Gluconeogenese

Gluconeogenese
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Asmaa Mebrad
Caroline Mühlmann
06.12.2004
Definition:
wichtiger Stoffwechselweg, bei dem Glucose
aus Nicht-Kohlenhydrat-Vorstufen
synthetisiert wird
Ablauf bei längeren Hungerperioden
dient der Hochhaltung des
Blutglucosespiegels zur Versorgung des
Gehirns, der Erythrozyten und der Muskulatur
Tagesgesamtbedarf an Glucose beträgt
160g, wovon allein 120g für die Vesorgung
des Gehirns benötigt werden
Orte der Gluconeogenese
„ 90
% in der Leber
„ 10 % in der Nierenrinde
„ ganz wenig in Gehirn, Skelett- und
Herzmuskel
Synthesevorstufen
„
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„
Lacat, welches v.a.in den Erythrozyten und
bei Sauerstoffmangel in den Muskeln gebildet
wird
Aminosäuren, die aus Nahrungsproteinen
stammen und bei Hunger durch Abbau von
Skelettmuskelproteinen entstehen
Glycerin, welches beim Fettabbau durch
Hydrolyse von Triacylglycerinen in Fettzellen
entsteht
Vergleich Glykolyse und
Gluconeogenese
„ bei
der Glykolyse wird Glucose zu
Pyruvat abgebaut
„ bei der Gluconeogenese wird Pyruvat
in Glucose umgewandelt
„ die Gluconeogenese ist aber keine
Umkehr der Glykolyse!
Unterschiede zwischen
Glykolyse und Gluconeogenese
„
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„
„
Glucose + ATP Hexokinase Glucose-6-phosphat
+ ADP
Fructose-6-phosphat Phosphofructokinase
Fructose-1,6-biphosphat + ADP
Phosphoenolpyruvat + ADP Pyruvat-Kinase
Pyruvat + ATP
die größte Abnahme der freien Enthalpie
findet in der Glykolyse in diesen 3
irreversiblen Reaktionen statt
Umgehung dieser 3 Schritte bei der
Gluconeogenese durch folgende 3
Reaktionen:
„
„
„
„
„
1.) Carboxylierung
des Pyruvats zu
Oxalacetat und
anschließender
Decarboxylierung und
Phosphorylierung zu
Phosphoenolpyruvat
Enzyme:
Pyruvat-Carboxylase
PhosphoenolpyruvatCarboxykinase
Ablauf in den
Mitochondrien
2.) Hydrolyse von
Fructose-1,6-BP
Zu Fructose-6-phosphat
Enzym:
Fructose-1,6biphosphatase
3.) Hydrolyse von
Glucose-6-Phosphat
zu Glucose
Enzym:
Glucose-6-phosphatase
Ablauf im
endoplasmatischen
Retikumlum
Besondere strukturelle, katalytische und
allosterische Eigenschaften der PyruvatCarboxylase
„
„
„
Bindung des Biotins
an die PyruvatCarboxylase über
lange, flexible Kette
Biotin ist eine
prosthetische
Gruppe
dient als Carrier von
aktiviertem CO2
Carboxylierung des Pyruvats in 2
Schritten
„ 1.)Aktivierung
der Carboxylgruppe
durch Bindung dieser an das N-1-Atom
des Biotin-Ringes im CarboxybiotinEnzym-Zwischenprodukt
„ 2.) Übertragung der aktivierten
Carboxylgruppe vom Carboxybiotin auf
das Pyruvat, wobei Oxalacetat entsteht
Aktivität der PyruvatCarboxylase
„
„
„
„
Abhängigkeit der Aktivität von der Gegenwart
des Acetyl-CoA
ein hoher Acetyl-CoA-Spiegel signalisiert
einen höheren Bedarf an Oxalacetat
bei ATP-Überschuss wird Oxalacetat in der
Gluconeogenese verbraucht
bei ATP-Mangel tritt das Oxalacetat durch
Kondensation mit Acetyl-CoA in den
Citratzyklus ein
Oxalacetat
„
„
„
Transport von
Oxalacetat durch
Reduktion zu
Malat durch die
Mitochondrienmembran
Oxidation des
Malats zu
Oxalacetat im
Cytosol
Decarboxylierung
und
Phosphorylierung
von Oxalacetat in
Phosphoenolpyru
-vat
Bildung freier Glucose als
wichtiger Kontrollpunkt
„ in
den meisten Geweben endet die
Gluconeogenese beim Glucose-6phosphat (wird v.a.für die
Glykogensynthese verwendet), da es
nicht wie freie Glucose aus der Zelle
diffundieren kann
Glucose wird auf 2 Wegen in der Zelle
festgehalten, was auf 2 Wegen
kontrolliert wird
„ 1.)
durch Regulation des für die
Umwandlung von Glucose-6-phosphat
in Glucose verantwortliche Enzym, die
Glucose-6-phosphatase
„ 2.) ist dieses Enzym nur in Geweben
zu finden, die für die Homöostase des
Blutgluscosespiegels verantwortlich
sind, u.z. Leber und in geringem
Ausmaß die Niere
Erzeugung von Glucose aus Glucose-6phosphat
„
„
„
„
„
findet im Lumen des
endoplasmatischen
Reticulums statt
T1 transportiert Glucose6-phosphat ins Lumen
des ER
Hydrolyse des Glucose-6phosphats durch die
Glucose-6-phosphatase,
für deren Aktivität ein
calciumbindendes
Protein (SP) unerlässlich
ist
T2 befördert Pi zurück ins
Cytosol
T3 befördert Glucose
zurück ins Cytosol
Nettogleichungen der Gluconeogenese und
der Umkehr der Glykolyse
„ Gluconeogenese
„2
Pyruvat + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH
+ 6 H2O zu Glucose + 4 ADP + 2 GDP
+ 6 Pi + 2 NAD+ + 2 H+
„ Gleichung für Umkehr der Glykolyse
„ 2 Pyruvat + 2 ATP + 2 NADH + H2O zu
Glucose + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+
• es werden bei der Gluconeogenese 6
Nucleosidtriphosphatmoleküle hydrolysiert, um
Glucose aus Pyruvat zu synthetisieren (4 ATP
und 2 GTP)
• bei der Umwandlung von Glucose in Pyruvat
bei der Glykolyse entstehen jedoch nur 2
Moleküle ATP
• somit ,,kostet“ die Gluconeogenese für jedes
aus Pyruvat gebildetet Molekül Glucose 4
Moleküle mit hohem
Phosphorylgruppenübertragungspozenzial extra
• diese werden gebraucht, um die energetisch
ungünstige Umkehr der Glykolyse in einen
energetisch günstigen Prozess, die
Gluconeogenese zu verwandeln
Gluconeogenese und Glykolyse
werden reziprok reguliert
„
„
„
innerhalb der Zelle sind beide Prozesse so
koordiniert, dass der eine relativ inaktiv ist,
während der andere hohe Aktivität zeigt
Geschwindigkeit der Gluconeogenese ist
abhängig von der Lactatkonzentration und
der Konzentration anderer Glucosevorstufen
Geschwindigkeit der Glykolyse ist abhängig
von der Glucosekonzentration
Insulin
„ steigender
Spiegel nach
Nahrungsaufnahme
„ Stimulation der Expression der
Glykolyseenzyme Phosphofructokinase,
Pyruvatkinase und des für die Fructose2,6-biphosphat-Herstellung
verantwortliche Enzyms
Glucagon
„ steigender
Spiegel im Hungerzustand
„ hemmt die Expression der
Glykolyseenzyme
„ fördert die Bildung der
Gluconeogeneseenzyme
Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase
und Fructose-1,6-biphosphatase
Substratzyklen
„
Reaktionspaar
wie z.B.die
Phosphorylierun
g von Fructose6-phosphat zu
Fructose-1,6biphosphat und
dessen
Hydrolyse
zurück zum
Fructose-6phosphat
Substratzyklen
„
„
„
„
„
in den meisten Zellen können nicht beide
Reaktionen gleichzeitig aktiv sein
in geringem Ausmaß findet jedoch auch
während der Gluconeogenese die
Phosphorylierung von Fructose-6-phosphat
zu Fructose-1,6-biphosphat statt
mögliche biologische Bedeutung:
Verstärkung der Stoffwechselsignale
Wärmeerzeugung durch Hydrolyse von ATP
Lactat und Alanin
„ wichtige
Synthesevorstufen der
Gluconeogenese
„ Erzeugung in aktiver Skelettmuskulatur
und in Erythrozyten
„ Lacatbildung verlagert einen Teil der
Stoffwechsellast von der Muskulatur auf
die Leber
• durch die Lactat-Dehydrogenase wird NADH zu NAD+
oxidiert und Pyruvat zu Lactat reduziert
• Lacat muss in Pyruvat zurückverwandelt werden, bevor es
metabolisiert werden kann
• das Pyruvat wird dann durch die Gluconeogenese in der
Leber zu Glucose umgewandelt
•Damit versorgt die Leber den kontrahierenden
Skelettmuskel mit Glucose
Cori-Zyklus