lokaler Erkrankung wird eine mäßige
Verlängerung des krankheitsfreien Intervalls
bei Behandlung mit autologen Impfstoffen
berichtet. Phase-III-Studien zur Validierung
der Vakzintherapie beim NZK laufen gerade.
Eine nicht-myeloablative allogene Stammzellen-Transplantation kann eine nachhaltige
Regression beim metastatischen NZK bei
Patienten auslösen, die nicht auf eine herkömmliche Immuntherapie ansprachen. In
einer neueren Studie erhielten 19 Patienten
mit therapierefraktärem metastatischem
NZK, für die geeignete Spender vorhanden
waren, eine vorbereitende Behandlung mit
Cyclophosphamid und Fludarabin, gefolgt
von einer Infusion mit peripheren Blutstammzellen von einem Verwandten mit
einem identischen humanen LeukozytenAntigen oder von einem Verwandten mit
einem Mismatch eines einzelnen humanen
Leukozyten-Antigens. Patienten ohne Response erhielten mindestens 3 Infusionen mit
Spender-Lymphozyten. Zwei Patienten verstarben an transplantationsbedingten Ursachen und 8 an der fortschreitenden Erkrankung. Bei 10 Patienten (53%) kam es zu
einer Regression der Metastasierung: 3 Patienten wiesen eine vollständige, 7 eine partielle Response auf. Einer der Todesfälle war
bei einem Patienten mit Therapieresponse
zu beobachten. Die Dauer dieser einzelnen
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Therapiereaktionen wird noch eingehender
untersucht. Es werden noch weitere klinische Studien notwendig sein, um diese Befunde zu erhärten und den langfristigen
Benefit bewerten zu können.
Die Kenntnis des VHL-Gens und seines Einflusses auf die angiogenen Wege hat zu
einer klinischen Studie geführt, in der Bevacizumab zur Behandlung des metastatischen
NZK getestet wurde. Bevacizumab ist ein
humanisierter Antikörper gegen VEGF, der
beim herkömmlichen NZK übermäßig
exprimiert wird. Eine signifikante Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens konnte mit Bevacizumab (4,8 Monate vs. 2,5
Monate mit Plazebo) bei Patienten mit Klarzellen-Histologie erzielt werden, bei denen
eine Therapie mit IL-2 nicht ansprach. Es gab
zwar keinen signifikanten Unterschied im
Gesamtüberleben, die günstige Response
auf Bevacizumab bekräftigt jedoch die Evidenz, dass angiogene Wege, die von VHLMutationen beeinflusst werden, beim NZK
von Bedeutung sind.
STRAHLENTHERAPIE
Die Bestrahlung kann durchgeführt werden,
um schmerzhafte Knochenläsionen oder
eine metastatische Gehirnerkrankung zu
behandeln. Sie kann manchmal helfen, eine
Schmerzlinderung bei Patienten zu erreichen, deren klinischer Zustand kein operatives Vorgehen zulässt. Eine präoperative
Strahlentherapie erbringt keinerlei Überlebensvorteil. Die postoperative Strahlentherapie wird zwar kontrovers diskutiert, könnte aber bei Patienten mit perinephritischer
Fettexpansion, Nebennieren-Invasion oder
involvierten Randbereichen in Betracht gezogen werden.
PROGNOSE
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Eine im Jahr 1999 veröffentlichte Studie
befasst sich speziell mit dem Überleben in
Bezug zum TNM-Erkrankungsstadium bei
Patienten, die sich einer radikalen Nephrektomie unterzogen hatten. Das erkrankungsspezifische 5-Jahres-Überleben betrug 95%
für Nierenkarzinome im Stadium T1 (Tumor
<7 cm beschränkt auf die Niere) und 88%
im Stadium T2 (Tumor ≥ 7cm begrenzt auf
die Niere). Patienten mit T3-Nierenkarzinom
(Tumor hat auf größere Venen oder Nebennieren übergegriffen) wiesen ein krankheitsfreies 5-Jahres-Überleben von 59% auf; im
Stadium T4 (Primärtumor dringt in GerotaKapsel ein) fiel dieser Prozentsatz auf 20 %
ab.
Eine weitere Studie an Patienten mit radikaler Nephrektomie zeigte bei anderen Staging-Kriterien eine Überlebensrate von 12
bis 25 % für Patienten mit regionaler
Lymphknoten-Beteiligung oder extrakapsulärer Ausbreitung. Auch wenn die Beteiligung
der Nierenvenen keinen deutlich negativen
Effekt auf die Prognose hatte, lag das 5Jahres-Überleben von Patienten mit einem
Stadium-IIIB-Nierenzellkarzinom (Beteiligung
von Lymphknoten auf dem Nierenhilus) bei
18%. Bei Patienten mit effektiver operativer
Entfernung des Nierenvenen- oder Vena
cava inferior-Thrombus lag die 5-JahresÜberlebensrate zwischen 25 und 50 %. Das
5-Jahres-Überleben von Patienten im Stadium IV (Metastasierung) war nur gering (0 –
20 %).
Es konnten Prognosefaktoren für die Vorhersage des Überlebens bei Patienten mit
metastatischem NZK identifiziert werden. In
einem der Modelle waren die Risikofaktoren
ein Hämoglobinwert unterhalb des unteren
Normalbereiches, ein korrigiertes Kalzium
von über 10 mg/dl (>2,5 mmol/l), LaktatDehydrogenase von mehr als 1,5-mal der
untere Wert des Normalbereiches, weniger
als 1 Jahr von Diagnose bis zum Auftreten
von Metastasen sowie Beeinträchtigung des
Funktionszustandes des Patienten (fähig zur
Selbstpflege, aber unfähig zu aktiver Arbeit
oder normaler Aktivität [Karnofsky-Leistungsstatus ≤ 70]. Es wurden verschiedene andere
prognostische Modelle für das NZK vorgeschlagen.
Angesichts der Toxizität der derzeit verfügbaren Immuntherapien beim NZK wäre es
wünschenswert, Patienten mit einer höheren
Wahrscheinlichkeit für eine Response auf
hochdosiertes IL-2 zu identifizieren. Vorläufige Studien mit Carboanhydrase IX, das die
Proliferation und die angiogenen Signale aus
dem Nierentubulusepithel reguliert, haben
gezeigt, dass eine geringere Expression mit
einer schlechten Prognose und einer eingeschränkten Response auf die Immuntherapie
korreliert. Die Zytokin-Arbeitsgruppe hat
Faktoren analysiert, die das Ansprechen von
Patienten beeinflussen, die mit hochdosiertem IL-2 behandelt werden. Patienten mit
Klarzellkarzinom ohne granuläre oder sarkomatoide Komponente weisen eine
40%ige Ansprechrate auf IL-2 auf. Die Response bei Nichtklarzell-Histologien beträgt
dagegen weniger als 5 %.
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SCHLUSSFOLGERUNGEN
Eine besseres Verständnis der genetischen
Faktoren, die die Entwicklung und das
Wachstum des NZK beeinflussen, wird zu
neuen Behandlungsansätzen führen. Die
Nephrektomie bleibt die Standardbehandlung für die lokalisierte Erkrankung und
spielt mittlerweile auch bei ausgewählten
Patienten mit Metastasierung ein Rolle. Die
erfolgreichsten verfügbaren medizinischen
Therapien bei Metastasierung basieren auf
der nichtspezifischen Stimulierung des Immunsystems, sie bewirken jedoch nur bei
einer kleinen Zahl von Patienten eine anhaltende Remission. Wachsende Kenntnisse
über Angiogenese, renale Antigene und
Impftechnologien können zu effektiveren
adjuvanten Therapien und zu besseren Optionen bei Metastasierung führen, und neue
prognostische Faktoren könnten helfen,
Patienten mit einer größeren Wahrscheinlichkeit für eine Therapieresponse auszuwählen.
Literatur beim Verlag.
DR. BRENDAN D. CURTI
Earle A. Chiles Research Institute
4805 NE Glisan St, 5F40
Portland, OR 97212
USA
E-mail: [email protected]
Mit Stammzellen gegen
Blasenschwäche
Vielversprechende Studie:
Vorläufer von Muskelzellen helfen
bei der Kontrolle von Harnröhre
und Schließmuskel
Eine Behandlung mit körpereigenen
Stammzellen kann Frauen mit Blasenschwäche helfen. Mit den Zellen aus
dem Muskelgewebe gelang es österreichischen Forschern, Schließmuskel und
Harnröhre zu stärken. Bereits 24 Stunden nach dem kurzen Eingriff waren die
Beschwerden vieler Inkontinenzpatientinnen verschwunden, berichteten Ferdinand Frauscher von der Universität
Innsbruck und seine Kollegen auf der
Jahrestagung der Radiologischen Gesellschaft von Nordamerika in Chicago.
Die so genannte Stressharninkontinenz
ist eine häufige Form der Blasenschwäche bei Frauen. Eine Schwächung des
Schließmuskels der Harnröhre oder Veränderungen der Harnröhre selbst führen
dazu, dass die Betroffenen leicht unfreiwillig urinieren – etwa bei körperlicher
Anstrengung, Lachen, Niesen oder Husten. Die Mediziner entnahmen 20 Frauen
im Alter von 36 bis 84 Jahren mit
Stressharninkontinenz Muskelstammzellen aus dem Arm. Sie vermehrten unspezialisierten Zellen sechs Wochen lang
in einer Laborkultur und injizierten sie
dann den Patientinnen unter örtlicher
Betäubung oder Vollnarkose in die Harnleiterwand und den Schließmuskel.
Die Behandlung baute Muskel und Harnröhre auf, berichteten die Forscher. Die
Stammzellen blieben dabei an der Stelle,
in die sie injiziert wurden und bildeten
dort sehr schnell neues Gewebe. "Wenn
die Muskelmasse die geeignete Größe
erreicht, stoppt das Zellwachstum automatisch", erklärte Frauscher. Auch ein
Jahr nach dem Eingriff war 18 der 20
Patientinnen die Inkontinenz nicht wieder aufgetreten. "Wir denken, dass wir
damit eine langfristige und effektive
Behandlung entwickelt haben, die besonders vielversprechend ist, weil sie auf
patienteneigenes Gewebe zurückgreift",
sagte der Mediziner.
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