Beobachtungsstudie mit Somatostatin sowie Metaanalyse der

Bundeswehrkrankenhaus Ulm
Abteilung Neurochirurgie
Ärztlicher Leiter: Prof. Dr. med. U. Kunz
Beobachtungsstudie mit Somatostatin
sowie
Metaanalyse der Hormontherapie
bei
intrakraniellen Meningeomen
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin
der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm
vorgelegt von René Mathieu
geboren in Kaiserslautern
2011
Amtierender Dekan:
Prof. Dr. Th. Wirth
1. Berichterstatter:
Prof. Dr. U. Kunz
2. Berichterstatter:
Priv.-Doz. Dr. F. Weber
Tag der Promotion:
09. Februar 2012
„A physician is obligated to consider
more than a diseased organ,
more even than the whole man
– he must view the man in his world.“
Harvey Cushing
Gewidmet
meiner Frau Carolin
in Liebe und Dankbarkeit
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis
1 Einleitung
1.1 Historischer Fallbericht . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2 Intrakranielle Meningeome . . . . . . . . . . . . . . .
1.2.1 Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2.2 Epidemiologie und Inzidenz . . . . . . . . . .
1.2.3 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.3 Rezidivverhalten benigner intrakranieller Meningeome
1.4 Therapie intrakranieller Meningeome . . . . . . . . .
1.5 Somatostatin und Somatostatin-Analoga . . . . . . .
1.6 Ziel der Arbeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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2 Material und Methodik
2.1 Patientenkollektiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2 Statistische Auswertung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.3 Metaanalyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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3 Ergebnisse
3.1 Patientenkollektiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.2 Metaanalyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30
30
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4 Diskussion
49
5 Zusammenfassung
56
6 Literaturverzeichnis
58
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Inhaltsverzeichnis
ii
Abbildungsverzeichnis
70
Tabellenverzeichnis
71
Danksagung
71
Lebenslauf
72
Abkürzungsverzeichnis
BwKrhs . . . . . . . . . Bundeswehrkrankenhaus
CBTRUS . . . . . . . . Central Brain Tumor Registry of the United States
CR . . . . . . . . . . . . . . Response Kriterium: Complete response
FDG . . . . . . . . . . . .
18 F-Fluordesoxyglucose
Gd . . . . . . . . . . . . . . Gadolinium
GH . . . . . . . . . . . . . . Growth Hormone
GI-NET . . . . . . . . . Gastrointestinaler neuroendokriner Tumor
IGF-1 . . . . . . . . . . . Insulin-like growth factor
KBF . . . . . . . . . . . . . Keilbeinflügel
LAR . . . . . . . . . . . . . Long acting release
MEDLINE
R
. . . . U.S. National Library of Medicine
PD . . . . . . . . . . . . . . Response Kriterium: Progressive disease
PET . . . . . . . . . . . . . Positronen-Emissions-Tomographie
PR . . . . . . . . . . . . . . Response Kriterium: Partial response
SD . . . . . . . . . . . . . . Response Kriterium: Stable disease
SST-A . . . . . . . . . . . Somatostatin-Analogon
SST-R . . . . . . . . . . . Somatostatin-Rezeptor
WHO . . . . . . . . . . . . World Health Organisation
ZNS . . . . . . . . . . . . . Zentrales Nervensystem
1 Einleitung
1.1 Historischer Fallbericht
General Wood, Chief of Staﬀ of the United States Army begann seine militärische Karriere als Chirurg. 1897 erlitt Wood ein Schädel-Hirn-Trauma.
Abbildung 1: Major General Leonard Wood [* 1860 - † 1927] im höheren Alter (Quelle:
http://www.wood.army.mil)
In den darauﬀolgenden Jahren bildete sich im Bereich des Schädels eine Exostose. Seit
dem Jahr 1902 litt er zudem unter einem Taubheitsgefühl im Bereich des linken Fußes,
dieses breitete sich über das gesamte linke Bein aus und 1904 erlitt er erstmals einen
fokalen Krampfanfall. Ein weiteres Jahr später wurde der exostotische Anteil entfernt.
Der Operateur beschrieb einen „Kalottentumor, psammomatöser Art“. Aufgrund einer
Zunahme der Krampfanfälle wurde General Wood 1909 erstmals bei H. Cushing vorstellig.
Cushing zeigte sich bereits seit 1895 interessiert an Meningeomen und kam verstärkt
1 Einleitung
3
Abbildung 2: Harvey Williams Cushing [* 1869 - † 1939] um 1920 (Quelle:
http://www.med.yale.edu)
zu der Ansicht, dass sie eine Art Hirntumor mit guter Prognose seien. Im Fall von
General Wood bevorzugte Cushing daher zunächst eine ‘wait and see policy‘.
1910 jedoch, nachdem Wood weiterhin unter stark zunehmenden Krampfanfällen litt
und sein Allgemeinzustand sich verschlechterte, entschied sich Cushing zu einer operativen Intervention. Im Februar diesen Jahres führte er eine zweizeitige Entfernung
des Tumors durch. In der ersten Sitzung konnte Cushing einen makroskopisch klar
abgrenzbaren Tumor vom restlichen Hirngewebe separieren und unter Schonung der
Brückenvenen in toto entfernen. In der zweiten Operation baute er den Kalottendefekt
wieder auf.
Einen Monat nach der Operation konnte Wood aus der stationären Behandlung entlassen werden und nahm seine Dienstgeschäfte mit ungeminderter Vitalität wieder auf
(Ljunggren, 1982).
Cushing, der zwischenzeitlich eine Berufung in Harvard bekam, veröﬀentlichte 1922
seine Arbeit, in der er einen Tumor beschrieb, der von den Hirnhäuten des zentralen
Nervensystems ausgehe (Cushing, 1922).
Erst 1927, nachdem sich eine linksseitige Hemiparese mit zentraler Fazialisparese sowie
ein zunehmender Visusverlust mit homonymer Hemianopsie entwickelte, wurde Wood
wieder bei Cushing vorstellig. Dieser war von der Verfassung Woods derart konsterniert, dass er bereits zwei Tage später eine erneute Operation durchführte. Es zeigte
sich intraoperativ ein großes Rezidiv des primär exstipierten Tumors, aufgrund einer
unerwarteten intraoperativen Blutung entschloss sich Cushing die Operation zu been-
1 Einleitung
4
den, Wood bat ihn jedoch den Eingriﬀ weiterzuführen. Cushing nahm die Bitte an und
entfernte das Rezidiv. Der Patient verstarb einige Stunden nach dem Eingriﬀ aufgrund
einer fulminanten Nachblutung mit Einbruch in das Ventrikelsystem.
Der Tod General Woods war eine der einschneidendsten Erfahrungen in Cushings Laufbahn als Neurochirurg.
1938 veröﬀentlichte Cushing mit L. Eisenhardt sein Werk mit dem Titel ‘Meningiomas,
their classification, regional behaviour, life history, and surgical end results‘. In diesem
Fachbuch beschäftigte er sich mit dem Fall Wood und dem Auftreten von Rezidiven
nach operativer Intervention von Meningeomen (Cushing et Eisenhardt, 1938).
1.2 Intrakranielle Meningeome
1.2.1 Pathologie
Meningeome entstammen den Hirnhäuten und gehören zu den Tumoren des Zentralnervensystems. Nach heutigem Kenntnisstand gehen sie von den meningothelialen Zellen,
den Arachnoidaldeckzellen aus. Sie können daher an allen Orten des menschlichen Körpers auftreten, an denen Meningen oder ektopische Meningen vorhanden sind (Mawrin
et Perry, 2010). 90 % entstehen supratentoriell (Claus et al., 2005). Zumeist sind sie
an die Dura mater angeheftet und gefäßreich. Meningeome können den Knochen sowie
umliegendes Weichteilgewebe infiltrieren (Whittle et al., 2004). Histologisch können
verschiedene Subtypen voneinander abgegrenzt und nach WHO-Graduierung in benigne (Grad I), atypische (Grad II) und anaplastische respektive maligne Meningeome
(Grad III) eingeteilt werden (s. Tabelle 1). Die WHO-Klassifikation der Tumore des
Zentralnervensystems liegt in der vierten Version von 2007 vor (Louis et al., 2007).
Erstmalig wurde sie 1979 von Zülch aufgelegt. Im Jahr 2002 wurden erstmals 15 verschiedene meningeale Tumore klassifiziert (Kleihues et al., 2002).
1 Einleitung
5
Tabelle 1: Klassifikation der Meningeome nach der World Health Organization (WHO)
(Louis et al., 2007)
Graduierung nach WHO
Tumor Typ
I
benigne Meningeome
meningothelial
transitional
fibrös
psammomatös
angiomatös
mikrozystisch
sekretorisch
lymphoplasmozytenreich
metaplastisch
atypische Meningeome
klarzellige Meningeome
chordoide Meningeome
anaplastische/maligne Meningeome
papilläre Meningeome
rhabdoide Meningeome
II
III
Die aktuelle Graduierung der WHO hat nach Aussagen der Organisation selbst den
Anspruch, eine Vorhersage über die Gewebsneubildung (Neoplasie), eine Aussage über
den Nutzen beziehungsweise die Notwendigkeit einer Radio- und/oder Chemotherapie
zu treﬀen. Es existieren vier Grade für Tumore des Zentralnervensystems (s. Tabelle
2).
Überdies soll die WHO-Graduierung eine Aussage über den klinischen Verlauf der Tu-
1 Einleitung
6
morerkrankung treﬀen können. Diese ist jedoch nur ein Faktor zur Beurteilung des
klinischen Verlaufes. Weitere Faktoren für den klinischen Verlauf stellen das Alter des
Patienten, Auftreten neurologischer Defizite und die Tumorlokalisation dar (Zeidman
et al., 2008; Alexiou et al., 2010).
Über neunzig Prozent sind benigne (WHO I) (s. Abbildung 3). Meningeome treten intrakraniell gehäuft an der Konvexität, an der Falx, parasellär sowie an der Schädelbasis
auf (s. Abbildung 4). Bis auf wenige Ausnahmen (bspw. Neurofibromatose-Patienten)
ist ein Vorkommen von Meningeomen solitär (Antinheimo et al., 2000).
Tabelle 2: World Health Organization (WHO) – Graduierung der Tumore des Zentralnervensystems in Relation zu der Prognose (Louis et al., 2007)
Graduierung nach WHO
Merkmal
I
Sehr niedriges Proliferationspotential
Möglichkeit der Heilung durch chirurgische Entfernung
Benigne
Niedriges Proliferationspotential
Neoplasie
Semibenigne, Malignisierung möglich
Kernatypien
Erhöhte mitotische Aktivität
Empfehlung f. Radio- und/oder Chemotherapie
Semimaligne
Anfällig f. Rezidivbildung
Nekrotisierungstendenz
Großflächige Infiltration
Fatales Outcome
Maligne
II
III
IV
1 Einleitung
7
Meningothelial/
Benigne (> 90%) Atypisch (5%) Anaplas:sch/
Maligne (3‐5%) Abbildung 3: Häufigkeit von intrakraniellen Meningeom-Typen nach World Health Organization (WHO) – Klassifikation (Wiemels et al., 2010)
1.2.2 Epidemiologie und Inzidenz
Meningeome sind mit einem Anteil von 33,8 % die häufigsten intrakraniellen Neoplasien. In Abhängigkeit des Alters und des Geschlechts zeigen sich ansteigende Erkrankungsraten mit steigendem Alter sowie eine Erhöhung von 2:1 bei Frauen gegenüber
Männern (s. Abbildung 5). Demnach sind ca. 11 % aller diagnostizierten intrakraniellen
Tumore bei Männern und ca. 22 % bei Frauen Meningeome (Wiemels et al., 2010).
Die Prävalenz liegt bei 97,5 von 100.000 Individuen in den Vereinigten Staaten von
Amerika. An das Alter angepasste Inzidenzraten sind 3,61 für Männer und 8,36 für
Frauen pro 100.000 Individuen pro Jahr nach CBTRUS (Central Brain Tumor Registry of the United States). Statistisch signifikant zeigt sich eine Assoziation zwischen der
Diagnose eines Meningeoms und der Erkrankung eines Elternteils an einem Meningeom
(Hemminki et al., 2001).
Spezifische Gene für die primäre Entstehung konnten bisher noch nicht gefunden werden. Typische Onkogene wie bcl2 oder dem epidermal growth factor ähnlichen ROS1
mit Tyrosinkinase-Aktivität, die häufig bei malignen Prozessen vorhanden sind, zeig-
1 Einleitung
8
21% 15% Konvexität Parasagi9al 33% 5% Keilbeinﬂügel 4% 50% 6% Seitenventrikel Tentorium Infratentoriell 16% 21% Andere 29% Abbildung 4: Lokalisation von intrakraniellen Meningeomen: Der äußere Ring zeigt die
Verteilung der Lokalisation von malignen, der innere Ring von benignen
intrakraniellen Meningeomen (Rockhill et al., 2007)
ten keine Beziehung zu Meningeomen (Girish et al., 2005). Als Risikofaktoren für die
Entstehung eines Meningeoms sind die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung
sowie eine unnatürliche Hormonbelastung bekannt und erforscht. Es existieren Daten
für niedrige und hohe Strahlendosen. So wird das deutlich gehäufte Auftreten von Meningeomen bei Überlebenden einer Atombomben-Detonation (Shintani et al., 1999)
beobachtet. Weiterhin zeigt sich auch eine Risikoerhöhung für das Auftreten eines Meningeoms nach Radiatio intrakranieller Tumore (Mack et Wilson, 1993). Bei einer Radiatio von Kindern mit Tinea capitis (Untersuchung aus Israel von 1948 bis 1960) (Ron
et al., 1988) zeigten sich ebenso gehäuft Meningeome wie bei einer Untersuchung nach
Radiatio primärer ZNS Tumore (Galloway et al., 2011). In der letztgenannten Studie
zeigten sich Sekundär-Tumore mit einer Häufigkeit von 3 %, 8 % und 24 % nach einem
Nachuntersuchungs-Zeitraum von 10, 20 und 30 Jahren. Am häufigsten waren Meningeome mit einem Anteil von 63 % als Sekundär-Tumor zu verzeichnen.
Der zweite bekannte Risikofaktor ist die Behandlung mit einer Hormon-Ersatz-Therapie
1 Einleitung
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Abbildung 5: Geschlechterspezifische Verteilung der Meningeome in Bezug auf Tumore
des Zentralen Nervensystems (ZNS) (Wiemels et al., 2010)
(Blitshteyn et al., 2008; Benson et al., 2010). In größeren Untersuchungen mit 223 Frauen,
die ein Wachstum eines Meningeoms während ihrer Schwangerschaft hatten, legten eine
Korrelation nahe (Akeyson et McCutcheon, 1996). Andere Untersuchungen erbrachten
keinen Hinweis für eine Beziehung zwischen dem Vorliegen einer Schwangerschaft auf
die Entstehung respektive auf das Wachstum eines Meningeoms (Lambe et al., 1997).
Neuere Daten zeigen sogar einen gering protektiven Eﬀekt einer Schwangerschaft oder
von oralen Kontrazeptiva (Lee et al., 2006).
Die Untersuchung von Frauen, die an einem Brustkrebs und danach an einem Meningeom erkrankt sind sowie von Frauen, bei denen sich zuerst ein Meningeom und danach
im Krankheitsverlauf ein Mamma-Karzinom entwickelte, zeigt eine leichte Erhöhung
der Koinzidenz beider Erkrankungen (Custer et al., 2002).
Das Schädel-Hirn-Trauma wurde bereits von Cushing (s. Abschnitt 1 auf Seite 2) als Risikofaktor angeschuldigt. Daten aus Dänemark mit 228.055 Patienten, die ein SchädelHirn-Trauma erlitten, zeigen nur eine geringgradige Erhöhung der Inzidenzrate für die
Erkrankung an einem Meningeom (Inskip et al., 1998).
Ebenso verdächtigt und gleichsam populär ist die Nutzung von Mobilfunkgeräten für
die Entstehung intrakranieller Meningeome. Hier konnten bisher noch keine Hinweise
für eine erhöhte Erkrankungsrate erbracht werden. Gleichwohl muss hierbei erwähnt
1 Einleitung
10
werden, dass aufgrund der relativ neuen Technologie noch keine Langzeitdaten vorliegen (Takebayashi et al., 2008; Inskip et al., 2001).
1.2.3 Symptomatik
Durch die Etablierung und der stets wachsenden Verfügbarkeit einer Schichtbildgebung
wie CT und MRT ist eine frühe Diagnose ermöglicht worden. Bereits bei gehäuft auftretenden Cephalgien ist die Indikation zur weitergehenden Bilddiagnostik gegeben.
So werden an Symptomen von den Patienten an erster Stelle Kopfschmerzen geschildert,
gefolgt von Persönlichkeitsveränderung und Paresen (s. Abbildung 6). In der klinischneurologischen Untersuchung finden sich vor allem Paresen, jedoch gleichermaßen klinisch unauﬀällige Patienten (s. Abbildung 7). Auch hier zeigt sich eine Abhängigkeit
von der Dignität des Meningeoms, bei malignen Tumoren stehen Paresen anamnestisch
und klinisch im Vordergrund (Chamberlain et Blumenthal, 2004).
1.3 Rezidivverhalten benigner intrakranieller
Meningeome
Betrachtet man ausschließlich benigne intrakranielle Meningeome, die ca. 90 % aller
intrakraniellen Meningeome ausmachen, ist ein Hauptprädiktionsfaktor für das Wiederauftreten respektive für einen Tumorprogress der Grad der primären operativen
Resektion (s. Abschnitt 1.4 auf Seite 14). Mirimanoﬀ et al. untersuchten rezidivfreie
Überlebensraten nach Komplett-Exstirpation (68 % nach 15 a) und progressionsfreie
Überlebensraten nach Teilresektion (9 % nach 15 a). Die Tumorlokalisation zeigte eine
deutliche Abhängigkeit von der Komplettexstirpation und Teilresektion (s. Abbildung
8). Bedeutend waren hierbei schwer zugängliche Areale bzw. eloquente Areale (Mirimanoﬀ et al., 1985).
Ein weiterer Ansatz in Hinblick auf die Prädiktion eines Tumor-Progresses oder eines
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Blumenthal, 2004)
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der Lokalisation intrakranieller Meningeome (Mirimanoﬀ et al., 1985)
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1 Einleitung
13
1 Einleitung
14
Tumor-Rezidivs sind zytogenetische Untersuchungen.
So wurde eine immunhistochemische Expression von p53, eine Chromosomen-Aberration
von 1p und das Auftreten einer Kombination von Chromosomen-Aberrationen (1p, 14q
und 22q) weiter untersucht.
Konstantinidou et al. zeigten, dass die Expression von p53 ein ungünstiger prognostischer Faktor für die Rezidiv-Bildung von Meningeomen (Konstantinidou et al., 2001)
ist. Weitere Untersuchungen zeigten, dass für das atypische Meningeom WHO II die
Expression von p53 in Zusammentreﬀen mit weiteren immunhistochemischen Expressionen (Ki-67, p21 und p16) auch eine Aussage über die Dignität des Meningeoms
zulassen (Terzi et al., 2008).
Die Chromosomen-Aberration von 1p ist ebenso ein ungünstiger prognostischer Faktor
und korreliert mit dem hohen Risiko eines Wiederauftretens von Meningeomen (YooJin et al., 2008). Das Auftreten einer Kombination von Chromosomen-Aberrationen
(1p, 14q und 22q) ist hoch signifikant verknüpft mit invasivem Tumorwachstum und
Rezidivbildung (Pfisterer et al., 2008).
1.4 Therapie intrakranieller Meningeome
Operative Therapie
Die Behandlung von Meningeomen steht in Abhängigkeit von Patienten assoziierten
Faktoren (Alter, Allgemeinzustand und Nebenerkrankungen) sowie von Behandlungs
assoziierten Faktoren (Vorhandensein neurologischer Defizite, erwartete Dignität und
Lage des Tumors sowie chirurgische Zugänglichkeit).
Die operative Komplett-Exstirpation stellt weiterhin prognostisch die günstigste Ausgangslage für den Krankheitsverlauf dar (Rockhill et al., 2007). Es zeigen sich rezidivfreie Intervalle nach Totalresektion von 93 % nach fünf Jahren, 80 % nach zehn Jahren
sowie 68 % nach 15 Jahren. Wohingegen nach Teilresektion die Werte auf 63 % nach
fünf, 45 % nach zehn und 9 % nach 15 Jahren fallen (Mirimanoﬀ et al., 1985). Eine
finnische Studie mit einem Nachbeobachtungszeitraum von 20 Jahren untersuchte die
Komplett-Exstirpation benigner intrakranielle Tumore. Hier wurde eine Rezidivrate
von 19 % nach 20 Jahren aufgezeigt (Jääskeläinen, 1986). Adegbite et al. konnten in
1 Einleitung
15
Kongruenz zu den dargelegten Studien lediglich für den Grad der Resektion, d.h. ob
ein Resttumor verblieben ist oder die Ansatzstelle mitentfernt wurde, eine statistisch
signifikante Abhängigkeit für einen erneuten Progress eines benignen Meningeomrestes
finden (Adegbite et al., 1983).
Bereits 1957 beschäftigte sich Donald Simpson in Oxford mit dem Wiederauftreten von
intrakraniellen Tumoren nach chirurgischer Behandlung. Er konnte aufweisen, dass die
Rezidivrate in deutlichem Zusammenhang mit dem Grad der Resektion steht (Simpson,
1957). Er postulierte die auch noch heute gültige Simpson-Graduierung zur Prognose
der Rezidivrate in Abhängigkeit zu dem Grad der Resektion (s. Tabelle 3).
Nach chirurgischer Intervention wird eine Überlebensrate von 83 % nach einem Jahr
und 71 % nach 15 Jahren in einer finnischen Arbeit mit einem Kollektiv von 1986 Patienten angegeben. Ohne chirurgische Intervention fiel die Überlebensrate auf 61 % nach
einem Jahr (Sankila et al., 1992).
Strahlentherapie
Strahlentherapie kann bei partiell resezierten benignen Meningeomen oder als Nachbestrahlung bei WHO II und WHO III Meningeomen angewandt werden (Rockhill
et al., 2007). 89 % der Patienten nach fünf Jahren und 77 % nach zehn Jahren waren
trotz partiell entfernten Meningeomen mit folgender Radiatio progressionsfrei (Goldsmith et McDermott, 2006). Es werden somit annähernd gleiche Raten wie nach primärer Komplett-Exstirpation erreicht (Chamberlain et Blumenthal, 2004). Ungeachtet
dessen sollten hierbei die möglichen Nebenwirkungen der Radiatio wie beispielsweise
Nekrosenbildung, Läsion funktionaler Areale und daraus resultierende neurologische
Defizite gegenüber dem langsamen Wachstum eines benignen Meningeoms abgewogen
werden. Die stereotaktische Radiochirurgie kann eine Alternative in der Therapie bei
Tumoren darstellen, die operativ nicht oder nur schlecht zugänglich sind (bspw. Tumore im Bereich der Schädelbasis oder des Sinus cavernosus) (Rogers et Mehta, 2007;
Mendenhall et al., 2003).
1 Einleitung
16
Tabelle 3: Graduierung nach Simpson (Simpson, 1957) für die Resektion von Meningeome und der daraus resultierenden Rezidivrate (Sughrue et al., 2010)
Grad
Beschreibung
Rezidivrate nach 5a
I
Makroskopische Komplett-Exstirpation mit Entfernung der Dura, des infiltrierten Knochens und (falls
notwendig) des Sinus
5%
II
Makroskopische Komplett-Exstirpation mit Koagulation der Dura-Ansatzfläche
15 %
III
Makroskopische Komplett-Exstirpation ohne Resektion oder Entfernung der Dura-Ansatzfläche oder
extraduraler Infiltrationen
12 %
IV
Partielle Resektion
19 %
V
Biopsie
Chemotherapie
Bisher sind keine standardisierten Chemotherapie-Protokolle für Meningeome bzw.
Meningeom-Rezidive vorhanden.
Hydroxyurea zeigte eine gute Wirkung bezüglich der Wachstums-Inhibtion in vitro.
Kleinere Studien deuteten bereits 1997 auch auf eine klinische Wirksamkeit hin (Schrell
et al., 1997). Mason et al. konnten in einer kleinen Patienten-Gruppe 2002 diese Wirksamkeit bestätigen (Mason et al., 2002). Größere Studien wurden 2004 erstmals veröﬀentlicht. Newton et al. zeigte ein progressionsfreies Zeitintervall mit einem Median
1 Einleitung
17
von 176 Wochen (3,4 a) bei 18 von 20 Patienten. Acht der Patienten waren nach mehr
als vier Jahren ohne Tumor-Progredienz (Newton et al., 2004). Fuentes et al. hingegen
hatten bei 21 Patienten von 36 ein weiteres Tumorwachstum, während nur 13 keinen
Progress aufwiesen (Fuentes et al., 2004). In einer im Jahre 2007 veröﬀentlichten Arbeit über die Chemotherapie mit Hydroxyurea in der Behandlung von Meningeomen
konstatiert Newton Hydroxyurea als eine optionale Behandlung bei inoperablen und
rezidivierenden Meningeomen, gleichwohl weist er auch auf die fehlenden Daten mit größeren Patienten-Kohorten in einer prospektiven Studie und einheitlicher Radiotherapie
hin. Hydroxurea ist teratogen. Bei Patienten mit einer monatelangen bis jahrelangen
Applikation zeigen sich häufig dermatologische Veränderungen wie trockene Haut und
Atrophien (Newton, 2007).
Temozolomid, bekannt aus der Chemotherapie bei malignen Gliomen, wurde bei therapieresistenten rezidivierenden Meningeomen erprobt. Hierbei zeigte sich bei 13 von
16 Patienten eine Stagnation während des ersten Zyklus. Während des zweiten Zyklus
hatten jedoch alle Patienten einen Progress. Temozolomid kann daher nicht als wirksam
in der Behandlung von Meningeom-Rezidiven angesehen werden (Chamberlain et al.,
2004).
Interferon-↵ wurde im Jahr 2008 von Chamberlain et al. bei rezidivierenden benignen
Meningeomen untersucht. Hierbei zeigte sich ein progressionsfreies Zeitintervall von 12
Monaten bei 11 von 35 Patienten (31 %) (Chamberlain et Glantz, 2008). Sioka empfiehlt daher, die Immunotherapie mit Interferon-↵ lediglich dann anzuwenden, wenn
alle anderen Standard-Therapien bei rezidivierenden Meningeomen versagt haben oder
kontraindiziert sind (Sioka et Kyritsis, 2009).
Hormontherapie
Der Zusammenhang zwischen gehäuftem Auftreten von Meningeomen bei Frauen und
Frauen im höheren, postmenopausalen Alter legte eine mögliche Hormontherapie nahe
(s. Abschnitt 1.2.1 auf Seite 6).
Ein Ansatz war, eine Progredienz eines Meningeom-Restes oder Meningeom-Rezidives
1 Einleitung
18
mit dem Östrogen-Rezeptorantagonisten Tamoxifen zu untersuchen. Hier konnte keine
statistisch signifikante Wirkung aufgezeigt werden (Goodwin et al., 1993).
Bezüglich Progesteron - Rezeptor positiven Meningeomen (ca. 70 %) begann Grunberg
Anfang der 1990er Jahre eine Studie, in der er die inhibitorische Wirkung des Progesteron - Antagonisten Mifepristone bei nicht-resezierbaren Meningeomen untersuchte
(Grunberg, 1994; Sanson et Cornu, 2000). Bei 160 Patienten konnte keine Inhibition
des Wachstums im Vergleich zu Placebo erbracht werden (Grunberg, 2001).
1.5 Somatostatin und Somatostatin-Analoga
Somatostatin ist ein körpereigenes Hormon. Es wird von den -Zellen des Pankreas, einzelnen Zellen des Hypothalamus sowie des Gastrointestinaltraktes gebildet. Das Peptid
wird von großen Speicherpools in sekretorischen Zellen oder in kleinen Abgabemengen
von Immun- oder Entzündungszellen freigesetzt. Es agiert als endogener inhibitorischer
Regulator der sekretorischen Antwort der Zielzellen über einen G-Protein-gekoppelten
Rezeptor. Hierbei wurden bisher fünf verschiedene Rezeptor-Subtypen, genannt SSTR 1-5, identifiziert (Patel et Srikant, 1997).
Nach erfolgversprechenden in vitro-Untersuchungen zeigten 1993 Scheidhauer et al.,
dass die Somatostatin-Rezeptor Szintigraphie durch eine radioaktive Markierung mit
111
Indium von Nutzen ist. Bei Hirntumoren, insbesondere bei Meningeomen, findet sich
eine hohe Rezeptordichte (Scheidhauer et al., 1993), vorwiegend handelt es sich hierbei
um den Rezeptortyp SST-R 2 (Dutour et al., 1998).
Als klinisch relevant zeigte sich, dass die Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie in der
präoperativen Diﬀerentialdiagnostik mit einer Kombination einer Gadolinium gestützten MRT-Untersuchung hoch signifikant für Meningeome ist.
Hochspezifisch ist zudem die Somatostatin-Rezeptor Szintigraphie in der postoperativen Nachuntersuchung nach einer Meningeom-Exstirpation respektive einer MeningeomResektion (Klutmann et al., 1998).
Zur Abgrenzung von malignen zu benignen Prozessen erwies sich zusätzlich eine Untersuchung mit einer FDG-PET als geeignet (Nathoo et al., 2007).
1 Einleitung
19
Somatostatin-Analoga
Naheliegend war eine Nutzung von Somatostatin-Analoga als medikamentöse Therapie.
So wurde in den späten 1970er Jahren ein Depotpräparat mit subkutaner Applikation
bei endokrinen Pankreastumoren erfolgsversprechend eingesetzt (Long et al., 1979).
Bereits 1984 wurde in Lancet eine erste Nutzung eines Somatostatin-Analogons bei
intrakraniellen Tumoren berichtet. Plewe behandelte Akromegalie-Patienten mit dem
Depotpräparat (Plewe et al., 1984).
Bei gastrointestinalen neuroendokrinen Tumoren (GI-NET) zeigte sich, dass Somatostatin – Analoga in der postoperativen medikamentösen Behandlung insbesondere in
der Symptombehandlung eine gute Wirksamkeit haben und auch Tumore verkleinern
können. Hier wird sich die inhibitorische Wirksamkeit bei der Hormonsekretion beispielsweise von Serotonin, Insulin, Glucagon und Gastrin zu Nutze gemacht (Oberg,
2010; Rinke et al., 2009).
In der Akromegalie-Behandlung sind Somatostatin-Analoga die erste Wahl in der medikamentösen Therapie sofern eine chirurgische Behandlung des Hypophysen - Adenomes
nicht möglich ist (Melmed et al., 2009). Eine weitere mögliche Anwendung ist eine postoperative adjuvante Therapie mit Somatostatin-Analoga bei Akromegalie-Patienten
(Yang et Keating, 2010).
Neben den etablierten Anwendungen bei gastrointestinalen Tumoren und Akromegalie Patienten zeigten sich weitere Anwendungsgebiete bei persistierendem Chylothorax
bei pädiatrischen Patienten (Caverly et al., 2010) und bei Patienten mit SomatostatinRezeptorpostiven Prostata-Karzinomen (Tang et al., 2010).
Das 1984 von Plewe genutzte Somatostatin-Analogon (SST-A) musste noch zwei bis
dreimal täglich subkutan appliziert werden. Eine Weiterentwicklung war ein Depotpräparat (Octreotidacetat), das alle 28 Tage intramuskulär appliziert werden konnte.
Sandostatin LAR R der Fa. Novartis wurde 1988 in den USA zugelassen.
Der erste Fallbericht der Anwendung von Octreotid in der Meningeomtherapie wurde 1989 von Rünzi et al. veröﬀentlicht (Rünzi et al., 1989). Weitere Einzelfallberichte
liegen vor. 1993 wurden durch Garcia-Luna et al. weitere drei Patienten erfolgreich
behandelt (Garcia-Luna et al., 1993). Jaﬀrain-Rea et al. veröﬀentlichten 1998 einen
Fallbericht über eine 54 Jahre alte Patientin mit einem Meningeom. Es kam unter
1 Einleitung
20
der SST-A – Therapie zu einer Visusverbesserung, nach zuvor kompressionsbedingter
Visusverschlechterung (Jaﬀrain-Rea et al., 1998). Die erste größere Studie wurde 2007
durch Chamberlain et al. veröﬀentlicht. Die Arbeitsgruppe untersuchte insgesamt sechzehn Patienten (Chamberlain et al., 2007).
Eine Substitution mit Somatostatin-Analoga wird nach bisherigen Kenntnissen gut
vertragen. Hauptnebenwirkungen sind Diarrhoe und die Bildung von Gallensteinen
(Bornschein et al., 2009). Bei Patienten mit GI-NET zeigte sich in der Langzeittherapie
eine mögliche Pankreas-Insuﬃzienz, die durch die direkte Inhibition von Pankreashormonen erklärt wird (Saif et al., 2010).
1.6 Ziel der Arbeit
Das Rezidivverhalten intrakranieller Meningeome ist unter anderem abhängig vom Resektionsgrad der operativen Intervention (Mirimanoﬀ et al., 1985). Insbesondere an
der Schädelbasis treten bei Rezidiven häufig kompressionsbedingte Symptome wie beispielsweise Hirnnervenstörungen auf (Chamberlain et Blumenthal, 2004).
Intervention der Wahl bei einem Meningeom-Rezidiv ist weiterhin die Operation (Rockhill et al., 2007). Trotz der sich stets weiterentwickelnden chirurgischen Technik kann
eine vollständige Exstirpation meist lokalisationsbedingt nicht immer erfolgen.
Die Radiotherapie bzw. radiochirurgische Therapie sind weitere Therapieoptionen in
der Meningeom - Behandlung (Rogers et Mehta, 2007; Goldsmith et McDermott, 2006).
Bisher erforschte medikamentöse Therapien wie Zytostatika oder Hormontherapien sind
ebenfalls alternative Therapieverfahren in der Behandlung von Meningeom-Rezidiven
(Dashti et al., 2009). Bei der Auswahl des Therapieverfahrens sind mögliche Nebenwirkungen zu berücksichtigen. Insbesondere, da es sich bei Meningeome bei über 90 % der
Patienten um benigne Tumor handelt. Die Suche nach weiteren, nebenwirkungsarmen
Therapieverfahren ist daher sinnvoll.
Somatostatin-Analoga zeigen sich als medikamentöse Therapie gut verträglich (Born-
1 Einleitung
21
schein et al., 2009). Einzelne Fallberichte (Garcia-Luna et al., 1993; Rünzi et al., 1989)
sowie eine Studie von Chamberlain aus dem Jahr 2007 (Chamberlain et al., 2007)
zeigen einen möglichen positiven Eﬀekt auf das Wachstumsverhalten von MeningeomRezidive in einem Nachuntersuchungsintervall mit einem Median von 61 Monaten.
Ziel der Arbeit ist, den Einfluss des Somatostatin-Analogons Octreotid auf das langfristige Wachstumsverhalten von Meningeom-Rezidiven zu untersuchen. Hierzu wurde
unter Berücksichtigung der biologischen Wachstumsrate ein Beobachtungszeitraum mit
einem Median von 5 Jahren gewählt. Zudem sollte die Verträglichkeit der SomatostatinAnalogon – Therapie beurteilt werden. Aufgetretene Nebenwirkungen, die zu einem
Abbruch der Therapie führten, wurden dokumentiert und ausgewertet.
Desweiteren wurde eine Literaturrecherche in der Datenbank MEDLINE R durchgeführt, um bisher erfolgte Hormontherapien bei intrakraniellen Meningeomen zu identifizieren und auf ihre bisher erforschte Wirksamkeit in Relation zu den erhobenen Daten
der von uns untersuchten Patienten zu setzen. Die Daten der bisher publizierten Studien wurden im Sinne einer Metaanalyse ausgewertet.
2 Material und Methodik
2.1 Patientenkollektiv
Im Zeitraum von Januar 1996 bis Dezember 2009 wurde bei insgesamt 13 Patienten
die Wirksamkeit eines Somatostatin-Analogons (Sandostatin LAR R , Fa. Novartis) bei
histologisch gesichertem Meningeomrezidiv bzw. bei einem Progress nach inkompletter Resektion untersucht. Es handelt sich um eine prospektive Beobachtungsstudie.
Bei allen Patienten wurde zuvor eine Exstirpation oder Resektion eines Meningeomes
durchgeführt. Elf Patienten hatten ein WHO I Meningeom, bei zwei Patienten handelte es sich um ein WHO II Meningeom.
Alle dreizehn Patienten wurden vor Beginn der Somatostatin-Analogon – Therapie
(SST-A) mittels der Somatostatin-Rezeptor Szintigrafie (111-Indium-DTPA – Octreotid, seit Ende 2008 99-Tc – Tektrotyd) auf die Rezeptordichte am Tumor hin untersucht.
Nach intravenöser Gabe erfolgt nach einer vierstündigen Anreicherung eine Ganzkörperaufnahme (s. Abbildung 9) sowie gegebenenfalls eine Schichtaufnahme (s. Abbildung
10). Voraussetzung für die Somatostatin-Analogon-Behandlung war eine Rezeptordichte des Tumors von mindestens 50 %.
In einigen Fällen wurde bei einer Langzeitbehandlung mit Somatostatin-Analoga eine
Gallensteinbildung beobachtet, daher wurde bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung eine Abdomen-Sonografie vorgenommen, um präinterventionell bestehende
Gallensteine oder ein gestautes Gallengangsystem auszuschließen.
Eine Anwendungsbeschränkung gilt für Diabetiker und Patienten mit Schilddrüsenfunktionsstörungen, die unter der Therapie besonders sorgfältig überwacht wurden.
Weitere mögliche Nebenwirkungen, aus denen sich unter Umständen Kontraindikatio-
2 Material und Methodik
23
Abbildung 9: Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie - Ganzkörperaufnahme (Quelle:
Abteilung Nuklearmedizin, Bundeswehrkrankenhaus Ulm, [45])
2 Material und Methodik
24
Abbildung 10: Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie - Schichtaufnahme (Quelle: Abteilung Nuklearmedizin, Bundeswehrkrankenhaus Ulm, [45])
2 Material und Methodik
25
nen ableiten, sind in der Tabelle 4 angegeben.
Die Gabe des Somatostatin-Analogons erfolgte unter der Indikation einer „klinischen
Einzelfallentscheidung“, da es momentan keine geprüfte Zulassung des Medikamentes
für Meningeome gibt. Eine Einwilligung nach erfolgter Aufklärung, der sog. ‘informed
consent‘, war für alle Patienten gegeben.
Während unserer Untersuchung wurde zunächst für eine Woche eine orale Verträglichkeitstestung mit täglich zweimal 50 µg beginnend und Aufdosierung bis auf 300 µg
Tagesdosis durchgeführt und anschließend auf eine monatliche intramuskuläre Injektion mit Sandostatin LAR R 30 mg umgestellt.
Eine Auflistung der einzelnen Patientendaten wird im Ergebnisteil in Tabelle 6 auf
Seite 39 dargestellt.
Um eine Aussage über das Tumorwachstum vor Beginn der SST-A – Therapie zu
treﬀen, wurde der Zeitraum von der letzten Operation bis zu Therapiebeginn sowie die
Anzahl der Operationen seit der Erstdiagnose (s. Abbildung 15) dokumentiert. Hiermit
soll gekennzeichnet werden, welche Wachstumstendenz der jeweilige Tumor unmittelbar vor der Somatostatingabe hatte. Der Zeitraum von der ersten Operation bis zum
Auftreten des Rezidives, das zur SST-A – Therapie führte, wurde in Relation zu den applizierten Monatszyklen des SST-A gesetzt. Abbruchkriterien unter SST-A – Therapie
waren nicht tolerierbare Nebenwirkungen oder Wachstumsprogress des MeningeomRezidives bzw. Meningeom-Restes.
Die Kontrolle des Wachstumsverhaltens des Meningeom-Rezidives bzw. Meningeomrestes erfolgte einmal jährlich mittels kernspintomographischer Darstellung. Bei Auftreten neurologischer Dysfunktionen wurde die Kontrolle vorzeitig durchgeführt. Die
Kontrollparameter waren in den T1-gewichteten Aufnahmen nach Gadoliniumgabe die
planimetrische Größenausdehnung des Tumors in der axialen, koronaren und sagittalen
Ebene (s. Abbildung 11).
Zusätzlich wurden für eine Aussage über das mögliche Ansprechen der Therapie die
von MacDonald et al. etablierten Kriterien (s. Tabelle 5) verwandt (Macdonald et al.,
1990).
2 Material und Methodik
26
Tabelle 4: Typische Nebenwirkungen von Sandostatin LAR R (Fa. Novartis)
Betroﬀenes Körpersystem
Nebenwirkungen
Hepatobiliäres System
Sehr häufig: Gallensteine. Häufig:
Cholezystitis, Gallengrieß, Hyperbilirubinämie.
Endokrines System
Häufig: Hypothyreose, Funktionsstörung
der Schilddrüse (z. B. vermindertes TSH,
verminderte Gesamtkonzentration von
T4 und verminderte Konzentration von
fT4).
Stoﬀwechselsystem
Sehr häufig: Hyperglykämie. Häufig: Hypoglykämie, beeinträchtigte Glukosetoleranz, Anorexie. Gelegentlich: Dehydration.
Kardiopulmonales System
Häufig: Dyspnoe, Bradykardie. Gelegentlich: Tachykardie.
Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen. Häufig:
Schwindel, Fatigue.
Haut und Unterhaut
Häufig: Pruritus, Ausschlag, Alopezie.
Beschwerden am Injektionsort
Sehr häufig: Lokale Schmerzen an der Injektionsstelle.
Laboruntersuchungen
Häufig: Erhöhte Transaminasenwerte.
2 Material und Methodik
27
Tabelle 5: Response Kriterien (Macdonald et al., 1990)
Bezeichnung
Kriterium
complete response (CR)
klinisch verbessert oder status idem
sowie bilddiagnostisch kein Tumornachweis mehr
partial response (PR)
klinisch verbessert oder status idem
sowie bilddiagnostisch nachgewiesene Tumorverkleinerung um mind.
50 %
stable disease (SD)
klinisch verbessert oder status idem
sowie bilddiagnostisch nachgewiesene Tumorverkleinerung bzw. –
vergrößerung um nicht mehr als 25 %
progressive disease (PD)
klinisch verschlechtert oder bilddiagnostisch nachgewiesene Tumorvergrößerung um mehr als 25 %
2 Material und Methodik
28
2.2 Statistische Auswertung
Es handelt sich bei der vorliegenden Arbeit um eine prospektive Beobachtungsstudie
eines kleinen Patientengutes. Aufgrund der geringen Anzahl an Patienten erhält man
eine inhomogene Gruppe für die es zudem keine vergleichbare Kontrollgruppe gab. Es
kommen daher zur Demonstration der Resultate rein deskriptive Verfahren der Statistik zur Anwendung. Neben der prozentualen Verteilung von Häufigkeiten bestimmter
Merkmale wurde bei stetigen Daten der Median (Zentralwert) sowie der Mittelwert
ermittelt. In der Beurteilung der rezidivfreien Zeit wurde zusätzlich als Streuungsmaß
die Standardabweichung ermittelt. Die Daten wurden mittels einer Exceldatenbank erfasst. Als Computerprogramm für die Auswertung der Daten und die Grafikerstellung
diente Microsoft Excel R for MAC 2008 (Fa. Microsoft, USA).
2.3 Metaanalyse
Es wurde eine Literaturrecherche mit den Suchbegriﬀen ‘Hormone therapy and meningioma‘ und ‘hormonal therapy and meningioma‘ in der MEDLINE R – Datenbank
durchgeführt.
Hierbei fanden sich 444 Veröﬀentlichungen bis einschließlich Januar 2011. Die Abstracts
wurden auf ihre Relevanz bezüglich einer angewandten Hormontherapie bei intrakraniellen Meningeomen überprüft. Veröﬀentlichungen, die diesem Inhalt nicht entsprachen,
wurden nicht berücksichtigt. Insgesamt wurden 15 Studien identifiziert, die die Anwendung einer medikamentösen, Hormonrezeptor-assoziierten Therapie bei Patienten
mit intrakraniellen Meningeomen behandelten. Für die verschiedenen Hormonpräparate wurden die Anzahl der behandelten Patienten und die Raten an Progressionsfreiheit
im medianen Nachuntersuchungsintervall berechnet.
Abbildung 11: Beispiel für einen positiven kernspintomografischen Verlauf unter Somatostatin-Analogon – Gabe
seit 14 Jahren. Patient Nr. 1 (s. Tabelle 6), linke obere Bildhälfte aus dem Jahr 2001, linke untere
Bildhälfte aus dem Jahr 2005 und rechte Bildhälfte aus dem Jahr 2009. Größenkonstantes mediales
Keilbeinflügel-Meningeom mit intraorbitalem Tumoranteil (Sehvermögen erhalten) seit 1996. Zuvor
innerhalb von 21 Jahren 3 Operationen mit danach weiterhin wachstumsaktivem Tumor (Bundeswehrkrankenhaus Ulm, 1996 - 2009, [18]).
2 Material und Methodik
29
3 Ergebnisse
3.1 Patientenkollektiv
Unsere Untersuchung zum Wachstumsverhalten von Meningeomen unter SST-A – Therapie umfasst einen Beobachtungszeitraum von Januar 1996 bis Dezember 2009. Insgesamt wurden 13 Patienten mit einem histologisch gesichertem Meningeom behandelt.
Bei einigen Patienten wurden die Tumore aufgrund der Lokalisation und Ausdehnung
nicht vollständig reseziert. Bei allen Patienten war im weiteren Verlauf ein erneutes
Tumorwachstum festgestellt worden.
Die Voraussetzung zum Einschluss in unsere Studie war eine Rezeptordichte am Tumor von mehr als 50 % in der Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie (111-Indium-DTPAOctreotid, seit Ende 2008 99-Tc-Tektrotyd). Bei einer Rezeptordichte von weniger als
50 % des Tumors wäre die SST-A-Behandlung abgelehnt worden.
Das Verhältnis von Frauen zu Männern in unserer Untersuchung betrug 9 : 4 (s. Abbildung 12). Das mediane Alter bei Beginn der Somatostatin-Analogon – Therapie betrug
55 Jahre. Die Patienten waren zwischen 37 und 85 Jahre alt, der Mittelwert lag bei 57
Jahren (s. Abbildung 13).
Die überwiegende Anzahl der von uns untersuchten Patienten (elf von dreizehn) hatten
histopathologisch betrachtet ein WHO I-Meningeom. Bei zwei Patienten handelte es
sich um ein WHO II-Meningeom.
Bei fünf der von uns untersuchten Patienten war der Tumor im Bereich des Keilbeinflügels lokalisiert, was einem Anteil von 38 % des Patientenkollektivs entspricht. In
unserem Patientenkollektiv fand sich bei drei Patienten ein Meningeom im Bereich der
Falx, hiervon waren zwei Tumore histopathologisch ein WHO II-Meningeom. Zwei der
untersuchten Meningeome hatten eine petroklivale Ausdehnung. Desweiteren war ein
Tumor im Bereich der Optikusscheide sowie einer parietal und einer temporal an der
3 Ergebnisse
31
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Abbildung 12: Geschlechtsverteilung der untersuchten Patienten unter SomatostatinAnalogon - Therapie (Bundeswehrkrankenhaus Ulm, 1996 – 2009). Das
Verhältnis Frauen zu Männer betrug 9 : 4.
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Abbildung 13: Altersverteilung der untersuchten Patienten unter SomatostatinAnalogon - Therapie (Bundeswehrkrankenhaus Ulm, 1996 – 2009). Medianes Alter bei Beginn der Therapie: 55 Jahre (37–85 Jahre, Mittelwert:
57 Jahre).
3 Ergebnisse
32
Konvexität gelegen (s. Abbildung 14).
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Abbildung 14: Lokalisation und Häufigkeit des Tumors innerhalb der untersuchten Patienten unter Somatostatin-Analogon - Therapie (Bundeswehrkrankenhaus Ulm, 1996 – 2009). *bei zwei von drei Patienten handelte es sich um
einen World Health Organization (WHO) II Tumor
Alle von uns untersuchten Patienten hatten mindestens eine Meningeomoperation in
der Vorgeschichte, sechs Patienten hatten zwei und drei Patienten hatten drei Operationen (s. Abbildung 15).
Der mediane Zeitraum von dem Zeitpunkt der Diagnose bis zu der letzten Operation
betrug 3 Jahre (Mittelwert 5,48 Jahre). Der längste Zeitraum war mit 21 Jahren und
der kürzeste mit 6 Monaten zu beobachten (s. Abbildung 16).
Für das von uns untersuchte Patientenkollektiv lag die mediane rezidiv- oder progressionsfreie Zeit nach der letzten Operation bis zu dem Beginn der Somatostatin-Analogon
– Therapie bei 24 Monaten. Ein Wachstumsprogress wurde frühestens nach sechs Monaten beobachtet, der längste Verlauf war mit 120 Monaten zu beobachten (Mittelwert:
35,3 Monate, Median: 24 Monate).
Insgesamt wurden 718 monatliche Injektionszyklen verabreicht. Die mediane Anzahl
verabreichter Injektionszyklen pro Patient lag bei 36. Die höchste bei 168 und die
3 Ergebnisse
33
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Abbildung 15: Häufigkeitsverteilung der untersuchten Patienten unter SomatostatinAnalogon - Therapie in Bezug auf die Anzahl der durchgeführten Operationen (Bundeswehrkrankenhaus Ulm, 1996 – 2009).
niedrigste bei 12 Monatszyklen. Die Applikation wurde bei Nachweis eines Tumorwachstums beendet. Bei zwei Patienten wurden die Injektionen trotz fehlendem Wachstumsprogresses eingestellt. In einem Fall führten depressive Symptome zum Abbruch
der Behandlung, die bei der Patientin in zeitlichem Zusammenhang mit der Therapie aufgetreten waren. Bei einer Patientin musste die Behandlung aufgrund fehlender
Kostenübernahme durch die Krankenkasse eingestellt werden. Bei zwölf von dreizehn
Patienten traten keine relevanten Nebenwirkungen während der SST-A – Therapie auf.
Das Wachstumsverhalten des Meningeoms unter der SST-A – Therapie wurde jährlich
kernspintomografisch kontrolliert. Kam es zum Auftreten neurologischer Dysfunktionen wurde der Untersuchungstermin vorgezogen.
Das mediane Nachbeobachtungsintervall unter Somatostatin-Analogon – Therapie ab
dem Zeitpunkt der Erstgabe bis zum Zeitpunkt der letzten MRT-Bildkontrolle lag bei
61 Monaten (Mittelwert: 67 Monate). Innerhalb des untersuchten Zeitraumes konnten
wir in keinem Fall eine Tumorverkleinerung nachweisen. Bei sechs von dreizehn Patienten stellten wir einen Wachstumsprogress fest, dieser trat im Mittel nach 28,8 Monaten
auf. Ein Wachstumsstopp unter der Behandlung konnten wir für sieben von dreizehn
Abbildung 16: Zeitraum von der Diagnose bis zu der letzten Operation vor Somatostatin-Analogon - Therapie der
untersuchten Patienten (in Jahren pro Patient, Patientenübersicht s. Tabelle 6). (Bundeswehrkrankenhaus Ulm, 1996 – 2009).
3 Ergebnisse
34
3 Ergebnisse
35
Patienten nachweisen.
Eine zusätzliche Aussage über das mögliche Ansprechen der SST-A – Therapie wurde
über die Kriterien nach MacDonald getroﬀen. Hier zeigten sich im mittleren Nachbeobachtungszeitraum von 61 Monaten kein complete response (klinisch verbessert oder
status idem sowie bilddiagnostisch kein Tumornachweis mehr) oder partial response
(klinisch verbessert oder status idem sowie bilddiagnostisch nachgewiesene Tumorverkleinerung um mind. 50 %). Bei sieben Patienten war ein stable disease (klinisch verbessert oder status idem sowie bilddiagnostisch nachgewiesene Tumorverkleinerung bzw.
-vergrößerung um nicht mehr als 25 %) nachweisbar. Bei sechs Patienten stellten wir
einen progressive disease (klinisch verschlechtert oder bilddiagnostisch nachgewiesene
Tumorvergrößerung um mehr als 25 %) fest.
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Abbildung 17: Mediane rezidiv- oder progressionsfreie Zeit vor Beginn der
Somatostatin-Analogon (SST-A) – Therapie (6–120 Monate; Mittelwert: 35,3) im Vergleich zu nach Beginn der Somatostatin-Analogon
– Therapie (12–168 Monate, Mittelwert: 55) der untersuchten Patienten
(Bundeswehrkrankenhaus Ulm, 1996 – 2009).
3 Ergebnisse
36
Somit lag in unserer Studie unter der SST-A – Therapie die mediane rezidiv- oder
progressionsfreie Zeit bei 36 Monaten (12–168 Monate, Mittelwert: 55) gegenüber 24
Monaten vor der Behandlung (6–120 Monate; Mittelwert: 35,3) (s. Abbildung 17). Die
Ergebnisse im Einzelnen sind auch in der Tabelle Patientendaten dargestellt (s. Tabelle
6).
Ein typischer bildgebender Verlauf ohne Wachstumsprogress wird in Abbildung 18
auf Seite 37 dargestellt. Es handelte sich hierbei primär um ein Keilbeinflügelmeningeom, das sich in Richtung Sella und nach intraorbital ausdehnte. Ein zunächst stabiler
Verlauf mit dann kernspintomografisch dargestellten Wachstumsprogress wird in Abbildung 19 auf Seite 38 aufgezeigt.
Abbildung 18: Beispiel für einen positiven kernspintomografischen Verlauf unter Somatostatin-Analogon - Therapie
seit neun Jahren. Patientin Nr. 3 (s. Tabelle 6), linke obere Bildhälfte aus dem Jahr 2002, linke untere
Bildhälfte aus dem Jahr 2006 und rechte Bildhälfte aus dem Jahr 2009. Größenkonstantes mediales
Keilbeinflügel-Meningeom mit intraorbitalem Tumoranteil und Sellainfiltration. Zuvor innerhalb von
8 Jahren 3 Operationen mit danach weiterhin wachstumsaktivem Tumor (Bundeswehrkrankenhaus
Ulm, 1996 – 2009, [18]).
3 Ergebnisse
37
Abbildung 19: Beispiel für einen kernspintomografischen Verlauf mit zunächst stabilem Verlauf unter SomatostatinAnalogon - Therapie und dann dargestelltem Wachstumsprogress. Patientin Nr. 4 (s. Tabelle 6), linke
obere Bildhälfte aus dem Jahr 2001, linke untere Bildhälfte aus dem Jahr 2002 und rechte Bildhälfte
aus dem Jahr 2006 (Bundeswehrkrankenhaus Ulm, 1996 – 2009, [18]).
3 Ergebnisse
38
3 Ergebnisse
39
Tabelle 6: Daten der untersuchten Patienten unter Somatostatin-Analogon - Therapie
(Bundeswehrkrankenhaus Ulm, 1996 – 2009)
Nr.
a
Zeit OP bis
Rezidiva
Zyklen SST-Ab
MRT-Verlaufc /
RKd
Alter
Geschlecht
Lokal./WHO
1
63
m
KBFe / I
70
168
kein Progress / SD
2
53
f
KBF/ I
24
108
kein Progress / SD
3
52
f
KBF/ I
36
102
kein Progress / SD
4
46
f
petroklival/ I
16
58
5 a stabil / PD
5
46
f
petroklival/ I
15
36f
kein Progress / SD
6
52
f
Optikus/ I
6
36g
kein Progress / SD
7
66
f
Falx/ I
120
18
1.5 a stabil / PD
8
67
m
Falx/ II
70
37
3 a stabil / PD
9
68
m
Falx/ II
24
12
1 a stabil / PD
10
85
m
parietal/ I
6
36
3 a stabil / PD
11
55
f
KBF/ I
36
36
kein Progress / SD
12
56
f
temporal/ I
12
12
1 a stabil / PD
13
37
f
KBF/ I
24
36
kein Progress / SD
Zeitraum von der letzten Operation bis zum Rezidiv, in dessen Folge mit der SST-A – Therapie
begonnen wurde (in Monaten)
b
SST-A: Somatostatin-Analogon; Monatszyklen
c
Betrachtet wird hier der Zeitraum unter SST-A – Therapie
d
Response Kriterien s. Tabelle 5
e
Keilbeinflügel
f
Aufgrund fehlender Kostenübernahme Abbruch SST-A – Therapie
g
Aufgrund Nebenwirkung Abbruch SST-A – Therapie
3 Ergebnisse
40
3.2 Metaanalyse
Im Folgenden werden die Ergebnisse der unter der Literaturrecherche ermittelten Studien (s. Abschnitt 2.3 auf Seite 28) dargestellt. Eine Einteilung erfolgt nach dem untersuchten Rezeptortyp.
Östrogen-Rezeptor-Antagonisten
Insgesamt drei Studien befassten sich mit Östrogen-Rezeptor-Antagonisten. Zwei Studien verwandten hierbei die Substanz Tamoxifen, eine Studie Mepitiostane. Eine Übersicht findet sich in der Tabelle 7 auf Seite 42.
Die erste Veröﬀentlichung wurde von Markwalder et al. 1985 veröﬀentlicht. Es wurden
insgesamt sechs Patienten mit nichtoperablen oder rezidivierten intrakraniellen Meningeomen über einen Zeitraum von 8 bis 12 Monaten mit Tamoxifen behandelt. Es zeigten
sich nach zwei Jahren zwei stabile Verläufe, eine zunehmende Mittellinienverlagerung,
ein Patient verstarb und bei zwei Patienten wurde ein Tumor-Wachstum festgestellt
(Markwalder et al., 1985).
Goodwin et al. stellten 1993 eine Untersuchung vor, in der 19 Patienten bei einem
histologisch gesicherten, operativ nicht zugänglichen oder einem Tumor-Progress mit
Tamoxifen behandelt wurden. Hier wurden über ein Beobachtungszeitraum von vier
Jahren sechs stabile Verläufe und bei 13 Patienten ein erneuter Tumor-Wachstum aufgezeigt (Goodwin et al., 1993).
Eine weitere Studie behandelte Mepitiostane als Antiöstrogen. Oura et al. veröﬀentlichten 2000 einen Case-Report. Eine 68-jährige Patientin bei der aufgrund eines MagenKarzinomes (papilläres Adenokarzinom, Stadium I) eine distale Gastrektomie durchgeführt wurde, zeigte sich nebenbefundllich eine intrakranielle, an der Falx gelegene
Raumforderung mit Verdachtsdiagnose Meningeom. Es wurde über drei Jahre eine
Therapie mit Mepitiostane durchgeführt, hierunter zeigte sich eine Tumorverkleinerung (Oura et al., 2000).
3 Ergebnisse
41
Progesteron-Rezeptor-Antagonisten
Am umfangreichsten wurden Progesteron-Rezeptor-Antagonisten untersucht. Fünf Studien befassten sich mit Mifepristone (RU486), die in Tabelle 8 auf Seite 43 dargestellt
sind.
Die Arbeitsgruppe um Grunberg veröﬀentlichte im Zeitraum von 1991 bis 2001 drei
Studien, die sich mit der Behandlung von Patienten mit intrakraniellen Meningeomen
mit Mifepristone (RU486) beschäftigte.
1991 wurden 14 Patienten mit intrakraniellen Meningeomen untersucht. Hier zeigte sich
unter der Behandlung mit Mifepristone (RU486) in einem Zeitraum von 2 bis 31 Monaten bei vier Patienten eine Tumorverkleinerung und bei einem Patienten zeigte sich
eine klinische Verbesserung (Grunberg et al., 1991).
Die zweite Studie wurde von Grunberg 1994 veröﬀentlicht. Bei 28 Patienten wurde bei
sechs Patienten eine diskrete Tumorverkleinerung und bei zwei weiteren Patienten eine
klinische Verbesserung beobachtet. Insgesamt wurde ein medianer Beobachtungszeitraum von 24 Monaten verfolgt (Grunberg, 1994).
Grunberg stellte 2001 zudem eine Untersuchung vor, in der 160 Patienten mit einem
innerhalb von zwei Jahren festgestellten benignen intrakraniellen Meningeom über weitere zwei Jahren entweder Mifepristone (RU486) oder ein Placebo (jeweils 80 Patienten pro Gruppe) verabreicht wurde. Nach dem Beobachtungszeitraum fanden sich in
der Mifepristone-Gruppe zwei Patienten mit einer Tumorverkleinerung und/oder einer
klinischen Verbesserung, in der Placebo-Gruppe ein Patient mit einer klinischen Verbesserung (Grunberg, 2001).
Haak et al. untersuchten 1990 zwei Patienten, die über 12 Monate auf das Ansprechen
auf eine Mifepristone (RU486) Behandlung bei intrakraniellen Meningeomen beobachtet wurden. Hier zeigte sich nach zwei Jahren kein Tumorprogress (Haak et al., 1990).
Eine weitere Arbeitsgruppe um Lamberts stellte 1992 bei zehn Patienten mit intrakraniellen Meningeomen einen stabilen Verlauf unter Mifepristone (RU486) Therapie bei
6 Patienten nach 12 Monaten dar (Lamberts et al., 1992).
3 Ergebnisse
42
Tabelle 7: Studienübersicht zur Anwendung von Östrogen-Rezeptor-Antagonisten bei
intrakraniellen Meningeomen
Author
Jahr /
Studiendesign
Präparat
⌃ Pat.
Ergebnis
Markwalder et al.
1985 /
Kohortenstudie
Tamoxifen
6
Nach zwei Jahren zwei
stabile Verläufe, eine zunehmende Mittellinienverlagerung, ein Patient verstarb und bei
zwei Patienten TumorWachstum
Goodwin et al.
1993 /
Kohortenstudie
Tamoxifen
19
Nach vier Jahren sechs
stabile Verläufe und 13
Patienten mit Tumorwachstum
Oura et al.
2000 / FallKontrollStudie
Mepitiostane
1
Innerhalb von drei Jahren Tumorverkleinerung
Zusammenfassung
Präparat
⌃ Pat.
Ergebnis
Tamoxifen
25
Acht stabile Verläufe, in einem Nachbeobachtungszeitraum mit einem Median von 48 Monaten
Mepitiostane
1
Tumorverkleinerung nach 36 Monaten
3 Ergebnisse
43
Tabelle 8: Studienübersicht zur Anwendung von Progesteron-Rezeptor-Antagonisten
bei intrakraniellen Meningeomen
Author
Jahr /
Studiendesign
Präparat
⌃ Pat.
Ergebnis
Haak et al.
1990 / FallKontrollStudie
Mifepristone
2
Nach zwei Jahren kein Tumorprogress
Grunberg et al.
1991 /
Kohortenstudie
Mifepristone
14
Zeitraum von 2 bis 31 Monaten, vier Patienten mit
Tumorverkleinerung und
bei einem Patienten klinische Verbesserung
Lamberts et al.
1992 /
Kohortenstudie
Mifepristone
10
Nach 12 Monaten sechs
Pat. mit stabilem Verlauf
Grunberg
1994 /
Kohortenstudie
Mifepristone
28
Nach zwei Jahren sechs
diskrete Tumorverkleinerungen und bei zwei Patienten klinische Verbesserung
Grunberg
2001 / randomisierte,
kontrollierte
Studie
Mifepristone
160
Nach zwei Jahren in Mifepristone Gruppe (80 Pat.)
zwei Patienten mit einer
Tumorverkleinerung
Zusammenfassung
Präparat
⌃ Pat.
Ergebnis
Mifepristone
134
Zwölf Tumorverkleinerungen, zehn stabile Verläufe in einem
Zeitraum mit einem Median von 24 Monaten
3 Ergebnisse
44
Progesteron-Rezeptor-Agonisten
Die Ergebnisse der Studien über Progesteron-Rezeptor-Agonisten werden in Tabelle 9
auf Seite 45 zusammengefasst.
Bereits 1986 untersuchten Jääskeläinen et al. die Wirksamkeit von Progesteron - Agonisten bei intrakraniellen Meningeomen. Hierzu wurde fünf Patienten Medroxyprogesterone Acetate verabreicht. In einem Behandlungszeitraum von 17 bis 19 Wochen konnte
kein Eﬀekt festgestellt werden (Jääskeläinen et al., 1986).
Grunberg et al. beschäftigten sich 1990 mit der Verabreichung von Megestrol bei nichtoperablen Meningeom-Patienten. In einem Zeitraum von 1 bis 12 Monaten konnte kein
Eﬀekt bei neun Patienten nachgewiesen werden (Grunberg et Weiss, 1990).
3 Ergebnisse
45
Tabelle 9: Studienübersicht zur Anwendung von Progesteron-Rezeptor-Agonisten bei
intrakraniellen Meningeomen
Author
Jahr /
Studiendesign
Präparat
⌃ Pat.
Ergebnis
Jääskeläinen et
al.
1986 / FallKontrollStudie
MedroxyProgesterone
Acetate
5
Nach 17 bis 19 Wochen
kein Eﬀekt
Grunberg et al.
1990 /
Kohortenstudie
Megestrol
28
Im Zeitraum von 1 bis
12 Monaten kein Eﬀekt
Zusammenfassung
Präparat
⌃ Pat.
Ergebnis
MedroxyProgesterone
Acetate
5
Kein Eﬀekt in einem Nachbeobachtungszeitraum mit
einem Median von 18 Wochen
Megestrol
28
Kein Eﬀekt in einem Nachbeobachtungszeitraum mit
einem Median von 6 Monaten
3 Ergebnisse
46
Wachstumshormonrezeptor-Antagonisten
Eine Übersicht der Studie über Wachstumshormonrezeptor-Antagonisten wird in Tabelle 10 auf Seite 46 gezeigt.
Drake et al. publizierten 2005 eine Fallstudie, in der eine 74-jährige Patientin über
35 Monate mit dem Wachstumshormonrezeptor-Antagonisten Pegvisomant bei einem
intrakraniellen Meningeom behandelt wurde. Ein inhibitorischer Eﬀekt konnte über
diesen Zeitraum nicht nachgewiesen werden. (Drake et al., 2005).
Tabelle 10: Studienübersicht zur Anwendung von WachstumshormonrezeptorAntagonisten bei intrakraniellen Meningeomen
Author
Jahr /
Studiendesign
Präparat
Drake et al.
2005 / FallKontrollStudie
Pegvisomant
⌃ Pat.
1
Ergebnis
Nach 35 Monaten
kein inhibitorischer
Eﬀekt
3 Ergebnisse
47
Somatostatin-Analoga
Die veröﬀentlichten Studien bezüglich Somatostatin-Analoga bei Meningeom-Patienten
sind in Tabelle 11 auf Seite 48 zusammengefasst.
Rünzi et al. stellten erstmals 1989 einen Fallbericht vor. Sie behandelten einen 30jährigen Patienten mit intrakraniellen Meningeomen mit Octreotid. In einem Beobachtungszeitraum von zwei Jahren konnte kein Tumorwachstum und eine Verbesserung
der zuvor angegebenen Cephalgien festgestellt werden (Rünzi et al., 1989).
1993 berichteten Garcia-Luna et al. über die Behandlung mit Octreotid bei drei Patienten mit irresektablen Meningeomen. In einem Behandlungszeitraum von acht Wochen
zeigte sich eine klinische Verbesserung bei zwei Patienten, ein Tumorwachtsum zeigte
sich nicht (Garcia-Luna et al., 1993).
Jaﬀrain-Rea et al. zeigten in einem Fallbericht über eine 54-jährige Patientin, dass
eine Octreotid-Therapie von Mai 1995 bis Oktober 1995 eine Verbesserung der visuellen Einschränkungen und der Cephalgien erreichte. Das Tuberkulum sellae-Meningeom
zeigte in diesen Zeitraum keinen Tumorwachstum (Jaﬀrain-Rea et al., 1998).
Eine größere Patientengruppe wurde 2007 durch Chamberlain et al. untersucht. Sechzehn Patienten wurden über einen medianen Behandlungszeitraum von 4,5 Monaten
mit Octreotid bei intrakraniellen Meningeomen behandelt. Für ein mögliches Ansprechen wurden die von MacDonald et al. etablierten Kriterien verwandt (Macdonald
et al., 1990). Hier zeigten sich in einem mittleren Nachbeobachtungszeitraum von
7,5 Monaten bei fünf Patienten ein teilweises Ansprechen (partial response; klinisch
verbessert oder status idem sowie bilddiagnostisch nachgewiesene Tumorverkleinerung
um mind. 50 %), vier stabile Verläufe (stable disease; klinisch verbessert oder status
idem sowie bilddiagnostisch nachgewiesene Tumorverkleinerung bzw. -vergrößerung um
nicht mehr als 25 %) und sieben Verläufe mit Progress (progressive disease; klinisch verschlechtert oder bilddiagnostisch nachgewiesene Tumorvergrößerung um mehr als 25 %)
(Chamberlain et al., 2007).
3 Ergebnisse
48
Tabelle 11: Studienübersicht zur Anwendung von Somatostatin-Analoga bei intrakraniellen Meningeomen
Author
Jahr /
Studiendesign
Präparat
⌃ Pat.
Ergebnis
Rünzi et al.
1989 / FallKontrollStudie
Octreotid
1
Nach zwei Jahren kein
Tumorwachstum
Garcia-Luna et al.
1993 / FallKontrollStudie
Octreotid
3
Behandlungszeitraum
von acht Wochen mit
klinischer Verbesserung
bei zwei Pat., kein
Tumorwachtsum
bei
drei Pat.
Jaﬀrain-Rea et al.
1998 / FallKontrollStudie
Octreotid
1
Nach sechs Monaten
Visusverbesserung, kein
Tumorwachstum
Chamberlain et al.
2007 /
KohortenStudie
Octreotid
16
3 - 20 Monate, fünf
Tumorverkleinerungen,
vier stabile Verläufe und
sieben Tumorprogresse
Zusammenfassung
Präparat
⌃ Pat.
Ergebnis
Octreotid
21
Fünf Tumorverkleinerungen, zehn stabile Verläufe
in einem Zeitraum mit einem Median von 7 Monaten
4 Diskussion
Das primäre Ziel in der Behandlung von Meningeomen ist die Operation unter kurativem Ansatz. Lokalisationsbedingt ist dies nicht bei allen Patienten möglich (Alexiou
et al., 2010). Eine weitere Säule stellt daher bei der Behandlung schwer zugänglicher
oder rezidivierender Meningeome die Strahlentherapie dar (Norden et al., 2009).
Die Chemotherapie spielt dagegen in der Behandlung intrakranieller Meningeome bisher eine untergeordnete Rolle (Jagannathan et al., 2008). Verschiedene Medikamentengruppen wie klassische Zytostatika, Biotherapeutika und Hormone wurden bisher,
zumeist in Einzelfallberichten oder in Untersuchungen mit kleinen Fallzahlen, getestet.
Für die meisten Substanzen ließ sich hierbei kein Wirksamkeitsnachweis erbringen, für
einzelne Stoﬀe wie z. B. Hydroxyurea konnte lediglich ein begrenzter Einfluss auf das
Tumorwachstum nachgewiesen werden (Sioka et Kyritsis, 2009). Prospektive, randomisierte, verblindete Multicenter-Studien mit großen Fallzahlen und langem Nachuntersuchungsintervall fehlen für die meisten Substanzen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine Metaanalyse zur Hormontherapie bei Patienten mit einem intrakaniellen Meningeom durchgeführt. Meningeome treten gehäuft bei
Frauen im postmenopausalen Alter auf (s. Abschnitt 1.2.1 auf Seite 6). Es wurden
daher Anfang der 1980er Jahre Untersuchungen an Meningeomen bezüglich Hormonrezeptoren, insbesondere Steroidhormon-Rezeptoren durchgeführt und eine vermehrte
Expression nachgewiesen (Hinton et al., 1983).
Erste medikamentöse Behandlungen wurden 1985 mit dem Östrogenrezeptor-Antagonist
Tamoxifen und 1986 mit dem Progesteron-Agonist Medroxyprogesteron-Acetate durchgeführt (Jääskeläinen et al., 1986; Markwalder et al., 1985). Während Tamoxifen in
diesen Untersuchungen einen Eﬀekt zeigte, stellte sich bei den Progesteron-Agonisten
in einer weiteren Studie heraus, dass sie keinen Einfluss auf klinische Symptome oder
das Tumorwachstum hatten (Grunberg et Weiss, 1990).
4 Diskussion
50
Östrogenrezeptor-Antagonisten wurden in einer weiteren Studie und einem Fallbericht
untersucht. Während Goodwin et al. nach vier Jahren mit Tamoxifen überwiegend
einen Progress (13 von 19 Patienten) verzeichneten (Goodwin et al., 1993), zeigte Mepitiostane bei Oura et al. in einem Fallbericht nach fünf Jahren eine Tumorverkleinerung (Oura et al., 2000). Gleichwohl muss bei diesem Fallbericht angemerkt werden,
dass die intrakranielle Raumforderung nicht histologisch als Meningeom gesichert wurde und nebenanamnestisch ein Magen-Karzinom bestand.
Die Arbeitsgruppe um Grunberg befasste sich nach dem Nichtansprechen auf Progesteron – Agonisten von intrakraniellen Meningeomen mit dem Progesteron – Antagonisten
Mifepristone (RU486). 1991 und 1994 konnten positive Verläufe mit Tumorregression
und Besserung der klinischen Symptome aufgezeigt werden (Grunberg, 1994; Grunberg
et al., 1991). Dies wurde durch zwei weitere Studien von Haak et al. und Lamberts et
al. mit überwiegend positiven Verläufen gestützt (Lamberts et al., 1992; Haak et al.,
1990). Auch die Verträglichkeit war in einer Langzeituntersuchung von Grunberg gut
(Grunberg et al., 2006).
In einer Phase-III Studie mit einem Doppelblind-Ansatz schloss Grunberg 160 Patienten mit intrakraniellen Meningeomen ein. Jeweils 80 Patienten erhielten entweder
Mifepristone (RU486) oder ein Placebo. Nach einem Beobachtungszeitraum von zwei
Jahren fanden sich in der Mifepristone-Gruppe zwei Patienten mit einer Tumorverkleinerung und/oder einer klinischen Verbesserung, in der Placebo-Gruppe ein Patient mit
einer klinischen Verbesserung. Es konnte somit kein Wirksamkeitsnachweis von Mifepristone (RU486) geführt werden (Grunberg, 2001).
Einen weiteren Ansatz stellt die Behandlung mit Wachstumshormonrezeptor – Antagonisten dar. McCutcheon et al. untersuchten die Wirksamkeit bei Meningeomzellkulturen, die mittels Xenotransplantation auf athymische Mäuse übertragen wurden. Es
zeigte sich bei einer Beeinflussung der GH/IGF-1 Rezeptoren ein signifikanter Wachstumsstopp und teilweise eine Tumorverkleinerung (McCutcheon et al., 2001). Bisher
ist lediglich ein Fallbericht publiziert, in dem ein Patient mit dem Wachstumshormonrezeptor – Antagonist Pegvisomant behandelt wurde. Hier zeigte sich über fünf Jahre
ein deutlicher Tumorprogress (Drake et al., 2005).
Obwohl ein Durchbruch für die medikamentöse Therapie bisher nicht erreicht werden
konnte, besteht ein großes Interesse daran, die therapeutischen Möglichkeiten der Me-
4 Diskussion
51
ningeomtherapie in diese Richtung zu erweitern. Meningeome zeichnen sich innerhalb
der Gruppe der intrakraniellen Tumore durch die höchste Expression des SomatostatinRezeptors aus. Ermutigend sind daher in vitro-Untersuchungen an Meningeomzellen,
welche u. a. über die Expression von Somatostatin-Rezeptoren einen Angriﬀspunkt
für eine medikamentöse Therapie aufzeigen. Meningeomzellen exprimieren in 88-100 %
der Fälle wenigstens einen der fünf bisher bekannten Somatostatin-Rezeptor-Subtypen
(SST-R 1 - 5) (Schulz et al., 2000).
Weiterhin zeigte sich, dass insbesondere die Bindung an den SST-R 2-Rezeptor die Produktion des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) herabsetzt und somit
das perifokale Ödem reduziert wird (Pistolesi et al., 2003). Das Vorhandensein eines
perifokalen Tumorödems ist vergesellschaftet mit einem weiteren Tumorwachstum und
hat einen negativen Eﬀekt auf den weiteren klinischen Verlauf (Schmid et al., 2010;
Lobato et al., 1996).
Um diesen Behandlungsansatz in unserer Studie mit Meningeompatienten zu überprüfen, musste zunächst sichergestellt werden, dass in den Tumoren der Somatostatinrezeptor nachweisbar war. In dem von uns untersuchten Patientenkollektiv wurde die
Expression des Rezeptors durch Nachweis in der Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie
sichergestellt (Nathoo et al., 2007). Damit konnte ausgeschlossen werden, dass Unterschiede im Ansprechen auf die SST-A – Therapie auf eine zu geringe Rezeptordichte
zurückzuführen waren.
Das Verhältnis von Frauen zu Männern in unserer Untersuchung betrug 9 : 4 (s. Abbildung 12) und entsprach damit der allgemein bei Meningeom beobachteten Geschlechtsverteilung (Wiemels et al., 2010). Das mediane Alter bei Beginn der SomatostatinAnalogon – Therapie betrug 55 Jahre. Die Patienten waren zwischen 37 und 85 Jahre
alt, der Mittelwert lag bei 57 Jahren (s. Abbildung 13) und lag damit ungefähr bei dem
medianen Alter bei Diagnosestellung eines Meningeomes, welches bei 64 Lebensjahren
liegt (Grimm et Raizer, 2008).
Bei fünf der von uns untersuchten Patienten war der Tumor im Bereich des medialen Keilbeinflügels lokalisiert, was einem Anteil von 38 % des Patientenkollektivs entspricht. Die Häufung der Meningeome im Bereich des Keilbeinflügels ist unter anderem
4 Diskussion
52
darauf zurückzuführen, dass die Lokalisation mit Ausdehnung in den Sinus cavernosus
eine Komplett-Exstirpation erschweren kann.
Die operative Komplett-Exstirpation stellt weiterhin prognostisch die günstigste Ausgangslage für den Krankheitsverlauf dar. So zeigten sich rezidivfreie Intervalle nach
Totalresektion von 93 % nach fünf Jahren, 80 % nach zehn Jahren sowie 68 % nach 15
Jahren. Bei einer Teilresektion waren progressfreie Zeiträume von 63 % nach fünf, 45 %
nach zehn und 9 % nach 15 Jahren zu beobachten (Mirimanoﬀ et al., 1985).
Bereits 1989 beschäftigten sich Rünzi et al. mit der Möglichkeit der SomatostatinGabe in der Meningeomtherapie. So konnte diese Arbeitsgruppe zeigen, dass unter
Somatostatin-Analoga ein Wachstumsstopp bei einem 30 Jahre alten Patienten mit einem Meningeom erreicht werden konnte (Rünzi et al., 1989). Weitere Einzelfallberichte
liegen vor. 1993 wurden durch Garcia-Luna et al. weitere drei Patienten erfolgreich behandelt (Garcia-Luna et al., 1993). Jaﬀrain-Rea et al. veröﬀentlichten 1998 einen Fallbericht über eine 54 Jahrte alte Patientin mit einem Meningeom, hier kam es unter der
SST-A – Therapie zu einer Visusverbesserung, nach zuvoriger kompressionsbedingter
Visusverschlechterung (Jaﬀrain-Rea et al., 1998).
Die erste größere Studie wurde erst 2007 durch Chamberlain et al. veröﬀentlicht. Die
Arbeitsgruppe untersuchte insgesamt sechzehn Patienten (Chamberlain et al., 2007).
Im Vergleich zu unserem Patientenkollektiv war die Patientengruppe weniger homogen
in Bezug auf die Tumordignität. So handelte es sich bei Chamberlain et al. bei acht
Patienten um einen WHO I, bei drei Patienten einen WHO II und bei fünf Patienten
um einen WHO III Tumor. Demgegenüber standen elf Patienten mit einem WHO I
Tumor und zwei Patienten mit einem WHO II Tumor in unserer Untersuchung.
Obwohl zuvor eine Expression des Somatostatin-Rezeptors nachgewiesen wurde, muss
beachtet werden, dass die unterschiedliche Meningeom-Dignität ebenfalls ein anderes
Ansprechen auf die Somatostatin-Analogon – Therapie zur Folge haben könnte. So
konnte unter den WHO III-Tumoren bei Chamberlain nur bei einem von fünf Patienten ein stabiler Verlauf aufgezeigt werden. Bei den acht Patienten mit einem WHO ITumor sprachen hingegen fünf Patienten auf die SST-A Behandlung an. In unserem
Patientenkollektiv hatten sieben von elf Patienten mit einem WHO I-Tumor keinen
4 Diskussion
53
Progress. Bei den von uns untersuchten Patienten mit einem WHO II-Tumor war ein
Progress nach einem Jahr und ein Progress nach drei Jahren festzustellen. Dies deutet
ebenfalls daraufhin, dass die Ansprechrate der SST-A – Therapie bei höhergradigen
Tumoren abnimmt.
Die Geschlechts- und Altersverteilung in der Studie von Chamberlain et al. und unserer Untersuchung war vergleichbar mit einem Verhältnis Frauen zu Männern von 11:5
und einem medianen Altersdurchschnitt von 58 Jahren. In unserer Studie war die Geschlechtsverteilung Frauen zu Männern von 9:4 und der mediane Altersdurchschnitt
betrug 55 Jahre.
Für unsere Untersuchung wurde zunächst für eine Woche eine orale Verträglichkeitstestung mit täglich zweimal 50 µg beginnend und Aufdosierung bis auf 300 µg Tagesdosis
durchgeführt und anschließend auf eine monatliche intramuskuläre Injektion mit Sandostatin LAR R 30 mg umgestellt. Chamberlain et al. hingegen applizierten zu Beginn
Sandostatin LAR R 30 mg intramuskulär. Bei Patienten mit einem stabilen Krankheitsverlauf nach acht Wochen, welche die 30 mg-Dosierung gut vertragen hatten, wurde die Dosis auf 40 mg gesteigert. Außerdem war im Studiendesign eine Dosisreduktion
in 10 mg Schritten vorgesehen, die jedoch bei keinem Patienten durchgeführt wurde.
Die Verträglichkeit wird von der Arbeitsgruppe insgesamt als gut berichtet. Bei zwei
von sechzehn Patienten wurde eine Grad-2-Toxizität (nach NIH Common Toxicity Criteria, Version 3.0) festgestellt. Auch in unserer Untersuchung war insgesamt eine gute
Verträglichkeit der Somatostatin-Analogon – Therapie zu beobachten. So musste nur
bei einer Patientin die Therapie wegen fraglicher Begleiterscheinungen der Medikation
abgebrochen werden. Die beobachtete Symptomatik war dabei nicht typisch für die
bekannten Nebenwirkungen von Sandostatin LAR R (s. Tabelle 4). Nach unserer Beobachtung ist eine klinische Anwendbarkeit von SST-A in der verwendeten Dosierung
für die meisten Patienten bei guter Verträglichkeit möglich.
Ein ganz wesentlicher Unterschied in der Aussagekraft der Ergebnisse unserer Studie
und der Studie von Chamberlain et al. liegt in der Untersuchungsdauer. Chamberlain
et al. hatten die Patienten in einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 7,5 Monaten untersucht und einen Zeitraum von sechs Monaten ausgewertet. Vor dem Hintergrund des teilweise langsamen Wachstums von Meningeomen erscheint eine Beurteilung
4 Diskussion
54
für dieses kurze Zeitintervall nur eingeschränkt möglich. Es wäre daher möglich, dass
ein fehlender Progress nicht auf das applizierte SST-A zurückzuführen ist, sondern dem
Wachstumsverhalten der Tumore entspricht, welches nicht notwendigerweise linear ist
(Zeidman et al., 2008).
So trat in unserem Patientenkollektiv während der ersten sechs Monate, was in etwa
dem medianen Nachbeobachtungszeitraum von Chamberlain entspricht, bei keinem Patienten ein Wachstumsprogress auf. Ziel unserer Untersuchung war daher ein möglichst
langer Nachbeobachtungszeitraum. Mit dem deutlich längeren medianen Nachbeobachtungszeitraum von 61 Monaten erreichten wir in unserer Studie die Tumorverdopplungszeit inkomplett entfernter Meningeome, die bei 5-8 Jahren liegt (Jung et al., 2000;
Zeidman et al., 2008).
Auch die erheblich längere Behandlungsdauer, welche in unserer Studie erfasst wird,
entspricht eher der biologischen Wachstumsrate und daraus resultierend dem Krankheitsverlauf von Meningeomen, insbesondere von benignen WHO I Meningeomen (Nakamura et al., 2005). Chamberlain et al. applizierten insgesamt 92 Zyklen an sechzehn
Patienten, während in unserer Untersuchung 718 Zyklen bei dreizehn Patienten appliziert wurden. Auch die mediane Anzahl applizierter Monatszyklen war mit 4,5 deutlich
niedriger als in unserem Patientenkollektiv mit 36 Zyklen.
Zusammengefasst ergab sich bei Chamberlain et al. eine mediane progressionsfreie
Überlebenszeit im 6 Monatsintervall von 44 %. In unserer Untersuchung ließ sich im medianen 5-Jahresintervall mit 53 % ein vergleichbarer Wert nachweisen. Trotz der ebenfalls geringen Fallzahl erzielten wir in unserer Studie durch die längere Behandlungsund Nachbeobachtungsdauer eine verbesserte Einschätzung der Wirksamkeit von SSTA bei der Behandlung von Meningeomen gegenüber der Vergleichsarbeit von Chamberlain et al.
Betrachtet man die Wirkung von Somatostatin auf Meningeome auf zellulärer Ebene,
so zeigen in vitro - Untersuchungen erstaunlicherweise gegensätzliche Eﬀekte. So wird
sowohl von einem wachstumshemmenden, als auch von wachstumsstimulierenden Einfluss auf die Zellen berichtet (Koper et al., 1992; Arena et al., 2004). Die Ursachen
dieser Beobachtung sind zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht ausreichend verstanden,
4 Diskussion
55
hierfür müssen zukünftig die komplexen Zusammenhänge in der Signaltransduktion
der Zelle Gegenstand weiterer Untersuchungen sein. Trotzdem müssen diese Befunde
auch in der Bewertung unserer Ergebnisse Eingang finden. So ist nicht auszuschließen,
dass der Rezeptornachweis allein noch keine ausreichende Grundlage darstellt, um Patienten zu identifizieren, die von einer Therapie mit einem SST-Analogon profitieren
können. Denkbar ist, dass auch innerhalb der Somatostatin-Rezeptor-Gruppe Varianten auftreten, die auf eine Behandlung mit Somatostatin eher ansprechen als andere.
Unter dieser Annahme wären auch die Unterschiede im Ansprechen auf die Therapie,
die sowohl in unserer Arbeit, als auch in Berichten anderer Arbeitsgruppen, beschrieben sind, teilweise zu erklären.
Weitere Untersuchungen zur Funktionsweise des Somatostatin-Rezeptor-Systems sind
zur Klärung dieser Fragestellung ebenso notwendig wie die Entwicklung neuer SST-A
wie z. B. Pasireotid, welche ein breiteres Rezeptor-Spektrum aufweisen sollen und sich
somit in ihrer Wirkung auf das Meningeom-Wachstum gegenüber den bisher verwendeten Substanzen unterscheiden (Schmid, 2008). Die derzeit durchgeführten Studien
werden zeigen, ob ein Unterschied etwa zwischen Octreotid und Pasireotid nachweisbar ist (Wen et al., 2010).
5 Zusammenfassung
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung des Langzeit-Eﬀektes von Somatostatin - Analoga auf das biologische Wachstumsverhalten von Meningeom - Rezidiven.
Die durchgeführte Metaanalyse zeigte, dass für verschiedene Hormon - Rezeptor - Agonisten oder - Antagonisten keine signifikante Tumorverkleinerung von intrakraniellen
Meningeomen nachgewiesen werden konnte.
Für diese Arbeit wurde im Zeitraum von Januar 1996 bis Dezember 2009 bei 13 Patienten die Wirksamkeit eines Somatostatin - Analogons (Sandostatin LAR R , Fa. Novartis)
bei histologisch gesichertem Meningeomrezidiv bzw. bei einem Progress nach lokalisationsbedingter inkompletter Resektion untersucht. Es wurden insgesamt 718 monatliche
Injektionszyklen des Somatostatin - Analogons verabreicht. Bei sechs von dreizehn
Patienten wurde ein erneutes Tumorwachstum festgestellt. Bei sieben von dreizehn Patienten konnte ein Wachstums-Stopp nachgewiesen werden. Bei zwei Patienten musste
trotz fehlendem Tumor-Progress die Therapie abgebrochen werden, einmal aufgrund
einer Nebenwirkung, einmal wegen fehlender Kostenübernahme durch die Krankenkasse.
In unserer Studie lag die mediane rezidiv- oder progressionsfreie Zeit unter der Somatostatin - Analogon - Therapie bei 36 Monaten (12–168 Monate, Mittelwert: 55).
Demgegenüber standen 24 Monate vor der Behandlung (6–120 Monate; Mittelwert:
35,3). Somit zeigen die Ergebnisse dieser Studie eine mögliche Beeinflussung des Wachstums von intrakraniellen Meningeomen. Bei der untersuchten Patientengruppe konnte
eine um die Hälfte längere mediane rezidiv- oder progressionsfreie Zeit erreicht werden.
Hierbei wurde erstmals die langsame biologische Wachstumsrate von benignen Meningeomen in die Betrachtungen miteinbezogen und ein langes Nachbeobachtungsintervall
mit einem Median von 61 Monaten gewählt.
5 Zusammenfassung
57
Trotz dieses langen Nachbeobachtungsintervalles lässt sich nicht ausschließen, dass das
fehlende Tumorwachstum unter der Somatostatin - Analogon - Therapie auf das gelegentlich azyklische Wachstumsverhalten benigner Meningeome zurückzuführen ist.
Fallberichte, retrospektive Analysen und nicht kontrollierte und nicht randomisierte
Studien reichen nicht aus, um die Wirksamkeit der Somatostatin - Analogon - Behandlung zweifelsfrei zu belegen. Um diese Frage abschließend zu beantworten, ist eine
Untersuchung im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie notwendig.
Weitere Untersuchungen zur Funktionsweise des Somatostatin - Rezeptor - Systems
sind zur Klärung dieser Fragestellung ebenso notwendig wie die Entwicklung neuer
Somatostatin - Analoga, welche ein breiteres Rezeptor - Spektrum aufweisen und sich
somit in ihrer Wirkung auf das Meningeom - Wachstum gegenüber den bisher verwendeten Substanzen unterscheiden.
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N. A.: Growth rate of non-operated meningiomas. J Neurol 255 (2008), 891–895
Abbildungsverzeichnis
1
Major General L. Wood . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2
2
Harvey Cushing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3
3
Häufigkeit von intrakraniellen Meningeom-Typen nach World Health Organization (WHO) – Klassifikation
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7
4
Lokalisation von intrakraniellen Meningeomen . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8
5
Geschlechterspezifische Verteilung der Meningeome in Bezug auf Tumore des
Zentralen Nervensystems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
9
6
Symptome bei benignen und bei malignen Meningeomen . . . . . . . . . . . .
11
7
Klinisch-neurologische Auﬀälligkeiten bei benignen und bei malignen Meningeomen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
12
8
Grad der Resektion in Abhängigkeit zur Lokalisation intrakranieller Tumore .
13
9
Somatostatin Rezeptor Szintigraphie - Ganzkörperaufnahme . . . . . . . . . .
23
10
Somatostatin Rezeptor Szintigraphie - Schichtaufnahme . . . . . . . . . . . .
24
11
Stabiler kernspintomografischer Verlauf unter Somatostatin-Analogon – Therapie seit 14 Jahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
29
12
Geschlechtsverteilung des Patientenkollektivs . . . . . . . . . . . . . . . . . .
31
13
Altersverteilung des Patientenkollektivs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
31
14
Lokalisation und Häufigkeit des Tumors innerhalb des Patientenkollektivs . .
32
15
Häufigkeitsverteilung in Bezug auf die Anzahl der durchgeführten Operationen
33
16
Übersicht über Zeitraum Diagnose bis letzte Operation . . . . . . . . . . . . .
34
17
Mediane rezidivfreie Zeit vor und nach Beginn der Somatostatin-Analogon –
Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
18
Stabiler kernspintomografischer Verlauf unter Somatostatin-Analogon – Therapie seit neun Jahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
19
35
37
Kernspintomografischer Verlauf unter fünfjähriger Somatostatin-Analogon –
Therapie, danach Wachstumsprogress . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
38
Tabellenverzeichnis
1
World Health Organization (WHO) – Klassifikation der Meningeome . . . . .
2
World Health Organization (WHO) – Graduierung der Tumore des Zentralner-
5
vensystems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6
3
Simpson Graduierung zur Resektion von Meningeomen . . . . . . . . . . . . .
16
4
Nebenwirkungen von Somatostatin-Analoga . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
26
5
Response Kriterien nach Macdonald et al. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
27
6
Patientendaten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
39
7
Studienübersicht: Östrogen-Rezeptor-Antagonisten . . . . . . . . . . . . . . .
42
8
Studienübersicht: Progesteron-Rezeptor-Antagonisten . . . . . . . . . . . . . .
43
9
Studienübersicht: Progesteron-Rezeptor-Agonisten . . . . . . . . . . . . . . .
45
10
Studienübersicht: Wachstumshormonrezeptor-Antagonisten
. . . . . . . . . .
46
11
Studienübersicht: Somatostatin-Analoga . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
48
Danksagung
Ich möchte mich an dieser Stelle besonders bei Herrn Professor Dr. med. U. Kunz für die Bereitstellung des Themas und seine uneingeschränkte Unterstützung bei der Erstellung dieser
Arbeit bedanken.
Mein ganz besonderer Dank gilt Herrn Dr. med. C. Schulz für die engagierte und tatkräftige
Betreuung und die zahlreich gemeinsamen eingebrachten Stunden für die Nachuntersuchung
der gemeinsamen Patienten.
Herrn Dr. med. Danz, dem Leiter der Radiologischen Abteilung am Bundeswehrkrankenhaus
Ulm und seinem gesamten Team sowie Herrn Dr. med. Klemenz, dem Leiter der Nuklearmedizinischen Abteilung am Bundeswehrkrankenhaus Ulm und seinem gesamten Team gilt
mein Dank für die Unterstützung und den uneingeschränkten Zugang zu den radiologischen
Archiven, sowie die Überlassung von Bildern für diese Arbeit.
Ich danke meiner Familie, die mich zu jeder Zeit unterstütze und mir die notwendige Freiheit
ermöglichte.
Tabellarischer Lebenslauf
Persönliche Daten
Name
Mathieu
Vorname
René Paul
Geburtsdatum
25.01.1978
Geburtsort
Kaiserslautern
Wohnort
Agathe-Streicher-Weg 13, 89075 Ulm
Familienstand
Verheiratet
Ehefrau
Dr. med. Carolin Mathieu, geb. Klement
Kinder
Amélie Solène Mathieu, geb. am 11.01.2008
Theodor Émile Mathieu, geb. am 11.09.2010
Eltern
Heini Mathieu
Renate Mathieu, geb. Nikolaj
Schulbildung
1984 – 1988
Grundschule Mehlingen
1988 – 1997
Albert-Schweitzer-Gymnasium Kaiserslautern
Tabellarischer Lebenslauf
74
Beruflicher Werdegang
01/1998 – 09/1998
Militärische Ausbildung als Sanitätsoﬃzieranwärter der Bundeswehr
09/1998 – 09/2004
Medizinstudium an der Universität Ulm
11/2004 – 06/2006
Assistenzarzt Bundeswehrkrankenhaus Berlin
Abteilung Neurochirurgie
07/2006 – 12/2006
Ausbildung Intensivmedizin, Vivantes Klinikum Neukölln, Berlin
01/2007 – 12/2007
Truppenarzt an den Standorten Kerpen und Daun, davon vier Monate Auslandseinsatz (Kosovo)
01/2008 – heute
Assistenzarzt Bundeswehrkrankenhaus Ulm
Abteilung Neurochirurgie
Publikationsliste
Teile der vorliegenden Arbeit gelangten bereits zur Veröﬀentlichung in:
C. Schulz, R. Mathieu, U. Kunz; Behandlung irresektabler intrakranieller Meningeome mit
Somatostatin-Analoga; Akt. Neurologie 37 (2010); 178-182
C. Schulz, R. Mathieu, U. Kunz, U.M. Mauer; Treatment of unresectable skull base meningiomas with somatostatin analogs; Neurosurg Focus 30 (2011); E11
R. Mathieu, C. Schulz, U. Kunz; Somatostatin-Gabe bei Schädelbasis-Meningeomen; Vortrag
während der 18. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Schädelbasischirurgie (2010)
Ulm, 10. Juni 2011