Fetale Entwicklung der Schilddrüse

Fetale Entwicklung der Schilddrüse
• Anlage in Höhe des Zungengrundes (Tag 20)
• Deszensus (Tag 30-40)
• Endgültige Lage in Kehlkopfhöhe
– 12. Fetalwoche
• Jodaufnahme
• Hormonproduktion
TRH
– ab 20.SSW
• Zentrale Regulation
TSH
T4 ® T3
Wirkung der Schilddrüsenhormone
– Myelinisierung des ZNS
• Psychomotorische Entwicklung
– Stimulierung wichtiger Stoffwechselwege
• Glukose-, Lipid-, Proteinmetabolismus
– Knochenstoffwechsel
• Osteoklasten, Osteoblasten
– Thermogenese
– Wachstum
Wirkung von T4 auf Fetus und
Neugeborenes
TSH Antwort
Hirnentwicklung
Knochenentwicklung
Wachstum
Thermogenese
Myocardiale Kontraktilität
Reifung der Leber
Reifung der Haut
Geburt
1
10
20
30
Fetalwochen
2
3
40
Monate nach Geburt
Nach: Fisher DA, Polk DH, Wu SY:
Fetal thyroid metabolism: a pluralistic system. Thyroid 4:367,1994.
Hirnentwicklungsstadien vor und
nach Geburt
Phase I
Phase II
(0 - 12 Wochen) (12 Wochen - Geburt)
0
12 Wochen
Geburt
Phase III
(Geburt - 1 Jahr)
1 Jahr
Zerebrale Neurogenese und
Migration (5 - 24 Wochen)
Neuronale Differenzierung, neuronales Wachstum,
dendritische Ausprossung und Synaptogenese
(Phase II und III), zerebelläre Neurogenese,
Gliagenese (spätfetal bis 6. Monat).
Myelogenese (2. Trimester bis 2 Jahre, Phase II und III)
nach Porterfield and Hendrich
Angeborene Hypothyreosen
 Häufigkeit:
 1: 3600
 Mädchenwendigkeit
 Ursachen:
 Schilddrüsendysgenesie
 Aplasie
 Hypoplasie
 Ektopie
 Schilddrüsendyshormogenese
 Transiente Formen:
 Jod, Medikamente, mütterliche Antikörper
 Zentrale Formen der Hypothyreose (ca. 10 – 12%)
 80% im Rahmen eines MPHD
Formen der Schilddrüsendyshormogenie
Genetische Ursachen der
angeborenen Hypothyreose
Störung
Gen
Gen Lokus Vererbung
Ass. Fehlbildung
Gestörte Schilddrüsenentwicklung/wanderung
Transkriptionsfaktor
Transkriptionsfaktor
Transkriptionsfaktor
TTF1/NKX2.1
14q13
AD
Choreoathetose, ARDS
Lungeninfekte, Retardierung
TTF2/FOXE1
9q22
AR
Gaumenspalte, Choanalatresie
abstehendes Haar
PAX8
2q11.2
AD
(Nierenhypoplasie)
Gestörte Schilddrüsenhormonsynthese
Natrium-Jodid Symporter
NIS
19p12-13.2
AR
Thyreoperoxidase
TPO
2p25
AR
Dualoxidase
DUOX2
15q15.3
AR
Thyreoglobulin
TG
8q24
AR,AD
Struma
Iodotyrosin Deiodinase
DEHAL1
6q24-25
AR
Massive Struma
Pendrin
SLC26A4/PDS
7q31
AR
Struma
Angeborene Hypothyreose
Anamnese, Untersuchung
•SD-Parameter, TG
•(Szintigraphie)
•Ultraschall
•(Perchlorat Discharge Test)
Dyshormogenetiche
Hypothyreose
Positiver
Perchlorat-Discharge
ThyreoglobulinDefekt
PendredSyndrom
TPODefekt
Nicht-Dyshormogenetische
Hypothyreose
geringe TracerAufnahme
in Szinti
Natrium-Jodid
Symporter-Defekt
Anomalien außerhalb der
SD
•
•
•
Gaumenspalte/störriges Haar  FOXE1
Nierenanomalie  PAX-8
ARDS/Chorea/Ataxie  NKX2.1
Reifung der Fetalen Schilddrüse
Embryogenese
rs e
sT
3
500
3
400
T BG
300
200
Ge
100
m
sa
2
4
tT
150
100
50
0
4
H
TS
1
2
fT 4
0
G
fT3
10
20
Gestationsalter (Wochen)
30
0
T3
mt
a
s
e
0
40
Geburt
Gesamt T4 (nmol/l)
TSH (mU/ml)
4
ve
Serum T3/rT3 (nmol/l)
10
Serum TBG (nmol/l)
Re
Schilddrüsenhormone: Ontogenese
30
25
20
15
10
5
0
TSH (µU/ml)
25
20
15
10
5
.
Fetus Amn. Nabel- 24h
Flüss. Schn.
4
48h
3-5
2
Jahre
Tage WochenMonate
T3 (ng/ml)
0
3
2
2
1
1
.
Fetus Amn. Nabel- 24h
Flüss. Schn.
48h
3-5
2
Jahre
Tage WochenMonate
.
Fetus Amn. Nabel- 24h
Flüss. Schn.
4
3
0
T4 (µg/dl)
0
48h
3-5
2
Jahre
Tage WochenMonate
rT3 (ng/ml)
.
Fetus Amn. Nabel- 24h
Flüss. Schn.
48h
3-5
2
Jahre
Tage WochenMonate
Schilddrüsennormalwerte bei
Frühgeborenen
Thorpe-Beeston JG, Nicolaides KH,
Felton CV, Butler J, et al: Maturation of
the secretion of thyroid hormone and
thyroid-stimulating hormone in the fetus. N
Eng J Med 324:532,1991
T4 Werte bei Frühgeborenen postnatal
Mercado M, Yu VYH, Szymonowiczw et al: Thyroid function in very
preterm infants. Early Human Dev 16:131,1988.
Altersabhängigkeit des TSH beim
Neugeborenen-Screening
Hypothyreose-Screening (TSH)
Normalbereiche
Alter
Nabelschnurblut
3-7 Tage
>7 Tage
TSH µU/ml
< 40
< 20
< 10
Vorgehen beim TSH-Screening
Geburtshilfe
Neonatologie
Hebamme
Screeninglabor
TSHScreening
< 15 U/l
normal
Keine weiteren
Kontrollen
Weitere
Maßnahmen
15 – 50 U/l
Recall
> 50 U/l
Recall per Telefon
Wiederholung des Filterpapiertests
Serum-TSH und fT4
Schilddrüsensonographie
Thyreoglobulin
Ergebnisse abwarten
evtl. dann weitere
Untersuchungen und
Therapie
fT3, TPO-Ak
(Jod im Urin)
Therapie einleiten !
Abgestufte Abklärung bei erhöhtem TSH
Weitere
Dianostik
Ergebnisse
Serum TSH, fT4, fT3
Schilddrüsensonographie
TSH erhöht
fT4 normal
TSH erhöht
fT4 niedrig (< 100 nmol/l)
Differentialdiagnosen:
Jod-Kontamination
Krankheit
Ektopie/Hypoplasie
Mütterliche Ak
Dyshormogenese
Permanente Hypothyreose
Passagere Hypothyreose
Weiteres
Vorgehen
Antikörper
Serum TG
Jod im Urin
Serum fT4
Serum TG
Kontrolle
Therapie
Bei uns nach
ca.3 – 6
Stunden
Behandlung der kindlichen Hypothyreose
Alter
0-3
3 - 24
2 - 10
10 - 16
< 16
Monate
Monate
Jahre
Jahre
Jahre
L-Thyroxin µg/kg
(µg/Tag)
10 - 15
8 - 10
4-6
3-4
2-3
(50)
(50 -75)
(75 -125)
(100 - 200)
(100 – 250)
Behandlungsziel:
Serum-TSH:
0,5 – 3 mU/l
Weiteres Vorgehen bei bestätigter
Hypothyreose
Zeit nach Beginn der Therapie
Untersuchungen
1. Jahr:
TSH, fT4
Ultraschall
1 Woche
2 Wochen
4 Wochen
3, 6, 9, 12 Monate
1 x Audiometrie
am Ende des 2. Lebensjahrs
Auslassversuch (4 Wochen kein T4!)
TSH, fT4, fT3, TG
Vom 2. – 8. Lebensjahr
2x pro Jahr
TSH,
T3, T4,
Evt. Knochenalter,
Ultraschall
Vom 8. – 12. Lebensjahr
1x pro Jahr
TSH,
fT4,
Vom 13. – 18. Lebensjahr
1x pro Jahr
TSH,
fT4,
Richlinien zum erweiterten
Neugeborenenscreening
•
•
•
•
•
•
•
•
Abnahme: Befund  Übermittlung < 72h.
Bei U2 Kontrolle durch Kinderarzt ob Screening erfolgt.
Entnahme optimal 48. - 72. Lebensstunde (maximal 36 - 72. LS).
Bei vorzeitiger ET vor 36. Lebensstunde erste Probe abnehmen.
Erste BE vor Gabe von Blut, Dopamin, Kortison.
Fgb. < 32 SSW: nach Erstscreening zweites Screening nach 32.
SSW.
Entnahmedatum = Versanddatum
Untersucher muss Einsender unterrichten und auf weitere
Untersuchungsmöglichkeiten hinweisen
Störungen der Schilddrüsenfunktion des
Neugeborenen 2
 Wichtige Konsequenzen für die Beurteilung Neugeborener:
 FGB < 30 SSW haben niedrige T4-Werte
(< 8 µg/dl).
 Sehr unreife FGB haben T3 und T4-Spiegel im
hypothyreoten Bereich (bei normalem TSH).
 Hyporeagibles Hypothalamus-Hypophysensystem
 Jedoch: Keine positiven Konsequenzen von
Thyroxinsubstitution auf die Morbidität und Mortalität von
Frühgeborenen >28 SSW!
Störungen der
Schilddrüsenfunktion des
Neugeborenen
0Wichtige Konsequenzen für die Beurteilung
Neugeborener:
– FGB < 30 SSW haben niedrige T4-Werte
(< 8 µg/dl).
– Sehr unreife FGB haben T3 und T4-Spiegel im
hypothyreoten Bereich (bei normalem TSH).
– Hyporeagibles Hypothalamus-Hypophysensystem
0Jedoch: Keine positiven Konsequenzen von
Thyroxinsubstitution auf die Morbidität und
Mortalität von Frühgeborenen >28 SSW!
TSH-Screening Testmethoden
Testprinzip:
Zweiseitiger fluorometrischer Festphasentest
(Sandwichprinzip)
Standards und Kontrollen aus Blut mit einem Hk von
50 - 55% gegen WHO-Standard kalibriert
Stanzling mit 3,2 mm Durchmesser
Cutoff für alle Kinder ab 3. LT 15 - 20 µU/ml
Neurologisches Outcome von
Frühgeborenen mit transitorischer
Hypothyroxinämie
Autor
Journal
Jahr
Lucas et al.
Arch Dis Child
1988
Meijer et al.
Arch Dis Child
1992
Den Ouden et al.
Pediatr Res
1996
Reuss et al.
N Engl J Med
Van Wassenaer
et al.
Pediatrics
n
236
Parameter
Ergebnis
IQ im Alter von 18
Monaten
verringert
Entwicklungsrückstand
mit 18 Monaten,
Schulschwierigkeiten mit
9 Jahren
signifikant
563
Neurologische Defizite mit
9 Jahren
signifikant
1996
463
Erhöhtes Risiko für
spastische Diplegie, IQ
Reduktion um 7 Punkte
signifikant
2002
75
Neurologische Defizite mit
2 und 5 Jahren
signifikant