Glukosestoffwechsel

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05.09.2003
Glukosestoffwechsel
Glykolyse
Bedeutung
Die Glykolyse kann anaerob oder aerob ablaufen. Somit besteht selbst unter
hypoxischen bzw. anoxischen Bedingungen für die Zellen die Chance einen
Minimalbedarf an ATP zu gewinnen. Insbesondere der arbeitende Muskel ist in der
Lage so eine erhebliche Energieproduktion zu gewährleisten.
Bei der aneroben Glykolyse dient das bei der Oxidation von 3Phosphoglyzerinaldehyd gewonnenen NADH/H+ zur Reduktion des gebildeten
Pyruvat zu Laktat.
Pyruvat + NADH/H+
Laktat + NAD+
Diese Reaktion dient der Vermeidung eines erhöhten NADH/H+-Spiegels im Zytosol
der Zelle, der einen hemmenden Einfluss auf die Pyruvatdehydrogenase hat.
Gleichzeitig wird NADH/H+ wieder regeneriert und die Glykolyse kann zur ATP- und
Pyruvatbildung aufrechterhalten werden. Das durch die Laktatdehydrogenase aus
Pyruvat gebildete Laktat diffundiert aus der Zelle, gelangt auf dem Blutweg zur Leber
und kann zu Glukoneogenese verwendet werden. Diesen Kreislauf des Laktat
bezeichnet man auch als Corri-Zyklus.
Die aerobe Glykolyse verläuft bis zum Pyruvat, das dann zu Azetyl-CoA
dekarboxyliert wird.
Ein Alternativweg der aneroben Glykolyse ist die alkoholische Gärung die im
Stoffwechsel von Bakterien und Hefen stattfindet. Im Zuge der alkoholischen Gärung
wird Pyruvat von der Pyruvatdekarboxylase zu Azetaldehyd dekarboxyliert das
nachfolgend von der Alkoholdehydrogenase unter Verbrauch von NADH zu Ethanol
reduziert wird. Diese Reaktion bildet eine Analogie zur Reaktion der
Laktatdehydrogenase. Denn hierdurch wird ebenso NADH zu NAD+ oxidiert und kann
erneut der Glykolyse für die Glyzerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenasereaktion zur
Verfügung stehen. Die alkoholische Gärung hat für den Menschen insofern nur eine
marginale Bedeutung, da von der Darmflora auf diese Weise geringe Ethanolmengen
produziert werden, die nach Resorption im Blut erscheinen. Der resorbierte Ethanol
kann einen Blutspiegel von 0,01 Promille erreichen.
1. Schritt: Pyruvat → Azetaldehyd + CO2
2. Schritt: Azetaldehyd + NADH/H+ → Ethanol + NAD+
Bilanz
Ausgehend von Glukose kann die aerobe Glykolyse wie folgt bilanziert werden:
Glukose + 2 ADP + 2 NAD+ + 2 Pan → 2 Pyruvat + 4 ATP + 2 NADH/H+ + 2 H2O
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05.09.2003
Der Energiegewinn bei der aneroben Glykolyse beträgt somit 2 mol ATP pro mol
Glukose. Da das gebildete NADH/H+ zur Aufrechterhaltung der Glykolyse benötigt
wird findet es keine Berücksichtigung in der Bilanz der ATP-Bildung. Unter aeroben
Bedingungen kann es für weitere Stoffwechselprozesse verwendet werden.
Lokalisation
Die Glykolyse findet im Zytosol der Zellen statt.
Ablauf der Glykolyse
Substratbereitstellung
dient der Fixierung der Glukose im Zytosol der Zelle. Glukose-6Phosphat wird von der Hexosekinase I insulinunabhängig synthetisiert. Die
Hexokinase I phosphoryliert unspezifisch nahezu alle Hexosen, wird von Galaktose
jedoch gehemmt. Die Insulinunabhängigkeit der Hexokinase I erlaubt daher
beispielsweise Fruktose nach direkter Phosphorylierung in die Glykolyse
einzuschleusen. Dieser Mechanismus spielt für den Kohlenhydratstoffwechsel
insulinpflichtigen Diabetiker eine wichtige Rolle da Fruktose insulinunabhängig in die
Zellen aufgenommen wird.
In der Leber und in den β-Zellen des Pankreas existiert eine glukosespezifische
Hexokinase IV (Glukokinase). Diese ist aufgrund ihres höheren Km-Wertes mit einer
ca. 50fach niedrigeren Glukoseaffinität (Km = 10 mmol) als die Hexokinase I (Km = 0,1
mmol), erst bei erhöhten Glukosespiegeln aktiv und fungiert in Verbindung mit den
GLUT-2 Transporter als Glukosesensor. Bei einem höheren Glukosespiegel können
auf diese Weise blutzuckersenkende und glukoseverwertende Mechanismen in Gang
gesetzt werden.
Regulierte Enzyme
oder
katalysiert die Phosphorylierung der Glukose. Die
Hexokinase ist wird durch Glukose-6-Phosphat allosterisch gehemmt (feed backHemmung).
, katalysiert die erste irreversible Reaktion der
Glykolyse und wird als Schrittmacherenzym auf vielfältige allosterische Weise
reguliert.
Die allosterische Regulation ist von der Energieladung und dem Substratangebot
abhängig. Eine hohe Energieladung der Zelle die durch einen hohen ATP und
Zitratbestand gekennzeichnet ist hemmt die Phosphofruktokinasereaktion. ADP und
AMP aktivieren die Phosphofruktokinase allosterisch (Pasteur-Effekt). Weitaus
bedeutsamer ist die Regulation der Phosphofruktokinase durch Fruktose-2,6Bisphosphat. Dieser Signalmetabolit wird bei einem hohen Fruktose-6Phosphatangebot durch die Phosphofruktokinase 2 (PFK2) gebildet (feed forwardStimulierung).
Fruktose-2,6-Bisphosphat
aktiviert
die
Phosphofruktokinase
allosterisch indem es die Affinität zum Fruktose-6-Phosphat erhöht und die ATPAffinität vermindert.
Die PFK2 ist ein interkonvertierbares bifunktionelles Enzym das als Phosphatase
oder als Kinase arbeiten kann. In seiner phosphorylierten Form fungiert es als
Phosphatase die Fruktose-2,6-Bisphostphat hydrolysiert. Im dephosphorylierten
Zustand wiederum fungiert die PFK2 als Kinase und katalysiert die Synthese des
Fruktose-2,6-Bisphostphates. Die Phosphorylierung der PFK2 erfolgt über die
Proteinkinase A deren Aktivierung in der Leber wiederum ein Resultat der
Glukagonwirkung ist.
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ist
für
die
so
genannte
Substratkettenphosphorylierung verantwortlich. Hierbei wird ein anorganisches
Phosphat
unter
Ausnutzung
der
freigesetzten
Oxidationsenergie
des
Glyzerinaldehyd-3-Phosphats
in
eine
energiereiche
organische
Säureanhydridbindung am C1 des 3-Phosphoglyzerat eingeführt.
Diese Reaktion verläuft in zwei Schritten, zunächst reagiert das Glyzerinaldehyd-3Phosphat mit einer Sulfhydrylgruppe des Enzyms.
Der erste Schritt ist die Reaktion der
Aldehydgruppe des Glyzerinaldehyd3-Phosphats
mit
einer
Sulfhydrylgruppe des Enzyms. Unter
Oxidation der Aldehydgruppe des
Glyzerinaldehyd-3-Phosphats
durch
das
NAD+
entstehen
eine
Thioesterbindung und ein Hydridion
das von NAD+ gebunden wird. Im
nachfolgenden Reaktionsschritt erfolgt
eine phosphorylytische Spaltung der
Thioesterstruktur
durch
ein
anorganisches Phospat das unter
Ausbildung
von
1,3Bisphosphoglyzerat einen Teil der
Reaktionsenergie
in
einer
Säureanhydridbindung konserviert.
O
S C R
NAD+
O
NADH/H+
Enzym
S C R
Enzym
NADH+
NAD+
Pi
O
OH
S C R
S C R
H
Enzym
Enzym
NAD+
NAD+
SH
H
R C
R C
Enzym
O-PO3
O
O
NAD+
!
wird durch 2,3-Bisphophoglyzerat allosterisch aktiviert. Sie
kann auch einen Alternativweg zum 2,3-Bisphophoglyzerat katalysieren. Das 2,3Bisphophoglyzerat dient in Erythrozyten der allosterischen Regulation der
Sauerstoffaffinität des Hämoglobins. Bei Abzweigen des 2,3-Bisphophoglyzerat aus
der Glykolyse kommt es zum Verlust einer energiereichen Phosphatbindung, so dass
weniger als 2 Mol ATP/mol Glukose gebildet werden. Unter hypoxischen
Bedingungen können im Erythrozyten bis 20 % 2,3-Bisphophoglyzerat entstehen.
"
ist katalysiert den nichtoxidativen irreversiblen Transfer des
Phosphatrestes vom PEP auf ADP und ist somit die zweite Reaktion bei der in der
Glykolyse ATP gebildet wird. Die Pyruvatkinase ist ein interkonvertierbares Enzym,
das durch Phosphorylierung inaktiviert wird. In der Leber ist dieser Mechanismus für
die Hemmung der Glykolyse durch Glukagon von großer Bedeutung. Bei einem
niedrigen Blutzuckerspiegel und der dadurch induzierten Glukagonfreisetzung aus
den α-Zellen des Pankreas werden an den Hepatozyten über die
Glukagonrezeptoren Adenylatzyklasen aktiviert. Diese erhöhen ihrerseits den
intrazellulären cAMP-Spiegel. Der erhöhte cAMP-Bestand wiederum aktiviert
seinerseits eine Proteinkinase A welche die Pyruvatkinase phosphoryliert und damit
deaktiviert.
Pyruvatkinase unterliegt weiterhin der Regulation durch Fruktose-1,6-Bisphosphat
über eine allosterische Aktivierung (feed-forward), ATP und Aladin hemmen bei
einem hohen Spiegel die Pyruvatkinase allosterisch.
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Weiter beteiligte Enzyme
existiert in zwei Isoformen Aldolase A und B die sich in ihrer Spezifität für
Fruktose-6-Phosphat und Fruktose-1-Phosphat unterscheiden. Glykolytisch wird vor
allem die ubiquitäre Aldolase A aktiv, während die Aldolase B nur in der Leber
vorkommt und Fruktose-1-Phosphat bevorzugt. Die Substratspezifität liegt bei der
Aldolase A Im Verhältnis Fruktose-1,6-bisphosphat:Fruktose-1-Phosphat = 50:1 und
bei der Aldolase B im Verhältnis 1:1. Aldolase B spaltet Fruktose-1,6-bisphosphat zu
Dihydroxyazetonphosphat und Glyzerinaldehyd-3-Phosphat in Verhältnis 97:3.
#
!
katalysiert
die
Isomerisierung
des
Dihydroxyazetonphosphat
zu
Glyzerinaldehyd-3-Phosphat.
Das
Reaktionsgleichgewicht liegt auf der Seite des Dihydroxyazetonphosphat, die
Reaktion wird indes durch den ständigen Abfluss des Glyzerinaldehyd-3-Phosphats
begünstigt.
$
Irreversible enzymatische Schritte sind die Reaktionen der
•
Hexokinase
•
Phosphofruktokinase
•
Pyruvatkinase
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Reaktionsfolge der Glykolyse
CH2OH
CH2O-PO3
ATP ADP
O
Hexokinase phosphoryliert Glukose zu Glukose-6Phosphat; Verbrauch von 1 mol ATP.
O
OH
HO
OH
HO
OH
OH
O3P-OH2C
Isomerisierung des Glukose-6-Phosphats zu
OH
OH
CH2OH
O
HO
Fruktose-6-Phosphat
OH
OH ATP
Irreversible Phosphorylierung des Fru-6-P zu
Fruktose-1,6-Bisphosphat,
Schrittmacherreaktion
ADP
O3P-OH2C
CH2O-PO3
O
HO
Aldolasereaktion: Spaltung von Fru-1,6-biphosphat
zu Glyzerinaldehyd-3-Phosphat und
OH
OH
Dihydroxyazetonphosphat
HC O
H2C O PO3
Isomerisierung der Triosen
HC OH
C O
H2C O PO3
H2C OH
Oxidation 3-Phosphoglyzerinaldehyd zu
1,3-Bisphosphoglyzerat;
+
Substratkettenphosphorylierung; NADH/H -Bildung
NAD+
O
O PO3
C
NADH/H+
HC OH
Transphosphorylierung von 1,3-Bisphosphoglyzerat
zu 3-Phosphoglyzerat; Transfer anhydritischen
Phosphatrestes auf ADP unter ATP-Bildung
Mutasereaktion: Umlagerung der Phosphatgruppe
vom C3 auf C2 unter Bildung von
2-Phosphoglyzerat zur Vorbereitung der
Enolasereaktion
H2C O PO3
ADP
ATP
O
C
O
O
H2C O PO3
O
Alternativ Glukoneogenese
C
O
H2O
CH2
ADP
ATP
O
C
O
C O NADH/H+
NAD+
CH3
CO2
Anaerob: Laktat-Dehydrogenasereaktion unter
Verbrauch des in der Glykolyse gebildeten
+
NADH/H zur Laktatbildung
Aerob: Pyruvat-Dehydrogensereaktion zur
Dekarboxylierung von Pyruvat zu Azetyl-CoA
H2C OH
C O PO3
Pyruvatkinase katalysiert die ATP-Bildung durch
Übertragung der Phosphatgruppe des PEP auf ADP
unter Bildung von Pyruvat
Folgereaktionen unter Verwendung des Pyruvats
O
HC O PO3
HC OH
Enolasereaktion: Enolase bildet durch H2OAbspaltung die zweite energiereiche
Phosphatbindung (Enolester) im
Phosphoenolpyruvat (PEP)
C
O
CH3
O
C
S
C
O
C OH
CoA
Azetyl-CoA
CH3
Laktat
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05.09.2003
Regulation der Glykolyse
Enzym
Aktivator
Hexosekinase
Phosphofruktokinase
ADP/AMP,
Fruktose-6-Phosphat,
hepatisch: Fruktose2,6-Bisphosphat
Glyzerinaldehyd-3phosphatdehydrogenase
NAD
Pyruvatkinase
Fruktose-1,6Bisphosphat
+
Inhibitor
Induktion
Repression
Glukose-6-Phosphat
Insulin
Glukagon
ATP, Zitrat,
Protonen
Insulin
Glukagon
Insulin
Glukagon
NADH/H
+
ATP, Zitrat, Alanin,
Glukagon: PKA
(Phosphorylierung)
KH-Mangel, induziert über eine Förderung der Glukoneogenese und Glykogenolyse
einen Anstieg des Glukose-6-Phosphatspiegels und damit eine
Hexokinase I. Es resultiert daher eine Drosselung der Glykolyse.
Hemmung
Folgende Mechanismen liegen dem zugrunde:
KH-Mangel erhöht den Glukagonspiegel der über die Proteinkinase A Einfluss auf die
Pyruvatkinase, Hemmung durch Phosphorylierung, und die PFK2, Aktivierung der
Phosphataseaktivität und somit Verminderung des Fruktose-2,6-Bisphosphat nimmt.
Mit der Abnahme von Fruktose-2,6-Bisphosphat entfällt der wichtigste allosterische
Aktivator der PFK1. Die Phosphorylierung der hepatischen Pyruvatkinase reduziert
deren Affinität zum allosterischen Aktivator Fruktose-1,6-Bisphosphat und erhöht im
Gegensatz dazu die Affinität zum allosterischen Inhibitor ATP. Im Resultat wird die
Aktivität der Pyruvatkinase deutlich reduziert.
% &
!
erhöhte Lipolyse stellt dem Stoffwechsel vermehrt freie
Fettsäuren zur Verfügung. Im Verlauf der hierdurch stimulierten β-Oxidation wird also
verstärkt Azetyl-CoA gebildet. Somit resultiert ein Anstieg des Azetyl-CoA-Spiegels.
Das Azetyl-CoA wird nun über den Zitratzyklus der Endoxidation zugeführt. Die
gesteigerte Endoxidation bedingt einen Anstieg des ATP-Spiegels in den
Mitochondrien in dessen Folge die mitochondriale Isozitratdehydrogenase gehemmt
wird. Infolgedessen führt die Blockade des Zitratzyklus zu einem Rückstau des
mitochondrialen Zitrats der verbunden ist mit einem verstärkten Übertritt von Zitrat in
das Zytosol. Im Resultat der erhöhten Endoxidation von Azetyl-CoA steigen somit
die zytosolischen Spiegels des Zitrat und des ATP. Während ATP und Zitrat können
nun allosterisch hemmend auf die Phosphofruktokinase 1 und die Pyruvatkinase
einwirken.
Zusätzlich induzieren insulinantagonistischen Glukokortikoide die Genexpression von
Schlüsselenzymen der Glukoneogenese.
, stimuliert die Glykolyse und hemmt die Glukogeogenese, indem die
erhöhte Substratbereitstellung von Fruktose-6-Phosphat und dessen Folgeprodukte
insbesondere Fruktose-1,6-Bisphosphat die Pyruvatkinase und Fruktose-2,6Bisphosphat die Phosphofruktokinase 1 aktivieren.
'&
(
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Darüber hinaus induziert ein erhöhter Insulinspiegel die Genexpression glykolytischer
Enzyme und führt über eine Dephosphorylierung der PFK2 in der Leber zur
Aktivierung der Fruktose-6-Phosphat-2-Kinaseaktivität und damit zur Erhöhung des
Spiegels von Fruktose-2,6-Bisphosphat.
Glukoneogenese
Bedeutung
Die Glukoneogenese dient der Bereitstellung von Glukose für glukosesensible
Organe (Erythrozyten, Gehirn, Nierenmark u.a.) und der Gewährleistung der
Homöostase des Blutzuckerspiegels. Darüber hinaus dient die Glukose der
Biosynthese von Reserve- und Strukturpolysacchariden sowie von Fruktose in den
Samenbläschen und der Laktose in der laktierenden Mamma.
Biosynthese
Bilanz
Ausgehend von Pyruvat kann die Glukoneogenese wie folgt bilanziert werden:
2 Pyruvat + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 2 H+ + 6 H2O →
Glukose + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pan + 2 NAD+ ;
G0’ = - 37,7 kJ/mol
Die Glukoneogenese ist energieaufwendig und läuft unter Verbrauch von 6
energiereichen Phosphaten und 2 mol NADH/H+ ab. Benötigt werden je 1 Mol ATP
für die Reaktion des Pyruvat zu Oxalazetat und 3-Phosphoglyzerat zu 1,3Bisphosphoglyzerat. Die Reaktion von Oxalazetat zu Phosphoenolpyruvat erfordert
ein mol GTP das energetisch einem mol ATP äquivalent ist.
Lokalisation
Zur Glukoneogenese sind nur die Leber als Hauptproduzent sowie die Nieren im
Hungerzustand sowie die im beschränkten Umfang die Mukosazellen befähigt.
Entscheidend für eine erfolgreiche Glukoneogenese ist das Vorkommen der
Schlüsselenzyme der Glukoneogenese die lediglich in der Leber und den Nieren
vollständig vorhanden ist. Zu den entscheidenden Enzymen zählen die
•
Pyruvatkarboxylase
•
PEP-Karboxykinase
•
Fruktose-1, 6-bisphosphatase im Zytosol
•
Glukose-6-Phosphatase am endoplasmatischen Retikulum (Leitenzym(!)).
Die o.g. Gewebe verfügen über die genannten Enzyme, im Gegensatz dazu fehlt
dem Muskelgewebe die Glukose-6-Phosphatase. Daher bleibt im Muskelgewebe die
Glukoneogenese auf der Stufe des Glukose-6-Phosphates stehen und der Muskel
kann keine Glukose ins Blut abgeben.
Substratbereitstellung
: die proximalen Tubuluszellen der Niere bevorzugen
für die Glukoneogenese Glutamat und Alanin, deren Abbau gleichzeitig Ammoniak
liefert. Stattdessen bevorzugt die Leber hauptsächlich Alanin für die Synthese von
Glukose.
(
#!
)
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aus den Erythrozyten und der Muskulatur wird über den Cori-Zyklus der Leber
zur Glukoneogenese zugeführt.
*
"
: als das Bindeglied zwischen Laktat, Alanin und Oxalazetat des TCC.
als Intermediate des Zitratzyklus werden über Oxalazetat der
Glukoneogenese zugeführt.
&
)
wird bei der Lipolyse im Fettgewebe frei. Da die Adipozyten keine
Glyzerolkinase besitzen tritt das Glyzerol in das Blut über und wird von den
Hepatozyten daraus extrahiert. Diese können das Glyzerol über eine
Dehydrogenasereaktion zu Glyzerinaldehyd oxidieren und nach Phosphorylierung
mittels Glyzerinaldehydkinase als Glyzerinaldehyd-3-phosphat in den Syntheseweg
der Glukoneogenese einschleusen.
die im Zuge der β-Oxidation zu Azetyl-CoA abgebaut werden können
nicht zur Glukoneogenese beitragen. Eine Ausnahme stellt das bei der β-Oxidation
ungeradzahliger Fettsäuren entstehende Propinyl-CoA dar. Das nach Karboxylierung
durch die Propinat-Kaboxylase und Umlagerung des entstandenen Methyl-MalonylCoA zu Succinyl-CoA über den Zitatzyklus seinen Eingang in die Glukoneogenese
findet.
)
Cori- und Alaninzyklus
Für die Versorgung mit den glukogenen Substraten Laktat und Alanin die in der
Peripherie gebildet werden kommen zwei Kreisläufe des Cori-Zyklus (Laktat-Zyklus )
und der Alanin-Zyklus zum Einsatz. Im Laktatzyklus wird das im Muskel bei
verstärkter Arbeit unter anaeroben Bedingungen produzierte Laktat der Leber zur
Glukoneogenese zugeführt, die ihrerseits Glukose für die anaerobe Glykolyse liefert.
Analog dient der Alaninzyklus dem Transport von Pyruvat und Stickstoff zur Leber. In
der Peripherie des Körpers fungiert Pyruvat als Akzeptor von Aminogruppen, die im
Aminosäurestoffwechsel durch Transaminierungen desaminiert werden. In der Leber
wird der überschüssige Aminostickstoff nach Desaminierung des Alanins als
Harnstoffoff eliminiert. Das zurückbleibende Pyruvat dient dann der unter anderem
der Glukoneogenese.
Glukose
Laktat
Laktat
Cori-Zyklus
NAD+
NAD+
NADH/H+
NADH/H+
Glukoneogense
Pyruvat
Pyruvat
Glykolyse
NH3+
Harnstoffsynthese
Leber
NH3+
Alaninzyklus
Alanin
Alanin
Blut
Muskel
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Schlüsselenzyme
"
&
ist ein biotinabhängiges Enzym das Azetyl-CoA als
allosterischen Aktivator benötigt (Regulation von V-Typ). Die Aktivierung durch
Azetyl-CoA dient als wichtiger physiologischer Regulationsmechanismus der
PEP-Karboxylase. Für die Karboxylierung des Pyruvats ist zusätzlich ATP notwendig.
ATP dient als Energielieferant für die Anlagerung des CO2 an das Koenzym Biotin.
Mn2+
Oxalazetat + ADP + Pi + 2 H+
Pyruvat + CO2 + ATP + H2O
Die Reaktion der PEP-Karboxylase dient zudem als anaplerotische Reaktion im
Zitratzyklus zur Auffüllung mit Oxalazetat wenn dessen Intermediate für
Biosynthesen abgezweigt werden.
Die PEP-Karboxylase ist in den Mitochondrien, in der Leber zusätzlich im Zytosol
(1:1) lokalisiert. Gehemmt wird die Pyruvatkarboxylase durch einen hohen ADPBestand in der Zelle. Das mitochondriale synthestisierte Oxalazetat kann die innere
Mitochondrienmembran nicht passieren. Daher erfolgt zunächst eine Hydrierung des
OAA zu Malat, welches dann als Transportform des Oxalazetats über den
Malatshuttle/Dikarboxylatcarrier in das Zytosol transferiert wird. Im Zytosol erfolgt
eine Rückbildung des Oxalazetats durch NAD+-abhängiger Oxidation des Malats.
Das hierfür verantwortliche Enzym ist die zytosolischen Malatdehydrogenase.
Zytosol
O
C
O
O
NAD+
C O
NADH/H+
C
O
C OH
CH2
CH2
C
O
O
Malat
C
O
O
Oxalazetat
Malatshuttle
Mitochodrium
O
O
C
O
C
O
ADP; Pi C O
ATP
C O
CH2
CH3
C
CO2
Pyruvat
O
O
Oxalazetat
NADH/H+ O C O
NAD+
C OH
CH2
C
O
O
Malat
+
&
ein zytosolisches Enzym, das Oxalazetat unter GTP-Verbrauch
zu Phosphoenolpyruvat dekarboxyliert. Diese Reaktion verläuft stets in Richtung der
PEP-Bildung, da das Enzym nur eine geringe Affinität zum Kohlendioxid hat und
darum schlecht fixieren kann. Somit wird das Reaktionsgleichgewicht in Richtung
PEP-Bildung verlagert. Ein erhöhter ADP-Bestand in der Zelle hemmt die PEPKarboxykinase.
Oxalazetat + GTP
PEP + C2O + GDP
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unterliegt der allosterischen Regulation durch
Fruktose-2,6-bisphosphat. Ein Anstieg dieses Metaboliten ist ein Indikator für einen
ausreichenden Glukosebestand in den Zellen, daher hemmt Fruktose-2,6bisphosphat die Fruktose-1,6-bisphosphatase. Des Weiteren hemmt ein hoher
AMP-Spiegel die Fruktose-1,6-Bisphosphatase. Ein hoher zytosolischer Zitratspiegel
als Zeichen eines hohen Substratangebotes in der Zelle aktiviert die Fruktose-1,6Bisphosphatase, dient somit einer verstärkten Glukose-6-Phosphatsynthese und der
Glukoneogenese.
,
-
Fruktose-1,6-bisphosphat + H2O
Fruktose-6-Phosphat + Pi
katalysiert den letzten Schritt der Glukoneogenese bei dem
die Freisetzung von Glukose vollzogen wird. Lediglich die Leber, der Darm un die
Nieren verfügen über Glukose-6-phosphatase und sind damit zur Glukoseabgabe an
das Blut befähigt. Die Glukose-6-phosphatase ist ein membranständiges Enzym, das
so in die Membran des glatten endoplasmatischen Retikulums integriert, dass das
katalytische Zentrum ins Lumen des ER orientiert ist. Hierdurch ist es erforderlich,
dass Glukose-6-Phosphat über einen Transporter in das Lumen des ER
aufgenommen und die Spaltprodukte Glukose und Pi aus dem Lumen transportiert
werden müssen. Der hierzu benötigte Glukosetransporter ist identisch mit dem
Transporter der Zellmembran. Die zytosolische Seite der Glukose-6-Phosphatase
wird durch ein Ca2+-bindendes Protein stabilisiert.
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Reaktionsfolge
Glukoneogenese
O
O
C
C O
Oxalazetat wird über die zytosolische
PEP-Karboxykinase unter GTP-Verbauch zu
Phosphoenolpyruvat (PEP) dekarboxyliert.
CH2
C
O
O
GTP
CO2
PEP-Karboxykinase
GDP
CH2
O3P O C
C
O
O
H2O
O
O
C
O
HC OH
O
C
Umkehr des glykolytischen Enolase- und
Mutasereaktion zur Synthese des
3-Phosphoglyzerats aus
Phosphoenolpyruvat
HC O PO3
H2C O PO3
H2C OH
ATP
ADP
O
Phosphorylierung und Reduktion des
3-Phosphoglyzerats zu
3-Phosphoglyzerinaldehyd
O PO3
C
HC OH
H2C O PO3
NADH/H+
NAD++ Pi
HC O
H2C O PO3
HC OH
C O
H2C O PO3
H2C OH
O3P-OH2C
CH2O-PO3
O
HO
OH
OH
Fruktose-1,6 Bisphosphatase
Pi
O3P-OH2C
CH2OH
Isomerisierung von Fruktose-6-Phosphat
zu Glukose-6-Phosphat
OH
CH2O-PO3
O
O
OH
HO
OH
OH
OH
Dephosphorylierung des
Fruktose-1,6-Bisphosphates durch die
Fruktose-1,6-Bisphosphatase
CH2OH
O
HO
OH
Isomerisierung der Triosen und Umkehr der
glykolytischen Aldoselasereaktion für die
Verknüpfung von
Dihydroxyazetonphosphat mit
3-Phosphoglyzerinaldehyd zu
Fruktose-1,6-Bisphosphat
Pi
HO
Glukose-6-Phosphatase
OH
OH
Glukose-6-Phosphat kann in der Leber,
den Nieren und im Darm mittels der dort
vorhandenen Glukose-6-Phosphatase zu
Glukose dephosphoryliert werden.
Regulation
Die Glukoneogenese wird gehemmt durch Insulin und gesteigert durch
Glukokortikoide, Glukagon u. Adrenalin. ATP begünstigt die Umwandlung von OAA in
PEP, ATP-Mangel fördert die Bildung von Zitrat unter Verbrauch von Oxalazetat und
Azetyl-CoA.
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Zusammenhang zwischen Glykolyse und Glukoneogense
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