6. Hemmung der Gluconeogenese

14.3 Stoffwechselwirkungen des Alkohols
6. Hemmung der Gluconeogenese
Vorsicht
bei Alkoholgenuss
frühmorgens
auf nüchternem Magen
Spätestens vier Stunden nach der letzten Nahrungsaufnahme
wird die Blutzucker-Konzentration durch Glykogenolyse der
Leber aufrecht gehalten, um alle Zellen, die nicht auf FettsäureVerbrennung umschalten können, vor allem Nervenzellen und
Erythrozyten, mit Glucose zu versorgen. Nach weiteren zwei
Stunden beginnt allmählich die hepatische Gluconeogenese,
diese Aufgabe zu übernehmen. Ohne sie könnten wir nicht das
12-stündige Intervall zwischen Abendessen und Frühstück
überstehen. Sie ist somit in der Phase des Hungerns ein lebenswichtiger Prozess. Ist sie gestört, so kommt es zum Versagen
von Hirnfunktionen bis hin zum hypoglykämischen Schock und
Tod.
Gluconeogenese ist eine partielle Umkehrung der Glykolyse.
Sie findet statt in der Leber und (nach längerem Hungern) auch
in der Niere. Die wichtigsten Substrate sind Lactat (aus Erythrozyten und Muskel), Alanin (aus Muskel) und Glycerin (aus
Fettgewebe). Bei ihrer Umwandlung zu Glucose sind mehrere
+
NAD -abhängige Dehydrogenase-Reaktionen direkt beteiligt:
GDH bei Glycerin, GAPDH bei Alanin, LDH und GAPDH bei
Lactat; indirekt auch MDH bei Alanin und Lactat. An diesen
Reaktionen kann die Gluconeogenese durch das Redox-Chaos,
das die Ethanol-Oxidation auslöst, beeinflusst werden.
Sir Hans Krebs (siehe Citrat-Zyklus, genannt nach seinem
Entdecker Krebs-Zyklus), der die Erforschung der Gluconeogenese anstieß, sah darin einen reduktiven Prozess, der sich – wie er
anfangs vermutete – mit Ethanol beschleunigen lässt, weil NADH
auf der Stufe der GAPDH verbraucht wird. Seine Experimente
ergaben aber genau das Gegenteil.
Das nebenstehende Experiment zeigt dies mit der isolierten perfundierten Leber. Nach längerem Nahrungsentzug befand sich die
Ratte in Gluconeogenese-Bereitschaft (das Schrittmacher-Enzym
PEP-CK wurde durch Glucagon induziert); der vom Gesamtorganismus isolierten Leber aber fehlte das Substrat. Unmittelbar nach
Start der Lactat-Infusion wird Glucose ins Perfusat abgegeben.
Ethanol-Infusion aber stoppt sofort die Pro duktion.
Bis hier simuliert das Experiment eine Situation in vivo (Alkohol,
frühmorgens auf nüchternem Magen genossen). Die Hemmung ist
reversibel. (Die rasche Reversibilität lässt sich jedoch nur mit
nicht-zirkulierendem Perfusat zeigen; denn in vivo verlässt Alkohol nicht schlagartig das Blut.)
Was ist die Ursache für die Hemmung der Gluconeogenese?
NADH
Ethanol
NADH
Acet–
aldehyd
Essigsäure
Hemmung der Gluconeogenese aus Lactat:
Substrat-Limitierung von PC und PEP-CK
als Folge einer Verschiebung der LDH- und
MDH-Gleichgewichte in Richtung Lactat
und Malat
PC
= Pyruvat-Carboxylase
PEPCK = Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase
Die Negativierung des Redoxpotentials der cytosolischen und
mitochondrialen NADH/NAD+-Systeme wirkt sich empfindlich
auf die LDH- und MDH-Gleichgewichte aus. Die oxidierten
Partner, Pyruvat und Oxalacetat, sinken auf so niedrige Konzentrationen ab, dass den folgenden Reaktionen, katalysiert
durch Pyruvat-Carboxylase (PC) und PhosphoenolpyruvatCarboxykinase (PEP-CK), das Substrat fehlt. Die Folge ist,
dass der Gluconeogenese-Fluss bereits bei der PC-Reaktion
verlangsamt ist. Das wenige Oxalacetat, das doch noch entsteht,
reicht nicht aus, um die PEP-CK zu füttern.
Zuerst das Brot, dann der Wein!
Alkohol nie ohne Kohlenhydrate!
„... auf dass der Wein erfreue des Menschen Herz....
und das Brot des Menschen Herz stärke, ... Psalm 104, Vers15
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