Pregnenolon
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Pregnenolon Marker des hormonellen Alters H3C CH3 O CH3 HO Fachinformation 0098 2 Pregnenolon Marker des hormonellen Alters In der Literatur zirkulieren viele verschiedene Bezeichnungen für Pregnenolon: „Gedächtnis- und Erinnerungshormon“, „Großmutter aller Steroidhormone“, „Mutterhormon“, „Jungbrunnenhormon" etc. Die Pregnenolon-Synthese Pregnenolon (Summenformel: C21H32O2) ist rein chemisch ein aus Cholesterin synthetisierter Abkömmling des C21-Steroids Pregnan. Die Pregnenolon-Synthese erfolgt aus Cholesterin mithilfe des Cholesterinseitenketten-spaltenden Enzyms (P450scc), welches der Regulation durch ACTH, LH, FSH und Angiotensin II unterliegt. Dieses Enzym katalysiert den ratenbegrenzenden Schritt der Steroidogenese, und wird glandulär (in den Nebennieren, Ovarien / Testikeln) sowie extraglandulär (im zentralen und peripheren Nervensystem, in der Leber und Haut) exprimiert. Es wird täglich 30-50 mg Pregnenolon bei jungen Erwachsenen hergestellt. Das endogen zur Verfügung stehende Pregnenolon nimmt jedoch mit fortschreitendem Alter um bis zu 60% ab (Roberts et al. 1995, Morley et al. 1997, Havlikova, Hill et al. 2002). Der Pregnenolon-Spiegel folgt einem zirkadianen Rhythmus, mit einem Maximum am Morgen (6:00-9:00 Uhr) und einem Minimum in der Nacht (21:00-24:00 Uhr). (Aedo et al. 1977). Unabhängig von diesem Rhythmus kann es bedarfsabhängig zur Erhöhung der Pregnenolonfreisetzung kommen, zum Beispiel unter Stress. Pregnenolon ist wie die anderen Steroidhormone lipophil. Im Blut zirkuliert größerenteils die sulfatierte Form. (Kancheva et al. 2011) Cholesterin Cholesterin + TSPO 18 kDA / StAR-Protein ACTH LH/FSH Angiotensin II P450scc Sulfatase Pregnenolon Pregnenolonsulfat Zielorgane Sulfotransferase Steroidogenese Abb. 1: Pregnenolon-Synthese Fachinformation 0098 3 Pregnenolon stellt die Vorläufersubstanz der Steroidhormone (Mineralokortikoide, Glukokortikoide, Androgene, Östrogene sowie Neurosteroide) dar. Dennoch zeigten mehrere Studien der letzten Jahre, dass Pregnenolon darüber hinaus über eine Anti-Aging- sowie neuroprotektive Wirkung verfügt und zur Verbesserung der Gedächtnisleistung führt. Pregnenolon - das Vorläuferhormon aller Neurosteroide Neurosteroide regulieren bzw. modulieren die neuronale Erregbarkeit, wodurch das Lernen, das Gedächtnis und die Stimmung beeinflusst werden. (Baulien 1981) Der steroidsynthetisierende Enzymapparat – einschließlich P450scc - ließ sich in verschiedenen Hirnarealen (Hippocampus, Putamen, Hypothalamus, Cortex, Bulbus olfactorius, Cerebellum) feststellen. (Compagnone et al. 2000) Die Neurosteroidgenese findet sowohl in Neuronen (vor allem in den glutamatergen Neuronen) als auch in Gliazellen statt. Dies erklärt, weswegen die Neurosteroide trotz Adrenalektomie bzw. Gonadektomie weiterhin nachweisbar sind. (Corpechot et al. 1981, Corpechot et al. 1983) Man kann exzitatorische (Pregnenolonsulfat, DHEAS) von inhibitorischen (Allopregnanolon) Neurosteroiden unterscheiden. Strukturell betrachtet können sie in Pregnan- (Allopregnanolon, Allotetrahydrodeoxycorticosteron/THDOC), Androstan- (Androstandiol) sowie sulfatierte Neurostero- ide (Pregnenolonsulfat, DHEAS) eingeteilt werden. (Reddy DS 2010) Neurosteroide scheinen zudem in der Entwicklung des Nervensystems involviert zu sein, insbesondere durch Modulation der NMDA, GABA-A und AMPA-Rezeptoren. Darüber hinaus können Neurosteroide die Oligodendrozyten-Differenzierung und die Myelinisierung beeinflussen sowie den BDNF-Spiegel („vom Gehirn stammender neurotropher Faktor") modulieren. Hierdurch wird das axonale Wachstum sowie die Neurogenese stimuliert. Dies bedeutet, dass die Neurosteroide auf das neuronale Überleben eine erhebliche Auswirkung haben. Deswegen werden die Nervenzellen gegen Neurotoxizität bzw. Exzitotoxizität anfällig, wenn die Neurosteroide erniedrigt sind. Fachinformation 0098 4 Rezeptorwirkungen Pregnenolon verfügt über Neurosteroid- sowie Neurotransmitter-ähnliche Wirkungen. Pregnenolonsulfat wurde Ratten verabreicht nach Skopolamin-Gabe, welche die Gedächtnisbildung durch Inhibi­ tion der Ach-Rezeptoren blockiert. Der blockierende Effekt des Skopolamins war hierdurch präventiert. Anhand der Schnelligkeit der Wirkung wurde von einer rezeptorialen Wirkung ausgegangen. (Meziane et al. Psychopharmacology 1996) Die Neurosteroide üben ihre Wirkung insbesondere an Membranrezeptoren und Ionenkanälen aus. (Samba Reddy et al. 2010) Pregnenolon sowie Neurosteroide besitzen eine niedrigere Affinität zu den „klassischen“ Steroidrezeptoren. (Rupprecht et al. 1993, 1996) „klassische“ intrazelluläre Steroidrezeptoren H3C CH3 NMDA-Rezeptor O Kir 2.3 CH3 GABA-A-Rezeptor HO MAP-2 TRPM3 Abb. 2: Rezeptorwirkungen von Pregnenolon Fachinformation 0098 5 Rezeptorwirkung an Membranrezeptoren und Ionenkanälen MAP-2 (Mikrotubulus-assoziiertes Protein 2) ist ein spezifischer intrazellulärer Pregnenolon-Rezeptor. (Murakami et al Proc Natl Acad Sci USA 2000) Pregnenolon bindet an MAP-2 und stimuliert die Bildung und Stabilisierung der Mikrotubuli und hierdurch die neuronale Plastizität. NMDA-Rezeptor Pregnenolonsulfat verfügt über einen positiv allosterischen Effekt an diesem Rezeptor (Wu, Gibbs, Farb Mol Pharmacol. 1991); hierdurch könnte Pregnenolon seine neuroprotektiven Effekte ausüben. (Maurice et al. 2006) Außerdem scheint Pregnenolon durch Interaktion mit den NMDA-Rezeptoren eine Schlüsselrolle beim Einspeichern sowie Bewahren von Informationen zu spielen. GABA-A-Rezeptor Die Neurosteroide üben unterschiedliche Wirkungen aus: Pregnenolonsulfat und DHEAS sind nichtkompetitive Anta­ gonisten. Allopregnanolon, Androstandiol und THDOC sind positiv allosterische Modulatoren. (Harrison und Simmonds et al. 1984). In pharmakologischen Konzentrationen können manche Neurosteroide den Rezeptor auch ohne Beisein von GABA aktivieren. TRPM3 (Transiente Membranpotential-Melastatin 3) Dieser Kalziumkanal ist in dem Gehirn sowie den Nieren, Pankreas-Beta-Zellen, Gonaden, vaskulären glatten Muskelzellen, synovialen Fibroblasten exprimiert. (Grimm et al. 2003, Lee et al. 2003, Naylor et al. 2010) und wird durch Pregnenolonsulfat aktiviert. (Wagner et al. 2008, Mayer et al. 2011, Müller et al. 2011) Die Aktivation moduliert die Glucose-induzierte Insulin-Freisetzung, reduziert die Ausschüttung von IL-6 und MMP-9 sowie die HyaluronsäureSekretion. Diesem Rezeptor wird auch eine Rolle bei der Oligodendrozyten-Differenzierung und ZNS-Myelinisierung zugeschrieben. (Hoffmann et al. 2010) Kir 2.3. Pregnenolonsulfat ist ein positiver Modulator des Kir 2.3. Dieser Rezeptor beeinflusst die Kaliumhomöostase im Nervensystem und im Herzen und ist mit neuropsychiatrischen Störungen assoziiert. Kortikales cholinerges System Bei Ratten löst die intrazerebrale Verabreichung von Pregnenolonsulfat eine erhöhte Acetylcholin-Ausschüttung im Hippocampus aus - mit gleichzeitiger Besserung des Raumgedächtnisses. (Darnaudery, Pallares et al. 2002) Die Sensitivität des GABA-A-Rezeptors gegenüber Neurosteroiden kann durch mehrere Faktoren beeinflusst werden, z. B. langfristige Cortison-Therapie, Schwangerschaft, Stress, Alter. Fachinformation 0098 6 Die Rolle des Pregnenolons bei (patho-)physiologischen Prozessen Gedächtnis, Lernen Pregnenolon wird als „most potent memory enhancer ever reported“ bezeichnet. (Flood, Morley, Roberts 1995) Pregnenolon scheint eine kognitivfördernde Wirkung im Hippocampus zu besitzen. Im Tierversuch zeigte sich eine hippocampale Erniedrigung des Pregnenolons mit kognitiven Defiziten. (Vallee, Mayo, Darnaduery et al. 1997) Eine intrazerebrale Pregnenolon-Infusion hat das Gedächtnis bei Ratten verbessert, Acetylcholin-Release um 50% erhöht und die Neurogenese stimuliert. Es wurde hier ein Anstieg der Zellproliferation im Gyrus dentatus um 55% festgestellt. (Vallee, Mayo, LeMoal et al. 2001, Mayo, George, Darbra et al. 2003) Die Neurosteroide fungieren als „anti-aging hormones“, indem sie die kognitiven Fähigkeiten der älteren Menschen verbessern. (Huppert et al. 2000) Alzheimer-Patienten haben einen erniedrigten Pregnenolon-Spiegel im Gehirn (Weill-Engerer et al. 2002, Marx et al. 2006) Pregnenolon schützt vor der durch Beta-Amyloid-Peptid ausgelösten Kalzium-Überbelastung. Zudem wurde festgestellt, dass Patienten mit höherem Pregnenolon-Spiegel einen niedrigeren Beta-Amyloid-Protein-Spiegel haben. (Schumacher et al. 2003) me zwischen Morbus Alzheimer und vaskulärer Demenz zu bestimmen. (Bicikova et al. 2004) In HIV-assoziierter Demenz wird durch eine Erhöhung des intrazellulären Kalziumspiegels eine Aktivierung der neuronalen Stickstoffmonoxid-Synthase bewirkt, welche zur Phosphorylierung des MAP-2 führt, wodurch das Microtubulus-System instabil wird. Pregnenolon bindet an MAP-2 und schützt vor diesem Effekt (Perumal et al. 2012) Bei chronischer Hyperammonämie wird das Glutamat-NOcGMP-System beeinträchtigt und GABA-A hyperstimuliert. Pregnenolon-Gabe kann die motorische Koordination und Lernfähigkeit wiederherstellen (Gonzales-Usano et al. 2013) Müdigkeit, Ausdauer, Stress Pregnenolon könnte eine bedeutsame Rolle bei der körperlichen Stressantwort spielen. Der Stress erhöht die Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse, Neurosteroide werden hier ebenfalls gebildet; sie könnten die mit HPA-Aktivation assoziierte Angst lindern. Mit zunehmendem Alter ist ein Zuwachs der GABAergen Neurotransmission zu beobachten (Xu et al. 2009). Pregnenolon könnte diesem Prozess entgegenwirken, da dieses Hormon am GABA-A-Rezeptor antagonistisch wirkt. Dennoch kann der chronische Stress mit dem sogenannten Pregnenolon-Steal-Syndrom einhergehen. Der Stress verursacht bekannterweise eine erhöhte GlucocorticoidAusschüttung, so dass Pregnenolon vorwiegend in dieses Hormon umgewandelt wird. Das hat zur Folge, dass der Spiegel der weiteren Steroidhormone abnimmt. Es wurde anhand einer Studie empfohlen, Neurosteroide (und Cystein, Homocystein, Gluthation) als Früherkennung von Morbus Alzheimer sowie als Differenzierungsmaßnah- In einer Studie bei Piloten unter Stress besserte sich die Leistungsfähigkeit unter Pregnenolon-Gabe (Roberts E. Biochem Pharmacol 1995). Fachinformation 0098 7 Depression Ein Pregnenolonmangel geht mit Depression einher. Bei den affektiven Störungen ist die Pregnenolon-Konzentration im Liquor erniedrigt, vor allem während einer akuten depressiven Episode. (George et al. 1994) Die Depression hat eine erhöhte Cortisolfreisetzung sowie eine supprimierte ACTH-Antwort zur Folge; dies führt auch zur Depletion der neuroaktiven Steroide. Depression ist laut aktuellen Studien mit abnormaler Microtubulus-Funktion verbunden (Bianchi et al. 2005, 2009). Das MAP-2 ist ein spezifischer intrazellulärer NeurosteroidRezeptor, so dass die Neurosteroide hierdurch eventuell ebenfalls einen Effekt ausüben könnten. Neuroprotektion Pregnenolon schützt die Nervenzellen vor der durch Ischämie ausgelösten Kalzium-Überbelastung. (Al Drees et al. 2002, Veiga et al. 2003, Amarjot et al. 2013) Die Neurosteroide sind imstande, die Schmerzempfindung zu modulieren sowie Nervenzellen vor Apoptose zu schützen. (Patte-Mensah et al. 2006) Bei neuropathischen Schmerzen ist das p450scc in sensorischen Neuronen des Hinterhorns hochreguliert. Nach Rückenmarkverletzung beschleunigen Neurosteroide die Wiederherstellung der Motoneurone. In diesem Fall wird Pregnenolon in Nervenzellen des Rückenmarks vermehrt gebildet, welches auch die Bildung von BDNF stimulieren kann. Bei experimenteller Rückenmarkverletzung bei Ratten wurde nach der Verletzung bei der Kontrollgruppe eine Indomethacin- und bakterielle Lipopolysaccharid-Therapie etabliert. Bei der Experimentalgruppe wurde diese mit Pregnenolon ergänzt. In der Experimentalgruppe zeigte sich eine signifikante Besserung der motorischen Funktionen sowie eine bessere Überlebensrate. (Guth et al. 1994) Schizophrenie Emil Kraepelin, der geistige Vater der biologischen Psychiatrie, hat die Schizophrenie als eine Unterfunktion der Keimdrüsen betrachtet. Er hat behauptet, dass Schizophrenie zum Teil durch einen gestörten Sexualhormonhaushalt verursacht sei. Laut aktueller Studien ist Pregnenolon im Serum bei Schizophrenie-Patienten erniedrigt und Antipsychotika wiederum erhöhen den Pregnenolon-Spiegel im Gehirn. (Ritsner et al. Neuroscience 2011) Im Maus-Modell für die Schizophrenie zeigte sich Pregnenolon effektiv gegen Negativ- bzw. Kognitivsymptomatik (Wong et al. 2012) Die Schizophrenie geht auch mit einer NMDA-Dysfunktion einher. Da die Neurosteroide u.a. an diesem Rezeptor wirken, werden Neurosteroide intensiv erforscht, da sie ein neues Therapiekonzept gegen Schizophrenie darstellen können. Angststörungen Pregnenolon wirkt exzitatorisch und stimuliert das Lernen. Es lässt gleichzeitig andere Neurosteroide (z.B. Allopregnanolon) entstehen, die den GABA-A-Rezeptor positiv modulieren. Dieses Zusammenspiel hat zur Folge, dass es zur Anxiolyse und Stimulierung des Lernens kommt, im Gegensatz zu den Benzodiazepinen. (Gibbs et al. 2006, Paul et al. 1992) Bei Fluoxetin-Therapie ist ein erhöhter Neurosteroid-Spiegel nachweisbar, so dass es zum Teil mindestens durch Neurosteroide zu wirken scheint. Fachinformation 0098 8 Sucht Pregnenolon und die anderen Neurosteroide könnten die Auswirkungen von Suchtmitteln abmildern. Die Neurosteroid-Gabe verhindert die Toleranzentwicklung gegenüber der antinocizeptiver Wirkung bei MorphinTherapie; bei chronischer Gabe (jedoch nicht bei akuter Gabe) wird die Entzugssymptomatik milder im Tierversuch. (Reddy et al. 1997) Bei Therapie mit Benzodiazepinen kann die gleichzeitige Gabe von Pregnenolon die Toleranzentwicklung vorbeugen und das Absetzen der chronischen BZD-Therapie vereinfachen. (Reddy et al. 1997) Im Tierversuch hat Pregnenolon die Alkohol-Selbstverabreichung dosisabhängig reduziert, ohne lokomotorische Beeinträchtigung. (Besheer et al. 2010) Pregnenolon korreliert mit dem Kotininspiegel, und ist bei Rauchern hochreguliert. (Marx et al. 2006) Dies könnte der durch den Entzug hervorgerufenen Angst entgegenwirken. (Concas et al. 2006) Pregnenolon kann die Nervenzellen auch vor CannabisIntoxikation schützen, indem es der Überstimulierung des CB1-Rezeptors vorbeugt. (Vallee et al. 2014) Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis geht mit Hyperplasie der Fibroblastlike Synoviozyten einher, wodurch Hyaluronsäure vermehrt produziert wird. Der Überschuss an HyaluronsäureMetaboliten wirkt proinflammatorisch. (Ciurtin et al. 2010) Durch Pregnenolon-Gabe wird die Hyaluronsäure-Sekretion negativ moduliert. Diese führt auch zur Besserung der Rheumatoiden Arthritis-Symptomatik. (McGavack, Chevalley, Weissberg 1951). Fachinformation 0098 Epilepsie/Krampfanfall Pregnenolonsulfat hemmt den GABA-A-Rezeptor und stimuliert den NMDA-Rezeptor, senkt die Krampfschwelle, hierdurch wirkt es prokonvulsiv. (Kokate et al. 1999, Williamson et al. 2004) Einige Neurosteroide (Allopregnanolon, Progesteron) haben jedoch eine Breitspektrum-antiepileptische Wirkung; sie können Entzugskrampfanfälle (Kokain, Alkohol, Diazepam) supprimieren. In höherer Dosis schützen diese Neurosteroide sogar vor Elektrizität-induzierten Anfällen. Tumorerkrankungen: Bei Patienten mit Adenokarzinom der Lunge ließ sich ein gestörter Sexualhormonhaushalt feststellen mit signifikanter Störung der Pregnenolon-Bildung. (Wen et al. 2013) 9 Labordiagnostik Pregnenolon im Serum Präanalytik und Probennahme Abrechnung und Preise Probenmaterial Serum GOÄ 1x 4078 Probenversand keine Besonderheiten Preis Selbstzahler 33,22 Euro Preis Privatpatient 38,20 Euro Indikationen: Patienten unter Pregnenolon-Substitution bzw. vor der geplanten Pregnenolon-Substitution Sexualhormonbestimmungen, da Pregnenolon der Ausgangspunkt der Steroidsynthese ist Risikoeinschätzung bei Morbus Alzheimer chronische Müdigkeit chronischer Stress in der älteren Bevölkerung Depression und Angststörungen Schizophrenie Rheumatoide Arthritis Verletzungen des Nervensystems Diagnose einer kongenitalen adrenalen Hyperplasie durch einen 3-Beta-Hydroxysteroid-DehydrogenaseDefekt Diagnose von virilisierenden Nebennierentumoren Erhöhte Werte: unter Pregnenolon-Substitution bei Erhöhung des ACTH (Stress, sekundäres CushingSyndrom, ektope ACTH-Produktion) bei kongenitaler adrenaler Hyperplasie (3-Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt) bei virilisierendem Nebennierentumor Erniedrigte Werte bei: Nebennierenrindeninsuffizienz chronischer Müdigkeit chronischem Stress (Pregnenolon-Steal-Syndrom) Depression Morbus Alzheimer Angststörungen Schizophrenie Fachinformation 0098 10 Literaturangaben Aedo et al.: Studies on the pattern of circulating steroids in the normal menstrual cycle. 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Ihre persönlichen Ansprechpartner zu allen Fragen: Kundenbetreuung bei Fragen zu Service, Befund, (Express-) Versand etc. Tel. 06131 7205-0 Fax 06131 7205-100 [email protected] bundesweiter wissenschaftlicher Außendienst fordern Sie Ihre persönliche Betreuung an unter Tel. 06131 7205-0 wissenschaftliche und medizinische Beratung täglich von 8 – 18 Uhr kostenlose medinfo-Hotline: 0800 444 6686 [email protected] Impressum Buchhaltung bei Fragen zur Abrechnung von Selbstzahlern und Privatpatienten Tel. 06131 7205-132 bei Fragen zur Abrechnung von Kassenleistungen Tel. 06131 7205-178 [email protected] Herausgeber Bestellung von kostenlosen Probennahmeund Versandmaterialien Tel. 06131 7205-201 Fax 06131 7205-100 [email protected] www.ganzimmun.de Ärztlicher Leiter GANZIMMUN Diagnostics AG Hans-Böckler-Straße 109 55128 Mainz Tel. 06131 7205-0 Fax 06131 7205-100 www.ganzimmun.de [email protected] Dr. med. Ralf Kirkamm Verantwortlich Dr. med. Ralf Kirkamm Autor Dr. med. 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