Infektabwehr - Medizinische Mikrobiologie

Infektionsabwehr
des Wirtes
Bettina Löffler
Institut für Medizinische Mikrobiologie
Universitätsklinikum Jena
Wintersemester 2016/17
Notwendigkeit der Abwehr von Mikroorganismen
Vielzellige Organismen
• konzentrierte hochwertige Nährstoffe als potentielles Substrat für
Mikroorganismen
• vielseitig besiedelt durch Mikroorganismen, große Nähe
 Für das Überleben eines vielzelligen Organismus ist die
Fähigkeit zur Infektionsabwehr genauso wichtig wie die
Fähigkeit zum Stoffwechsel.
Entstehung der Infektionsabwehr
Nothing in biology makes sense except in the light of evolution
Theodosius Dobzhansky
russischer Zoologe und Evolutionsbiologe
Das evolutionäre Dilemma des Immunsystems:
1.
Der Aufbau des Immunsystems ist eine Panikreaktion
(Bedrohung durch eine Vielzahl von Pathogenen)
2.
Es wurde verwendet, was gerade da war
(verschiedenste Systeme interagieren, Einteilungen eher
künstlich)
3.
Die Panik besteht fort (Immunsystem kann krank
machen)
Grundprinzipien der Infektionsabwehr
Gliederung
Pflanzen
pH, Cutinisierung
Wachsschichten,
Abstoßung und
Regeneration
Phytoalexine
niedere Tiere
pH, Cuticula,
Schalen, Schleim,
Flimmerepithelien,
(Abstoßung und
Regeneration)
antibiotische Peptide
(z.B. Cercopine)
Lektine, Lysozym,
(Komplementkomponenten)
Wirbeltiere
pH, Schleim,
keratinisierte Haut,
Flimmerepithelien
Komplementsystem,
antibiotische Peptide
(z.B. Defensine),
Lysozym, akut-PhaseProteine
physikalische
Barrieren
chemische
Barrieren
Angeborene Phagozyten,
hämostatische Zellen
Immunität Einkapselung
Phagozyten,
NK-Zellen, GranulomBildung
zelluläre
Barrieren
(Phagozyten, etc.)
Adaptive
Immunität
B-Lymphozyten,
T-Lymphozyten
adaptives
Immunsystem
Grundprinzipien der Infektionsabwehr
Gliederung
Angeborenes vs. erworbenes Immunsystem
Angeborenes Immunsystem
sofortige Reaktion
generelle Pathogenerkennung
Erworbenes Immunsystem
verzögerte Reaktion
‚Lernfähigkeit‘
Antigenspezifität
Angeborenes Immunsystem
Gliederung
Pathogene
Domäne der Medizinischen
Mikrobiologie
Infektionsabwehr: angeborenes
und adaptives Immunsystem
Infektionsabwehr: v.a.
angeborenes Immunsystem
v.a. fakultativ
pathogene Erreger
apathogene Erreger
mehr als 90 % der täglichen
Infektionsabwehr erfolgt
unbemerkt
Infektionsabwehr:
nicht erforderlich
Angeborenes Immunsystem
Großer Anteil physikalischer und chemischer Barrieren
• Haut:
Hornschicht, pH-Wert, Säureschutz, Normalflora,
Defensine
• Schleimhaut:
Muzine, Normalflora, sekretorische Antikörper
• Tränenflüssigkeit:
Lysozym, sekretorisches IgA
• Speichel:
Lysozym, basische Proteine aus Leukozyten
• Respirationstrakt:
Ziliarbewegung, sekretorisches IgA,
Alveolarmakrophagen
• Magen:
pH-Wert
• Darm:
Normalflora, Peristaltik, Defensine
• Harntrakt:
Peristaltik, pH-Wert, Klappen an den
Uretherenostien, Normalflora
Angeborenes Immunsystem
Humorale Faktoren (nicht-zelluläre Faktoren)
Antimikrobielle Peptide und Enzyme (Defensine) üben direkte
toxische Effekte auf Mikroorganismen aus (formen Kanäle in
Lipidmembranen), werden von vielen Körperzellen sezerniert
(z.B. Haut, Dünndarm)
Komplement-System (klassisch / alternativ)
Aktivierungskaskade von Plasmaproteinen, wird über
Bakterienbestandteile oder Antikörper aktiviert und führt zur
Bakterienlyse oder Phagozytenaktivierung.
Akut-Phase-Proteine werden in der Leber synthetisiert, binden
Mikroorganismen und aktivieren Phagozyten.
Zellen des Immunsystem
Knochenmark
Entwicklung des zellulären
Immunsystens
Pluripotente hämatopoietische Stammzelle
Knochenmark
Lymphoide Vorläuferzelle
Myeloide
Vorläuferzelle
Granulozyten- MegakaryozytenMakrophagen
Erythrozyten
Vorläuferzelle
Vorläuferzelle
Megakaryocyt Erythroblast
Peripheres Blut
Granulozyten
B-Zelle
T-Zelle
NK-Zelle
unreife
dendritische neutrophil
Zelle
eosino- baso- Mastzell Monozyt Thrombophil
phil Vorläufer
zyten
Lymphknoten
B-Zelle
T-Zelle
NK-Zelle
Effektorzellen
Aktivierte- AktivierteNK-Zelle
PlasmaZelle T-Zelle
Gewebe
reife
dendritische
Zelle
unreife
dendritische
Zelle
Mastzelle
Makrophage
Erythrozyten
Die Zellen des Immunsystems
entwickeln sich aus
gemeinsamen Vorläuferzellen
des Knochenmarkes.
Aufspaltung in einen lymphoiden
(erworbenes) und einen
myeloiden Schenkel
(angeborenes Immunsystem).
Die Trennung ist nicht immer
strikt.
Angeborenes Immunsystem
Zelluläre Faktoren: Leukozytenadhärenz und Transmigration
Endothel:
Chemokinen 
Adhärenzmolekülen 
Permeabilität 
Integrin
Angeborenes Immunsystem
Zelluläre Faktoren: Polymorphkernige Granolozyten (neutrophile, eosinophile, basophile)
• 60-70% aller weißen Blutzellen (2,5x1010, 7000/ µl)
• die Hälfte davon ist adhärent am Endothel („Rollen“
über CD18, CD11a, Rezeptor: E-Selektin, CD54 
Diapedese)
• Erste Welle der Blutleukozyten in der Abwehr und
Phagozytose
• Granula (Lysosomen): lysosomale Enzyme
(saure Hydrolasen, Proteasen, alkalische
Phosphatase, Lactoferrin, Lysozym); Intrazelluläres
„killing“O2- unabhängig
• Intrazelluläres „killing“ - O2-abhängig: respiratory
burst  toxische Sauerstoffradikale (H2O2)
• Neutrophil Extracellular Traps (NETs):
Freisetzung der DNA und mikrobizider Granula
Angeborenes Immunsystem
Zelluläre Faktoren: Zytotoxizität von Polymorphkernigen Granulozyten
Abtöten von Mikroorganismen durch:
• Phagozytose und intrazelluläres Killing:
• NET-Bildung: extrazelluläres Killing durch Freisetzung von DNA und Granula
Angeborenes Immunsystem
Zelluläre Faktoren: Monozyten/Makrophagen
• Makrophagen besitzen eine Vielzahl von Rezeptoren für
typische mikrobielle Strukturelemente (z.B. CD14, Toll-like
Rezeptoren, Antikörper und Komplementrezeptoren).
• Funktion: Phagozytose von Mikroorganismen, antimikrobielle
Aktivität, Modulation der Entzündungsreaktion
• Makrophagen enthalten antibakterielle Enzyme, Peptide
(Defensine), Sauerstoffradikale.
• Produzieren Prostaglandine, Zyto- und Chemokine.
Angeborenes Immunsystem
Zelluläre Faktoren: weitere Phagozyten („professionelle Phagozyten“)
Histiozyten
Kupffersche Sternzellen
Alveolar-Makrophagen
Peritonealmakrophagen
Milz-Makrophagen
LymphknotenMakrophagen
Mikroglia
Osteoklasten
Chondroklasten
• Intrazelluläres „killing“:
- Katalasen und Hydrolasen vorhanden
- kein vollständiger Abbau von Antigenen
- Antigenpräsentation
• Vehikel für Mikroorganismen (Mykobakterien,
Legionellen)
 Eine Vielzahl von Zellen (z.B. Endothelzellen, Fibroblasten, Osteoblasten)
können im begrenzten Maße Erreger aufnehmen und abbauen.
„nicht-professionelle Phagozyten“
Angeborenes Immunsystem
Zelluläre Faktoren: Toll-like-Rezeptoren
• Phagozyten haben auf ihrer Oberfläche
Rezeptoren vom Toll-like-Typ
• Phylogenetisch alte Gruppe von
Erkennungsmolekülen, sog. „Pattern Recognition
Receptors“
• „Pathogen Associated Molecular Patterns“
(PAMPs): Strukturen, die nur auf
Mikroorganismen vorkommen;
„Damage Associated Molecular Patterns“ (DAMPs)
• aktivieren Signalkaskaden zur Abwehr, z.B.
Zytokinexpression
Angeborenes Immunsystem
Zelluläre Faktoren: Überblick über die Vielzahl von TLR
LPS
Diacylierte
Lipopeptide
TLR-1/
TLR-2
Triacylierte
Lipopeptide
TLR-6/
TLR-2
Flagellin
TLR-4
?
TLR-5
UPEC
ss-RNA
Imidazoqinolin
ds RNA
TLR-3
TLR-7
CpG-DNA
unmethyliert
TLR-8
TLR-10
TLR-11
TLR-9
MyD88
und weitere,
bis TLR-16
IRAK
IKK/NIK
TRAF6
MKK
NF-κB
MAP-K
NF-κB-Translokation und -Kaskade
MAP-K-Kaskade
Transkription von Zytokinen, Interferon etc.
Angeborenes Immunsystem
Zelluläre Faktoren: Opsonierung und Phagozytose von Mikroorganismen
phagozytierende Zellen
Komplement und IgG
binden Bakterien.
Wenn C3b an CR1 und IgG den
FC-Rezeptor bindet werden
Bakterien phagozytiert.
Die Plasmamebran formt
das Phagosom.
Lysosomen fusionieren mit
Phagosomen und degradieren
Bakterien.
Makrophage
Lysosom
• Rezeptoren für Immunglobuline und Komplementfaktoren fördern die
Phagozytose
• Kein vollständiger Abbau von Mikroorganismen, sondern Antigenpräsentation
Angeborenes Immunsystem
Zelluläre Faktoren: Antigenpräsentation (Major Histocompatibility Complex Klasse II)
MHC Klasse II wird nur auf professionellen
Phagozyten (APC) exprimiert
extrazelluläre Antigene (z.B. Bakterienfragmente) werden über MHC II präsentiert.
Im Endosom werden bei saurem pH mittels
Proteasen die Peptide gespalten.
Nach Entfernung eines blockierenden Peptids
(CLIP) können die Peptide an MHC II binden
(HLA-DM).
Es folgt die Präsentation an der Oberfläche
MHC II ohne Peptid ist instabil und wird nicht
präsentiert
MHC II präsentiert an CD4-Zellen (Helferzellen)
(APC)
Angeborenes Immunsystem
Zelluläre Faktoren: Antigenpräsentation (Major Histocompatibility Complex Klasse I)
MHC Klasse I wird auf allen Zellen mit Zellkern
exprimiert
Zytosolische Proteine (Viren) werden über MHC I
präsentiert
Proteine werden durch das Proteasom in
Peptide gespalten und via TAP-Proteinen ins
ER geschleust
Dort folgt die Bindung an MHC I und die
Präsentation an der Oberfläche
MHC I ohne Peptid ist instabil und wird nicht
präsentiert
MHC I präsentiert an CD8-Zellen (zytotoxisch)
Angeborenes Immunsystem
Zelluläre Faktoren: MHC (Major Histocompatibility Complex) Zusammenfassung
intrazelluläre Pathogene
extrazelluläre Pathogene
Alle Körperzellen
Professionelle
Phagozyten
Alle Körperzellen
Zytosol
Endozytische Vesikel
MHC-Klasse I
MHC-Klasse II
CD8-Zellen
CD4-Zellen
Zelltod
MHC-Klasse I
Phagozyten (APC)
Aktivierung von
anti-mikrobiellen
Mechanismen
MHC-Klasse II
Angeborenes Immunsystem
MHC-Zusammenfassung
MHC Klasse I wird auf allen Zellen mit Zellkern exprimiert
MHC Klasse II wird nur auf professionellen APC präsentiert
MHC präsentieren Peptide an T-Zellen
MHC I präsentiert an CD8-Zellen (zytotoxisch)
MHC II präsentiert an CD4-Zellen (Helferzellen, weitere
Stimulation des adaptiven Immunsystems )
Grundprinzipien der Infektionsabwehr
Gliederung
Pathogene
Adaptives Immunsystem:
Benötigt bei Mikroorganismen,
die die angeborene
Immunabwehr überlisten
konnten.
Infektionsabwehr: v.a.
angeborenes Immunsystem
v.a. fakultativ
pathogene Erreger
apathogene Erreger
mehr als 90 % der täglichen
Infektionsabwehr erfolgt
unbemerkt
Infektionsabwehr:
nicht erforderlich
Zellen des Immunsystem
Knochenmark
Pluripotente hämatopoietische Stammzelle
Entwicklung des zellulären
Immunsystens
Knochenmark
Lymphoide Vorläuferzelle
Myeloide
Vorläuferzelle
Granulozyten- MegakaryozytenMakrophagen
Erythrozyten
Vorläuferzelle
Vorläuferzelle
Megakaryocyt Erythroblast
Peripheres Blut
Granulozyten
B-Zelle
T-Zelle
NK-Zelle
unreife
dendritische neutrophil
Zelle
eosino- baso- Mastzell Monozyt Thrombophil
phil Vorläufer
zyten
Lymphknoten
B-Zelle
T-Zelle
NK-Zelle
Effektorzellen
Aktivierte- AktivierteNK-Zelle
PlasmaZelle T-Zelle
Gewebe
reife
dendritische
Zelle
unreife
dendritische
Zelle
Mastzelle
Makrophage
Erythrozyten
Die Zellen des Immunsystems
entwickeln sich aus gemeinsamen
Vorläuferzellen des Knochenmarkes.
Aufspaltung in einen lymphoiden
(erworbenes) und einen myeloiden
Schenkel (angeborenes Immunsystem).
Die Trennung ist nicht immer strikt.
Adaptives Immunsystem
Grundprinzip: zufällige Genese und gezielte Selektion von Rezeptoren
Autoantigen
Autoantigen
Adaptives Immunsystem
B-Lymphozyten
B-Zellen
B-Lymphozyten
T-Zellen
Lymphatische Organe
Milz, Lymphknoten, Schleimhäute
Ausreifung zu Plasmazellen
APC
AKProduktion
Antikörperproduktion
Infektionen
ZytokinKill
Impftiter
Produktion
Adaptives Immunsystem
B-Lymphozyten: Immunglobuline (Antikörper)
Variable Region, Antigenbindung,
Antigenspezifität
Fab
Leichte
Kette
Schwere
Kette
Fc
Konstante Region
Effektorfunktionen
Enorme Diversität von Immunglobulinen
• Auswahl von Genen und Rearrangement von Immunglobulingenen
• Ungenauigkeit bei der Rekombination  Erhöhung der Diversität
1018 mögliche
Rekombinationen!
Ziel: B-Zellen mit einem B-Zell-Rezeptor, der
1. funktionell ist
positive Selektion
2. keine hohe Affinität für
Selbstantigene aufweist.
negative Selektion
Toleranz
Adaptives Immunsystem
B-Lymphozyten: Antikörperklassen
Immunglobulin G: häufigster Antikörper und
wesentlicher Teil der Immunantwort
Immunglobulin M: etwa 10% der Immunglobuline;
früher erster Angriff gegen Mikroorganismen
Immunglobulin A: etwa 15% der Immunglobuline;
vorwiegend auf Schleimhäuten und in der
Darmwand
Immunglobulin D: unter 1% der Immunglobuline
Immunglobulin E: unter 1% der Immunglobuline;
binden an Mastzellen und aktivieren das
Immunsystem; verantwortlich für Allergien
Adaptives Immunsystem
Antigen-Bindung, Begriffe
Antigen/Hapten: meist Proteinoder Zuckerstruktur, die an AK
und Lymphozytenrezeptoren
binden können.
Epitop: spezifische Region eines
Antigens, die mit dem AK in
Wechselwirkung tritt.
Affinität: die Kraft einer
einzelnen Antigen-AntikörperBindung
Avidität: Die Kraft, mit der ein
multivalentes Ag mit einem
multivalenten Ak bindet
Bindung reversibel
Stärke der Bindung
Adaptives Immunsystem
B-Lymphozyten: Antikörperbildung bei Infektionen, Ig-Klassenwechsel
Avidität
Maß für die Bindungsintensität
frühe AK  geringe Avidität
späte AK  hohe Avidität
Avidität steigt
Adaptives Immunsystem
B-Lymphozyten: Erregerspezifische Antikörper bei Zweitinfektion
Erregerspezifisches IgM und (auch ÍgG) sinkt nach Erstinfektion ab. Bei Zweitinfektion
zeigt das spezifische IgG einen erneuten deutlich schnelleren Anstieg (wird auch über
„memory cells“ vermittelt).
Adaptives Immunsystem
B-Lymphozyten: Funktionen der Antikörper
Antikörper sind keine (wenig) Effektormoleküle, sondern Markierungsmoleküle
für andere Komponenten des Immunsystems
Neutralisierung
Opsonisierung
Komplement-Aktivierung
Adaptives Immunsystem
B-Lymphozyten: Funktionen der Antikörper
Adaptives Immunsystem
Adaptives Immunsystem
T-Lymphozyten
T-Lymphozyten
len
ktion
T-Zellen
Lymphatische Organe
Lymphknoten, Milz, Schleimhäute
Ausreifung zu CD4- oder
CD8-positiven Lymphozyten
APC
ZytokinProduktion
Kill
Helferfunktionen (Zytokine)
zytotoxische Effektorfunktionen
Intrazelluläre Erreger (Viren)
Adaptives Immunsystem
T-Lymphozyten: Entwicklung von T-Zellen
• T-Zell-Rezeptor: ist dem Fab-Fragment der
Antikörper sehr ähnlich.
• Rearrangement von T-Zell-Rezeptorgenen
• T-Zell Entwicklung im Thymus
Selektion:
• T-Zell-Rezeptor-Bindung an MHC :
Major
Histocompatibility
Complex
Positiv  Überleben
Negativ  Apoptose
• Bindung des T-Zell-Rezeptors Selbstantigene:
Positiv  Apoptose
Negativ  Überleben
Entwicklung zu CD4-positiven oder CD8-positiven Zellen
Adaptives Immunsystem
CD8 T-Zellen (zytotoxische Zellen)
intrazelluläre Pathogene
Alle Körperzellen
Alle Körperzellen
extrazelluläre Pathogene
Phagozyten (APC)
Zytosol
Endozytische Vesikel
MHC-Klasse I
MHC-Klasse II
CD8-Zellen
CD4-Zellen
Zelltod
MHC-Klasse I
CD4 T-Zellen (Helferzellen)
Professionelle
Phagozyten
Aktivierung von
anti-mikrobiellen
Mechanismen
MHC-Klasse II
Adaptives Immunsystem
T-Lymphozyten: Funktionen
• CD4-T-Zellen: verschiedene Differenzierungswege
– TH1: Makrophagenaktivierung, Bekämpfung intrazellulärer
Erreger, B-Zell-Hilfe
– TH2: Rekrutierung von Eosinophilen und Basophilen,
Bekämpfung parasitärer Infektionen, B-Zell-Hilfe
– TH17: Rekrutierung von Neutrophilen, Bekämpfung von
extrazellulären Bakterien und Pilzen, frühe Phase von Infektionen
– iTreg: Suppression von Immunantworten
• CD8-T-Zellen: Zytotoxische T-Lymphozyten „Killer-T-Zellen“; suchen auf
den MHC-I-Komplexen peripherer Körperzellen antigene Peptide
(zusätzliche Aktivierung einer CD4-positiven T-Helferzelle erforderlich)
Zelltod
Zusammenfassung: Infektionsabwehr
Angeborenes Immunsystem
Erworbenes Immunsystem
humoral
humoral
Physikalische Barrieren
Antimikrobielle Peptide und Enzyme
Komplement, Akutphaseproteine
zellulär
Phagozyten
funktionell
genomische Kodierung
sofortige Antwort
Erkennung von typischen
Strukturelementen (z.B. PAMPs)
Selbstschutz: fehlen dieser
Strukturelemente auf eigenen Zellen
Immunglobuline
(Antikörper)
zellulär
B-Lymphozyten
T-Lymphozyten
funktionell
somatische Rekombination
verzögerte Antwort
klonale Selektion, ‚Lernfähigkeit‘
Antigenspezifität
Selbstschutz: Immunologische Toleranz
Vermittler zwischen angeborenen und erworbenen Immunsystem
Dendritische Zellen
• Vermittler zwischen angeborenem und erworbenem
Immunsystem: verrechnet „Gefahrensignale“ des
Erregers
• Myeloide (Monozyten) und lymphozytäre Vorläufer
• Phagozytose, Antigenprozessierung und -präsentation
an Lymphozyten.
• Ausschüttung von Zytokinen
• Aktivierung von naiven Lymphozyten, induzieren und
verstärken zelluläre Immunabwehr
1973 von Ralph Steinmann entdeckt;
2011 Nobelpreis für Medizin
Vermittler zwischen angeborenen und erworbenen Immunsystem
„Natural-Killer Cells“ (NK-Zellen)
• Zwischenglied zw.
angeborenem und
erworbenem Immunsystem,
lymphatische
Vorläuferzellen
• Zytotoxische Aktivität
• Trennung von ‚fremd‘ und
‚selbst‘
• Hemmung durch
körpereigene Strukturen
(MHC Klasse I)
Vermittler zwischen angeborenen und erworbenen Immunsystem
Zytokine
Gruppe von Molekülen, die Signale zwischen verschiedenen Zellen des
Immunsystems übertragen.
Interferone:
virale Infektionen (IFN-a, b)
Aktivierung von Makrophagen (IFN-g)
schützt benachbarte Zellen vor der Infektion
Interleukine:
Regulation von Immunreaktionen
Colony-stimulating factors (CSFs): Entwicklung spezifischer Zelllinien
Modulation von Immunreaktionen
Chemokine:
Andere…..
von verschiedenen Immun- und nicht-Immunzellen
produziert, chemoattraktiv, Modulation der Migration von
Immunzellen
Mechanismen der Abwehr
Exotoxin Abwehr
Exotoxine werden durch spezifische Antikörper neutralisiert.
Die entsprechenden Bakterien werden u.U. davon nicht beeinträchtigt.
Lokale Immunität (sekretorisches IgA):
Enterotoxine (z.B.: E. coli-Enterotoxine, Shigatoxin, Choleratoxin,
Staphylokokken-Enterotoxine)
Systemische Immunität:
Diphtherie-Toxin
Tetanus-Toxin
Die bei einer Infektion auftretenden Toxine führen in der Regel
nicht zur Immunität!
Deshalb muß eine antitoxische Immunität durch Impfung aufgebaut
werden!
Mechanismen der Abwehr
Endotoxin Abwehr
Porin
Lipid A
Zellwand
äußere Membran
Lipoproteine
Zellmembran
O-spezifische Seitenkette:
Komplement-Aktivierung Opsonierung, Bakterien-Lyse
Antikörper
 Immunphagozytose, Komplement-Aktivierung
Lipoid-A:
Bindung an „lipopolysaccharide binding protein“ (LBP) akute Phase
Protein,  Neutralisierung
Bindung an zellständiges CD14, TLR-4  Aktivierung der Zellen
Zytokin- und Interleukin-Freisetzung durch die Zelle
Mechanismen der Abwehr
Abwehr extrazellulärer Infektionen
• Komplement-Aktivierung
Opsonierung
Zell-Lyse (Serumbakterizidie)
• Antikörper
Komplement-Aktivierung
Opsonierung
• Phagozytose
opsonierter Objekte (C3b-, Scavenger-Rezeptoren) Immunphagozytose
(FC-Rezeptor)
• Lysosomale Enzyme aus Granulozyten
z.B.: Lysozym
• NETs: DNA aus Granulozyten, enthält
Vesikel mit bakterizidem Inhalt
Mechanismen der Abwehr
Abwehr intrazellulärer Infektionen
• Obligat intrazelluläre Infektionserreger
überleben die Phagozytose!
(Mykobakterien, Legionellen, Listerien,
einige Salmonellen, Chlamydien,
Rickettsien, Viren)
• Abwehr durch aktivierte Makrophagen
und zytotoxische T-Zellen
 Granulom
(Immunreaktion vom verzögerten Typ)
Mechanismen der Abwehr
Abwehr von Virusinfektionen
• Virus-Neutralisation
durch Komplement,
Antikörper während
der Virämie
• Abwehr Virusinfizierter Zellen
durch NK-Zellen
(ADCC) oder
zytotoxische T-Zellen
Formen der Infektion und Immunantwort
Definitionen:
• Exogene Infektion: der Erreger stammt von außen;
Sonderform: die im Krankenhaus erworbene
Nosokomialinfektion.
• Endogene Infektion: der Erreger stammt aus der
körpereigenen Flora. Infektionsentstehen bei
geschwächten Immunsystem.
• Lokale Infektion: Infektion auf eine Körperstelle
begrenzt; keine weitere Beteiligung des Organismus
• Systemische Infektion: Infektion mit Ausbreitung und
Organmanifestation; systemischer Antwort des Organismus.
Formen der Infektion und Immunantwort
Mechanismen der Enzündung
Blutbahn
Endotheliale
Aktivierung
Adhärenz
Diapedese
Chemokine
Aktivierung von
Makrophagen
IL-8
B-Lymphozyt
Zytokine
Granulozyt
IL-1
Antigen-spezifische
Immunantwort
T-Lymphozyt
TNF
Makrophage
Gewebe
Formen der Infektion und Immunantwort
Definitionen:
• Bakteriämie/Fungämie: kultureller Nachweis von Bakterien bzw. Pilzen
im Blut, nicht immer von klinischer Bedeutung (z.B. transitorische
Bakteriämien nach Zahnextraktion, Endoskopie ect.); bei Gesunden
Elimination der Mikroorganismen innerhalb weniger Minuten/Stunden
• Klinische Sepsis Diagnose: klinischer Hinweis auf eine Infektion (z.B.
Exanthem) verbunden mit Zeichen einer systemischen Antwort des
Organismus, die zu lebensbedrohlicher Organdysfunktion führt
SIRS = Systemic Inflammatory Response Syndrome
Sepsis
Pathogenese der Sepsis
Prädisposition:


genetisch, Vorkrankheiten
aktuelle Grundkrankheit
Infektion:


externe Mikroorganismen
interne Flora
Reaktion:


Systemische Inflammation durch
massive Zytokin-Expression
Fehlregulation von Abwehrprozessen
Organversagen:




beginnt meist mit Ödemen
Gerinnungsstörungen,
Durchblutungsstörungen
Septische Metastasierung,
Enzephalopathie
u.a.m.
The third
Sepsis
Definition
Aktuelle Sepsisdefinition
Infektion/
Trauma
Eine klinische Reaktion auf einen
nicht-spezifischen Insult, die 2 oder
mehr der folgenden Symptome
aufweist:
• Temperatur  38°C oder  36°C
• Herzfrequenz  90 /min
• Atemfrequenz  20/min
•
Sepsis
SIRS*
Leukozyten  12.000/mm3
oder
 4000/mm3 oder > 10 % unreife
Neutrophile
*SIRS = (engl.: “systemic
inflammatory response syndrome“)
ACCP/SCCM Consensus Conference Committee.
Crit Care Med 1992; 20(6): 864-874.
Schlechte Prognose
Lebensbedrohliche Organdysfunktion
verursacht durch eine entgleiste
Quick-SOFA (q-SOFA),
Wirtsantwort auf die Infektion
Sepsis-related Organ Failure
Assessment (SOFA)
•
•
•
•
•
•
Atmung (Horovitz-Quotient,
PaO2/FiO2)
Gerinnung (Thrombozytenzahl)
Leber (Bilirubinwert)
Herzkreislauf (Blutdruck bzw.
Katecholaminbedarf)
Gehirn (GCS)
Woche
Niere (Kreatininwert1.
bzw.
Urinmenge)
bedside clinical score
Mindestens 2 Kriterien:
•
•
•
Atemfrequenz:  22/min
Verändertes Bewußtsein
Blutdruck syst. mmHg
The third International Consensus Definition for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3);
February 2016
Zusammenfassung
• Infektionsabwehr: Kombination aus angeborenen und
erworbenen Immunsystem
• Angeborenes Immunsystem (innate Immunity):
• Physikalische und chemische Barrieren
• Humorale Faktoren
• Professionelle Phagozyten (z.B. Neutrophile, Makrophagen):
Antigenpräsentation
• Erworbenes Immunsystem (adaptive Immunity):
• B-Lymphozyten; Antikörperbildung
• T-Lymphozyten; Zytotoxizität
• Inflammation, Infektion, Sepsis
Zusammenfassung: Infektionsabwehr
Angeborenes Immunsystem
Erworbenes Immunsystem
humoral
Physikalische Barrieren
Antimikrobielle Peptide und Enzyme
Komplement, Akutphaseproteine
humoral
Immunglobuline
(Antikörper)
zellulär
Phagozyten
zellulär
B-Lymphozyten
T-Lymphozyten
funktionell
genomische Kodierung
sofortige Antwort
Erkennung von typischen Strukturelementen
Selbstschutz: fehlen dieser Strukturelemente
auf eigenen Zellen
funktionell
somatische Rekombination
verzögerte Antwort
klonale Selektion, ‚Lernfähigkeit‘
Antigenspezifität
Selbstschutz: Immunologische Toleranz
 nur wenn das Immunsystem versagt, muss mit Antiinfektiva therapiert werden.
Antiinfektiva können das Immunsystem nur unterstützen, nicht ersetzen.
Frage:
Makrophagen sind wichtige Zellen der Wirtsabwehr. Welche
Aussage zu Makrophagen ist falsch?
A: Makrophagen besitzen eine Vielzahl von Rezeptoren für typische mikrobielle
Strukturelemente (z.B. Toll-like Rezeptoren)
B: Zu der Funktion von Makrophagen gehören Phagozytose von
Mikroorganismen, antimikrobielle Aktivität und Modulation der
Entzündungsreaktion durch die Produktion von Prostaglandine, Zyto- und
Chemokine.
C: Makrophagen enthalten antibakterielle Enzyme, Peptide (Defensine) und
Sauerstoffradikale
D: Makrophagen exprimieren Rezeptoren für Komplement und Antikörper.
E: Makrophagen gehören zu der Gruppe der CD4-Helferzellen.