Deutsches Ärzteblatt 1995: A-1010

MEDIZIN
AKTUELL
Immunpathogenese entzündlichrheumatischer Erkrankungen
Den entzündlich-rheumatischen Erkrankungen ist die Beteiligung des Bewegungsapparates, also der Gelenke und Muskeln, aber auch anderer Strukturen,
vor allem des Bindegewebes und der Gefäße gemeinsam. Da diese Gewebsbestandteile in den unterschiedlichsten Bereichen des Körpers auftreten und ganz
verschiedene Funktionen einnehmen, ist die extrem variable Symptomatik verständlich, die häufig die Diagnose und damit auch die Einleitung einer adäquaten
Therapie erschwert. Die Mechanismen, die zu den genannten Krankheitsbildern
führen, sind ebenfalls unterschiedlicher Natur, wenngleich sie bei allen immunologischen Vorgängen eine wichtige — wenn nicht die entscheidende — Rolle spielen.
Im letzten Jahrzehnt ist in diesem Bereich durch den Einsatz monoklonaler Antikörper, durch molekularbiologische Techniken und nicht zuletzt durch tierexperimentelle Untersuchungen ein dramatischer Wissenszuwachs eingetreten.
Gerd-Rüdiger Burmester'
Bernhard Manger2
Joachim Robert Kalden 2
Störungen von
Toleranzmechanismen
Ein wichtiges Merkmal bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen ist das Auftreten einer gestörten
Immunantwort. Ein allgemeines
Kennzeichen des Immunsystems ist
die hohe Spezifität und Universalität.
Gegen jedes nur erdenkliche Molekül, das in geeigneter Weise dem
Immunsystem angeboten wird, kann
eine Immunantwort eingeleitet werden, die spezifisch nur für die bestimmte Konfiguration dieses Moleküls ist (Abbildung 1). Der große
Nachteil dieser Universalität besteht
jedoch darin, daß grundsätzlich auch
gegen körpereigene — autologe — Substanzen eine Immunantwort induziert
werden kann. Autoimmunität ist also
definiert als die Reaktion des Immun
systems auf körpereigene Substanzen.
Autoreaktive Zellen finden sich demgemäß auch bei gesunden Personen.
Die Verhinderung autoaggressiver
Vorgänge, Toleranz also, ist ein aktiver Prozeß, der durch verschiedene
Deletionsmechanismen im Thymus
und anschließend peripher durch
Suppressionsvorgänge ständig auf-
rechterhalten werden muß. Störungen dieser Mechanismen führen zum
Phänomen der Autoimmunität, die
unter anderem häufig entzündlichrheumatische Erkrankungen verursacht.
So sind bei diesen Krankheitsbildern Autoimmunphänomene, entweder in Form von Autoantikörpern
oder zellulären Reaktionen, gegen
körpereigene Substanzen charakteristische, zum Teil sogar pathognomonische Krankheitserscheinungen. Es
ist davon auszugehen, daß diese Mechanismen auch für die Pathogenese
verantwortlich sind, wenngleich manche Befunde sicherlich nur sogenannte „Epiphänomene" darstellen, die
vielleicht eher „Abräumvorgängen"
nach Gewebsdestruktionen entsprechen. Autoimmune Vorgänge sind
-
' Medizinische Universitätsklinik und Poliklinik
III (Schwerpunkt: Rheumatologie und Klinische Immunologie), (Direktor: Prof. Dr. med.
Gerd-Rüdiger Burmester), Charite, HumboldtUniversität zu Berlin.
Medizinische Klinik III mit Poliklinik und Institut für klinische Immunologie und Rheumatologie (Direktor: Prof. Dr. med. Joachim R.
Kalden) der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg.
A 1010 (40) Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 14, 7. April 1995
-
nicht grundsätzlich gleichzusetzen mit
krankmachenden Ereignissen. So
werden beispielsweise im Alter häufig
Autoimmunphänomene ohne Symptome einer entzündlich-rheumatischen Erkrankung beobachtet. Diese bestehen zum Beispiel im Auftreten von antinukleären Antikörpern
(ANA), das heißt Antikörpern gegen
normale Zellkernbestandteile, oder
auch in Rheumafaktoren (RF) — Antikörpern, die gegen den konstanten
Teil des Immunglobulins G gerichtet
sind. Letztere bilden geradezu das Paradebeispiel eines Autoimmunphänomens, da sich hier die Erkennungsmoleküle des Immunsystems, also die
Antikörper, gegen sich selbst richten.
Auch bei schweren Auseinandersetzungen des Immunsystems mit Bakterien oder Viren können „physiologischerweise" vorübergehend antinukleäre Antikörper oder Rheumafaktoren gefunden werden.
Die natürliche Bedeutung dieser
Phänomene ist noch unklar. Im Alter
werden nachlassende Suppressionsmechanismen diskutiert; bei Infektionen werden Abräumvorgänge von
zerstörten Zellen (ANA), eine unspezifische Stimulation von B-Lymphozyten oder eine Verstärkung der Im-
•,ww.wpwws
1
AKTUELL
munantwort durch Steigerung der Immunglobulin-Beladung von Bakterien (RF) angenommen. In allen diesen
Situationen sind die autoimmunen
Antikörper in der Regel niedrigtitrig,
das heißt in geringer Menge vorhanden und im Fall von Infektionskrankheiten nur passager nachweisbar. Interessanterweise gibt es bereits im
normalen Organismus zahlreiche BLymphozyten, gekennzeichnet durch
das Oberflächenmolekül CDS, die die
sogenannten multireaktiven Autoantikörper mit geringer Affinität gegenüber Zellkernbestandteilen oder
Phospholipiden in vitro sezernieren
können. Möglicherweise spielen solche Autoantikörper ebenfalls eine
wichtige Rolle bei Abräumvorgängen
des Organismus (siehe oben). Unter
pathologischen Bedingungen jedoch
können aus diesen harmlosen Antikörpern durch weitere "Reifung" und
"Switch" der Subklassen von IgM zu
IgG gefährliche, hochaffine Antikörper werden, wie es am Beispiel des systemischen Lupus erythematodes
(SLE) aufgezeigt werden konnte.
Toleranzdurchbrechung bei
entzündlich-rheumatischen
Erkrankungen
Tabelle 2 gibt die heute am meisten diskutierten Mechanismen wieder, die zum Aufheben der Toleranz
und damit zur Einleitung einer Autoimmunreaktion führen könnten_
Die "molecular mimicry"-Hypothese
Abbildung 1: Schematische Darstellung der InFehlende
duktion einer (Auto)-lm- (Auto-JAntigen
munantwort. Ein (Auto)Präsentation/
Antigen wird von antigenpräsentierenden Zellen
(wie dendritischen Zellen
oder Makrophagen) aufgenommen und hier in
kleine Bruchstücke (Peptide) zerlegt (Prozessierung). Diese werden von
den HlA-Antigenen aufgenommen und anschließend an die Zelloberfläche verlagert (Präsentation, dargestellt im Lupen-Ausschnitt). Hier erkennt der T-Zeii-Rezeptor gleichzeitig das antigenePeptidund das HLA-Antigen (Erkennung). Wenn keine supprimierenden Mechanismen wirksam sind, wird die antigenerkennende T-Zelle aktiviert mit anschließender
Profileration und Einleitung von Effektormechanismen.
~~:Ci)
Trotz der auch gelegentlich physiologisch auftretenden Autoimmunphänomene ist deren grundsätzliche Verhinderung eine entscheidende Aufgabe des Immunsystems. Die in Tabelle
1 aufgeführten Mechanismen stehen
hier zur Verfügung.
besagt, daß ein bestimmtes Antigen,
wie ein Virus oder Bakterium, große
Ähnlichkeit (Homologien) mit körpereigenen Strukturen aufweist und
daß sich dann der Körper bei einer Infektion mit diesem Agens, aufgrund
einer Verwechslung, nicht nur gegen
fremde, sondern auch gegen eigene
Moleküle richtet. Ein gutes Beispiel
ist das rheumatische Fieber, bei dem
Strukturgemeinsamkeiten zwischen
Ja belle 1: Mechanismen der Toleronzinduktion/-erholtung
Art
Mechanismus
vermutete Wtrkungsweise
..,.. prä-/perinatale
Toleranzinduktion
..,.. Kontakt mit Antigen
während der Entwicklung
des Immunsystems
..,.. Injektion kleinster
Antigenmengen
..,.. Injektion großer
Antigenmengen
..,.. Antigene ohne
Kontakt zur Blutversorgung
..,.. Tolerierung
väterlicher
Fremdantigene
..,.. Deletion im
Thymus, toleranzerhaltende T-Zellen
..,.. Induktion von speziellen Suppressorzellen
..,.. "Immunparalyse"
..,.. "low zone"-Toleranz
..,.. "high-zone"-Toleranz
..,.. "sequestrierte"
Antigene
..,.. Schwangerschaft
..,.. kein Kontakt zum
Immunsystem
..,.. Plazentaprodukte?'
Suppressorzellen?
Anti-fll.A-Antikörper?
A-1012 (42) Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 14, 7. April1995
Streptokokken der Gruppe A und
Herzmuskelzellen
nachgewiesen
wurden. In jüngster Zeit war es durch
Computer-Analysen möglich, Peptidsequenzen zwischen infektiösen
Agenzien und körpereigenen Proteinen zu vergleichen, die in vielen
Fällen in der Regel kurze Homologie-Bereiche aufzeigten.
Die" altered self"-Hypothese besagt, daß sich zum Beispiel durch ein
Virus neue, vorher nicht vorhandene
Moleküle auf bestimmten Zelloberflächen befinden. Diese neuen Zelloberflächen-Antigene werden vom
Immunsystem als fremd erkannt und
die betroffenen Zellen dann zerstört.
Hierbei würde es sich nicht um Autoimmunität im eigentlichen Sinn
handeln, da ja letztlich fremde, nämlich vom Virus bestimmte, Strukturen
eine Immunreaktion auslösen. Im
Verlauf einer solchen Virusinfektion
können jedoch jetzt potentiell autoreaktive T-Zellen, die sonst durch ihre Zielzellen nicht aktiviert werden
und somit keinen Schaden anrichten,
das Antigen in geeigneter Weise
durch professionelle antigen-repräsentative Zellen angeboten bekommen, worauf eine T-Zellaktivierung
mit entsprechender Zerstörung auch
nichtinfizierter Zielzellen eintritt .
Bei vielen autoimmunen Krankheitssituationeil werden humane
Leukozyten-Antigene, HLA-Antigene der Klasse II auf Zielzellen der
Autoimmunreaktion gefunden, deren korrespondierende Zellsysteme
AKTUELL
im gesunden Organismus diese Antigene nicht aufweisen. So besitzen zum
Beispiel in der entzündlichen veränderten Synovialmembran bei Patienten mit chronischer Polyarthritis (cP)
(Synonym: Rheumatoide Arthritis)
zahlreiche Zellen diese Moleküle. Eine mögliche Ursache dieser "aberranten"
Klasse-H-Antigen-Expression
könnte in der Wirkung von Zytokinen
liegen, die diese Antigene auf zuvor
negativen Zellen induzieren können.
Die HLA-Klasse-II-Antigene spielen
eine entscheidende Rolle bei der Einleitung der Immunantwort - nur in
Verbindung mit diesen Zelloberflächenmolekülen ist die Induktion
der Immunantwort überhaupt möglich. Bei diesem Modell zur Entstehung von Autoimmunkrankheiten
wird eine bestimmte Zellgruppe von
einem Virus infiziert, dessen Zelloberflächenmoleküle von spezifischen T-Lymphozyten als fremd erkannt werden. Diese sezernieren im
Rahmen des Abwehrvorgangs Zytokine, die auf anderen bisher nicht beteiligten Zellen die Induktion von
Klasse-li-Antigenen bewirken. Diese
"aberrante" Expression von Klasseli-Antigenen könnte dann autoreaktive T-Zellen veranlassen, im Zusammenhang mit den sonst nicht exprimierten Klasse-li-Antigenen Autoantigene auf der Zelloberfläche als
fremd zu erkennen und anschließend
die betroffenen eigenen Zellen zu zerstören.
Weiterhin ist das Konzept der
"sequestrierten" Antigene von Bedeutung. Die außergewöhnliche Verfügbarkeit von Autoantigenen gegenüber dem Immunsystem, wie von
Kollagen-Typ-li oder anderen Antigenen des Knorpels, der ja normalerweise dem Immunsystem durch eine
Faktoren bei der
Entstehung von
entzündlich-rheumatischen
ErkrankungenGenetik und Umwelt
Bei der Entstehung der meisten
dieser Krankheiten sind zwei Voraussetzungen erforderlich:
1. eine genetische Komponente
und
Tobelle 2: Mechanismen der Toleranzdurchbrechung
Molekulare Mimikry
~ Ähnlichkeit zwischen Fremd- und
Selbstantigen, kreuzreagierende Antikörper
und Zellen
"altered self''
~ Veränderungen von Selbstantigenen,
beispielsweise nach Virusinfektion
Auftreten von
Ko-Stimulation-Signalen
Jll> Präsentation von Selbstantigenen durch
"professionelle" antigen-präsentierende
Zellen nach Infektionen
Aberrante Expression von
HLA -Klasse-n-Antigenen
~ Induktion durch T-Zell-Zytokine bei
viralen Infektionen
Verletzung immunologisch
~
Immunsystem hat Zugang zu vorher
Genetik
Tobelle 3: Faktoren bei der Entstehung
von entzündlich-rheumatischen Erkrankungen
Jll> Vererbung (vor allem HLADeterminanten, wie HLA-B27 bei
M. Bechterew, HLA-DR4 bei der
cP),
Jll> Umwelt (Viren, Bakterien,
Fremdstoffe),
Jll> Geschlecht (weiblich> männlich),
Jll> ethnische Zugehörigkeit,
Jll> Alter (wie jüngeres Lebensalter
beim SLE, höheres bei der cP),
Jll> sonstige (mechanische, chemische Faktoren, Innervation,
Streß?)
fehlende Blutversorgung nicht zugänglich ("sequestriert") ist, könnte
ebenfalls eine Immunantwort einleiten, wenn es zu Störungen einer solchen Schranke kommt, da gegenüber
diesen, dem Immunsystem " unbekannten" Autoantigenen keine natürliche Toleranz besteht.
2. Umwelteinflüsse, sogenannte
Realisationsfaktoren, die auf dem Boden einer genetischen Empfänglichkeit eine rheumatische Krankheit erst
zum Ausbruch kommen lassen (Tabelle 3).
Die besten Hinweise stammen
hier aus der Zwillingsforschung, wo
zum Beispiel die höchste Konkordanz
für das Auftreten eines SLE bei eineiigen Zwillingen mit etwa 40 Prozent
errechnet wurde.
A-1014 (44) Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 14, 7. April1995
Die entscheidende Rolle im genetischen Hintergrund spielt das
HLA-System, da mit bestimmten
HLA-Konstellationen auch eine hohe Krankheitsempfänglichkeit vererbt wird. So zeigte die Untersuchung
bestimmter HLA-Antigene schon
früh überraschende Häufungen bestimmter Determinanten bei einigen
rheumatischen Erkrankungen. Die
Spondylarthritiden sind sogar so häufig mit dem HLA-B27-Antigen verbunden, daß die Bestimmung dieser
Determinante einen wichtigen Baustein für die Diagnostik darstellt. Eine Erklärungsmöglichkeit besteht in
der Kreuzreaktivität oder molekularen Mimikry (Kreuztoleranz-Hypothese) zwischen demHLA-B27-Antigen und Antigenen, die bei bestimmten gramnegativen Bakterien gefunden werden (Klebsiellen, Shigellen
und Yersinien).
Mittlerweile liegen zahlreiche
Befunde vor, die die Kreuzreaktivität
zwischen gramnegativen Bakterien
und dem HLA-B27-Antigen belegen.
Eindeutig klar ist, daß das HLA-B27Gen selbst und nicht etwa ein in der
Nähe liegendes Gen die Krankheitsempfänglichkeit bestimmt. Es konnte
nämlich in transgenen Ratten, in die
das humane HLA-B27-Gen künstlich
eingebracht wurde, ein den seronegativen Spendarthritiden sehr ähnliches
Krankheitsbild gefunden werden
(Abbildung 2).
Interessante Hypothesen sind
entwickelt worden, die die Häufung
AKTUELL
Abbildung 2: Induktion eines Spondylorthritis-ähnlichen Krankheitsbildes durch Einbringung humanen
Genmolerials in Ironsgene Rotten (noch Hummer und
Tourog).
..,..
von bestimmten HLA-Klasse-11-Antigenen (HLA-DR-4 und -DR-1) bei
der cP erklären sollen. Diese Modelle
berücksichtigen die Tatsache, daß bei
der Induktion der Immunantwort, also auch einer autoimmunen Reaktion, die T-Zellaktivierung nur dann
möglich ist, wenn ein bestimmtes Antigen im Kontext mit passenden
HLA-Determinanten der Klasse II
präsentiert wird. Der T-Zell-Rezeptor, der das Autoantigen und gleichzeitig das Klasse-li-Molekül erkennt,
kann immer nur eine bestimmte kurze
Sequenz auf dem Klasse-li-Antigen
Komplementspaltprodukte
·
(Anaphylato~ i ne)
Fc-P-Iezeptor
lrliF+:-.~--,--t=- KGmplement-
flezeptor
Immunkomplex
Thrombozytenaggregatien und
Mikmthrembei:lbildung
·
..,.. Abbildung 3: Induktion einer Voskulitis. Durch
lmmunkomplex-Bildung mit Komplementoktivierung
und Freisatzung von Anophylotoxinen kommt es zur
Phagozytose mit Aktivierung von neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten. Es resultieren eine Enzymfreisetzung, Mikrothrombenbildung sowie Gefößschödigung bis hin zur Okklusion eines Gefäßes
(Grafik entnommen ous: Kolden, Burmester: Immunologie rheumatischer Erkrankungen, 111. SLE, Kollogenasen und systematische Voskulitiden. SmithKiine
Beechom, München, Göttingen 1989).
erkennen, nicht jedoch die Gesamtheit der Moleküle, die den HLAKlasse-11-Typ ausmachen. Daher
wurde die sogenannte "Shared epitope hypothesis" entworfen - offenbar beruht die genetische Basis der
Krankheitsempfänglichkeit auf nur
kurzen Genabschnitten, die den unterschiedlichen assoziierten HLADR-Genen gemeinsam sind.
Mittlerweile gelang es auch, die
molekulare Basis dieser DR-Subtypen komplett anhand der DNA-Sequenz zu definieren.
Das T-Zell-Rezeptor-Repertoire
wird beim Menschen während der
Ontogenese durch den Kontakt zu
den HLA-Antigenen determiniert.
Es lag daher nahe, bei den Autoimmunerkrankungen auch nach einem
veränderten T-Zell-Repertoire zu suchen. Im Tierversuch gelang es, einerseits durch die Elimination bestimmter T-Zell-Rezeptoren Autoimmunerkrankungengar nicht erst entstehen
Abbildung 4: Schernotische Durstellung zur Immunpathogenese der chronischen Polyarthritis (cP).
A-1016 (46) Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 14, 7. April1995
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AKTUELL
zu lassen. Andererseits war es auch
möglich, die Rezeptoren von denjenigen T-Zellen zu identifizieren, die
mit dem Autoantigen reagierten und
die Autoimmunkrankheit auslösten.
Häufig gebrauchten diese T-Zellen einen bestimmten Subtyp des T-ZellRezeptors; gegen ihn gerichtete monoklonale Antikörper konnten den Ausbruch des Autoimmunprozesses verhindern.
Nach diesen Beobachtungen begann auch im humanen System eine
intensive Suche nach dem überhäufigen Auftreten von bestimmten
T-Zell-Rezeptoren bei entzündlichrheumatischen Erkrankungen. Diese
Untersuchungen konzentrierten sich
vor allem auf das Synovialgewebe bei
der cP, wo jedoch keine oligoklonale
Expansion von bestimmten T-Zellen
einheitlich zu dokumentieren war. Als
Erklärungsversuche dieser unerwarteten Diskrepanz zwischen humanen
und tierexperimentellen Ergebnissen
ist denkbar, daß sich beim Menschen
unter den zur Verfügung stehenden TZell-Präparationen aus den entzündeten Geweben nur eine sehr kleine
Minderheit direkt gegen das Autoantigen richtet, alle anderen Zellen unspezifisch an den Ort der Gewebsdestruktion gelockt wurden und somit
den methodischen Ansatz erschwerten. Weiterhin kommt menschliches
Untersuchungsmaterial meist sehr
spät im Krankheitsverlauf zur Analyse — zu einem Zeitpunkt also, an dem
die ursprünglich spezifischen krankheitsinduzierten T-Zellen vielleicht
schon durch eine Vielzahl von anderen T-Zellen mit breiterem Reaktionsspektrum abgelöst worden sind.
Trotz dieser problematischen Ergebnisse ruhen dennoch viele Hoffnungen auf der Analyse der autoantigenerkennenden T-Zellen und von deren
Rezeptoren, da gegen sie hochspezifische Agenzien zur Therapie erzeugt
werden können.
Realisationsfaktoren
Trotz der wichtigen immungenetischen Komponente bei der Entstehung von rheumatischen Erkrankungen tragen jedoch andere Parameter
eine wesentliche Rolle bei. Zu betonen ist, daß die diskutierten HLAAntigene in der Bevölkerung häufig
a) PMN und EC
in Ruhe
c) PMN adhärent
an EC
b) PMN und EC
voraktiviert
d) PMN aktiviert
durch ANCA
al -Antitrypsin
•
IK3-ANCA-IC
PR3-a -Aritrypsin
IEZEI
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•fflattelffl11>
113212i1
e«arrEEZ.o.
Getäß-Endothel (EC)
Abbildung 5: Theorie zur Entstehung einer Vaskulitis
bei nekrotisierenden Vaskulitiden am Beispiel des M.
Wegener (nach Gross et al., 1993),
a) In ruhenden polymorphnukleären neutrophilen
Granulozyten (PMN) ist die Proteinase 3 (PR3) in den
azurophilen Granula lokalisiert und somit nicht zugänglich für zirkulierende ANCA (Anti-NeutrophilenZytoplasma-Antikörper).
b)Die Voraktivierung durch proinflammatorische Zytokine bewirkt die Ausbildung von Adhäsionsmolekülen auf PMN und Endothelzellen (EC) und die
Translokation der intrazytoplasmotischen PR3 auf
die Zellmembran.
c)Adhäsion des PMN an Endothelzellen.
d) PMN werden durch die Bindung von ANCA an die
(membranständige) PR3 zusätzlich aktiviert und degranulieren. Sie setzen dabei in unmittelbarer Nähe
zur EC-Zellmembran toxische Sauerstoffradikale und
lysosomale Proteine frei, die von (£-Proteinaseinhibitor nicht gebunden werden können. Dies führt zur Lyse der Endothelzellen und schließlich zur nekrotisierenden Vaskulitis. IL = Interleukin, TNFa = Tumornekrosefaktor a, LFA = Leukocyte Function Antigen,
ICAM = Intercellular Adhesion Molecule, IC = Immune Complex.
vorkommen und eine wichtige Aufgabe erfüllen müssen, da sie sonst von
der Evolution längst als schädliche
Faktoren beseitigt worden wären.
Auch die oben erwähnten Familienstudien insbesondere bei homozygoten Zwillingen zeigen, daß die HLAGene zwar wichtig sind, aber nur zu
einem gewissen Grad zur Krankheitsentstehung beitragen und nicht unausweichlich zur Erkrankung führen.
Daher sind weitere Realisationsfaktoren erforderlich, die sich vermutlich
aus der Auseinandersetzung des Immunsystems mit infektiösen Erregern
ergeben. So sind eineiige Zwillinge
zwar genetisch identisch, haben jedoch kein identisches Immunsystem,
da bei jedem Zwillingspartner aufgrund unterschiedlicher Kontakte zu
Mikroorganismen ein anderes immunologisches Repertoire ausgeprägt
wird.
Eine weitere wichtige Rolle zur
Manifestation bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen stellt das
Geschlecht dar, da bei der Mehrzahl
bevorzugt das weibliche Geschlecht
betroffen ist. Offenbar beeinflussen
hier weibliche Geschlechtshormone
das Immunsystem und begünstigen
auf bisher unbekannte Weise das Auftreten von Autoimmunerkrankungen. Neben HLA-System und Geschlecht spielt auch die ethnische Zugehörigkeit eine Rolle, da bei bestimmten Völkern einige rheumatische Erkrankungen ungleich häufiger
oder auch seltener als bei anderen
auftreten, was nicht allein durch unterschiedliche HLA-Muster zu erklären ist. Entscheidende Bedeutung
kommt auch dem Alter zu; die meisten Autoimmunerkrankungen manifestieren sich überwiegend in der
zweiten Lebenshälfte (zum Beispiel
cP), während beispielsweise der SLE
bevorzugt in den ersten Lebensjahrzehnten zum Ausbruch kommt Wenig erforscht sind bislang Realisationsfaktoren, die sich aus Umwelteinflüssen herleiten. Diskutiert werden
mechanische Faktoren, etwa bei Gelenkerkrankungen, oder chemische
Komponenten, wie Schwermetalle,
die — unabhängig von ihrer Toxizität —
Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 14, 7. April 1995 (47) A-1017
AKTUELL
Autoimmunerkrankungen, zum Beispiel der Niere, hervorrufen können.
Mechanismen der
Gewebsschädigung
Viele destruktive Mechanismen
bei rheumatischen Erkrankungen lassen sich den bekannten Typen der
Überempfindlichkeit zuordnen. Im
Vordergrund steht vor allem bei vaskulitischen Krankheitsbildern die
Typ-III-("Arthus")-Reaktion, bei der
die Gewebsschädigung durch die Formation von Immunkomplexen ausgelöst wird. Abhängig von Größe und
Ladung der Komplexe, die auf Grund
ihrer großen Zahl nicht mehr vom
mononukleären phagozytären System
abgeräumt und unschädlich gemacht
werden können, kommt es zur Ablagerung von Immunkomplexen in den
Gefäßwänden bestimmter Gewebe,
wie Haut und/oder Nieren. Aus einer
konsekutiven
Komplementaktivierung und Zellinfiltration resultiert
dann die Gewebsschädigung, zum einen in Form einer Ischämie durch direkten Gefäßverschluß, zum anderen
durch Schädigung von molekularen
Austauschflächen in Niere oder Lunge mit nachfolgendem Organversagen
(Abbildung 3).
Nicht weniger wichtig als die TypIII-Reaktion ist die Typ-IV-zellvermittelte-Reaktion, bei der offenbar
antikörpervermittelte Vorgänge keine wesentliche Rolle spielen. Das
klassische Beispiel ist die TuberkulinReaktion, bei der es nach Injektion
von Tuberkulin in die Haut beim sensibilisierten Organismus zu einer
massiven Infiltration mit Makrophagen und T-Lymphozyten mit möglicher nachfolgender Gewebsnekrose
kommt. Ähnliche Mechanismen sind
bei rheumatischen Krankheiten wahrscheinlich, nur daß hier kein von außen
eingebrachtes Antigen, sondern ein
wahrscheinlich zellständiges Autoantigen die Typ-IV-Reaktion auslöst.
Wichtig ist, daß sich an eingeleitete
Vorgänge eine ganzes Netzwerk von
Zytokinen anschließt, deren Wirkungen für die eigentlichen pathologischen Vorgänge verantwortlich sind.
Exemplarisch soll ein solcher
Vorgang am Beispiel der cP dargestellt werden (Abbildung 4). Durch
ein noch unbekanntes (Auto?) Antigen (mögliche Kandidaten sind Kollagen Typ-li, Proteoglykane, Chrondrozytenantigene oder infektiöse Erreger) werden CD4-positive T-Zellen
aktiviert, die an die eigentlichen Effektorzellen, die Makrophagen, Aktivierungssignale abgeben. Welcher Art
diese Signale sind, ist noch ungeklärt,
da die typischen T-Zell-Zytokine, wie
die Interleukine-2 und -4 oder Interferon-y und TNF-ß, intraartikulär
nicht oder nur in sehr geringen Spiegeln gefunden wurden. Im Gegensatz
dazu werden von den synovialen Makrophagen große Mengen von Zytokinen in das Gelenk abgegeben, wie
Tumor-Nekrose-Faktar-a (TNF-a)
Zuordnung zu
den Hauptgruppen
rheumatischer
Erkrankungen
Wie lassen sich nun die einzelnen
pathogenetischen Vorstellungen, die
oben erläutert worden sind, den
Hauptgruppen rheumatischer Erkrankungen zuordnen?
Bei der cP gibt es ein Nebeneinander von zellulären und humoralen
Effektormechanismen.
In Abbildung 4 wurde die zelluläre, T-Zell-vermittelte Pathogenese
dargestellt.
Daneben spielen humorale Vorgänge durch die Bildung von Immunkomplexen durch die Rheumafaktoren eine wesentliche Rolle beim Entstehen vaskulitis-assoziierter Krank-
Tobelle 4: Ansätze einer Immuntherapie
~ Anti-T-Zell-Antikörper (gegen
CD4, CD3, TcR,
~ T-Zell-Vakzination ("Impfung"
mit pathogenen T-Zellen),
~ Anti-HLA-Klasse-II-Antikör. per, blockierende Peptide,
~ spezifische immunsupprimierende Pharmaka (wie Ciclosporin
A),
~ Anti-Zytokin-Therapie (wiegegen TNF-a)
~ spezifische Leukapherese,
~Anti-Rezeptor-Therapie (wie
gegen Interleukin-2-Rezeptor)
A-1018 (48) Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 14, 7. April1995
und Interleukin-1. Möglicherweise
"entkoppelt" sich dann die Monozyten-Makrophagen-Achse von der
ursprünglich T-Zell-vermittelten initialen Autoimmunantwort. Durch
jetzt ablaufende parakrine Mechanismen werden synoviale Fibroblasten
aktiviert, die gemeinsam mit den Makrophagen als Pannus-Gewebe in den
Knorpel und Knochen einwandern
und diese Gelenkstrukturen zerstören. Daher ist es vielleicht in diesen
Krankheitsstadien wichtiger, die Monozyten-Makrophagen und ihre Produkte wie TNF-a therapeutisch anzugehen, was durch experimentelle Therapiestudien nahegelegt wird.
heitsmanifestationen der cP, w1e
Haut-Ulzera, Rheumaknoten und
ähnliches.
Vergleichbare immunkomplexvermittelte Vorgänge spielen auch eine wesentliche Rolle bei den Kollagenasen, insbesondere dem SLE, wo
nicht die Rheumafaktoren, sondern
Anti-DNA-Antikörper mit in der
Zirkulation befindlicher . DNA komplexieren und so zu einer Vaskulitis
führen. Derartige Vorgänge sind in
Abbildung 3 in allgemeiner Form und
schematisch dargestellt.
Doch nicht nur Immunkomplexe
können zu einer Vaskulitis führen,
sondern auch die Aktivierung von
Granulozyten durch ein Zusammenspiel von proinflammatorischen Zytokinen und Autoantikörpern gegen
destruktive Enzyme dieser Zellgruppe, wie in jüngster Zeit am Beispiel
des M. ·Wegener erarbeitet werden
konnte (Abbildung 5).
Noch unbekannt sind die Mechanismen bei den Spondarthropathien.
Hier ist jedoch aufgrund der faszinierenden tierexperimentellen Daten
(Abbildung 2) bald zu erwarten, daß
aufgeklärt wird, warum eine bestimmte genetische Konstellation
(HLA-B27-Antigen) zu einer Erkrankungsgruppe führt, die sich überwiegend am Achsenskelett und den
großen Gelenken abspielt.
Hier ist jedoch als ein wesentlicher Mechanismus die Persistenz von
antigenem (bakteriellem) Material in
den betroffenen Regionen zu vermuten.
MEDIZIN
AKTUELL / FUR SIE REFERIERT
Therapeutische
Ansatzpunkte
Die klassischen Therapieverfahren der Immunsuppression mit Steroiden, zytostatisch/zytotoxisch wirkenden Pharmaka, aber auch die in jüngster Zeit eingesetzte Behandlung mit
monoklonalen Antikörpern gegen
bestimmte T-Zell-Antigene (wie Anti-CD3- oder Anti-CD4-Therapie)
unterdrücken lediglich unspezifisch
die Immunreaktion allgemein. Aufbauend auf den bisher vorliegenden
Kenntnissen sind in der Zukunft jedoch Ansätze einer spezifischen Immuntherapie denkbar (Tabelle 4). Gelingt es, die spezifischen krankmachenden Lymphozyten zu isolieren,
so können gegen deren Erkennungsstrukturen rnonoklonale Antikörper
zur therapeutischen Anwendung entwickelt werden Ähnliche Mechanismen auf zellulärer Ebene werden bei
der „T-Zell-Vakzinierung" diskutiert.
Dabei sollen durch Injektion abgetö-
Höhere
H 2 -Blocker-Dosis
bei Leberzirrhose
erforderlich
Die Heilungsgeschwindigkeit des
Zwölffingerdarmgeschwürs korreliert
sehr eng mit dem Grad der Säuresuppression, wobei im allgemeinen über
einen möglichst langen Zeitraum ein
pH-Wert von über 3 angestrebt wird.
Die Autoren haben einen anderen Parameter gewählt, nämlich ein intragastrales pH-Wert über 4. Insgesamt
wurden 34 Ulcus-duodeni-Patienten
untersucht, die Famotidin über ein
Perfusorsystem erhielten. Durchschnittlich wurden 111 mg für 24 Stunden gegeben (33 bis 200 mg), um über
75,4 Prozent der Zeit einen pH-Wert
über 4 zu erreichen. Es bestand eine
große individuelle Variationsbreite,
was die benötigte Famotidinmenge
anlangt. Übereinstimmend zeigte
sich, daß besonders hohe Dosen bei
Patienten mit Leberzirrhose benötigt
wurden, um das Therapieziel zu erreichen, so daß man wohl davon ausge-
teter pathogener T-Zellen toleranzerhaltende T-Lymphozyten entweder
neuinduzieren oder vorhandene expandieren, die dann erneut eine Toleranz aufbauen würden. Ein interessanter Therapieansatz ist auch das
Verabreichen von blockierenden
Peptiden oder Antikörpern gegen
Klasse-II-HLA-Antigene, da diese
Moleküle eine Schlüsselstellung bei
der Einleitung autoimmuner Vorgänge spielen (Abbildung 1). Neben den
klassischen Immunsuppressiva sind
auch spezifisch wirkende Pharmaka,
wie das Ciclosporin A, entwickelt
worden, die nur ganz bestimmte Immunreaktionen unterdrücken. Analog den oben genannten monoklonalen Antikörpern wäre auch mittels
spezifischer Leukapherese eine extrakorporale Entfernung von pathogenen Zellen denkbar. Schließlich wird
bereits jetzt eine Therapie mit Antikörpern gegen Zytokine (wie gegen
TNF-a, siehe oben) oder gegen deren
Rezeptoren experimentell durchge-
führt. So bleibt zu hoffen, daß mit diesen zu entwickelnden Therapieverfahren in Zukunft entzündlich-rheumatische Erkrankungen wirkungsvoller als bisher behandelt werden können.
hen kann, daß auch bei der konventionellen Behandlung des Zwölffingerdarmgeschwürs bei Leberzirrhotikern höhere Famotidindosen erforderlich sind als bislang üblich. W
Prozent, wobei in 65 Prozent zum
Zeitpunkt des Rezidivs eine erneute
Blutung, in zwölf Prozent eine Perforation zu registrieren waren. Aus diesem Grund sollte nach einer Ulkusblutung entweder eine Langzeittherapie mit antisekretorischen Substanzen
(H2-Blocker, Protonenpumpenhemmer) durchgeführt werden oder eine
Helicobacter-pylori-Eradikation bei
positivem Urease-Test.
Delchier JC, Roudot-Thoraval F, Stanescu
L et al.: Maintenance of intragastric pH
> 4 with famotidine in duodenal ulcer patients: factors influencing drug requirements. GUT 1994,35: 750-754
Unite INSERM 99 et Service d'Hepatogastroenterologie Hospital Henri Mondor
Crdteil, Frankreich
Risiko- und
Prognosefaktoren
bei der Ulkusblutung
Zwei Drittel aller Ulkusblutungen erfolgen aus dem Bulbus duodeni,
bei 50 Prozent ist die Einnahme nichtsteroidaler Antirheumatika vorausgegangen.
Risikofaktoren für eine ungünstige Prognose sind eine aktive Blutung
zum Zeitpunkt der endoskopischen
Diagnostik sowie ein Kreislaufschock.
Langzeitbeobachtungen über acht
Jahre zeigen eine Rezidivrate von 29
A-1020 (50) Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 14, 7. April 1995
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1995; 92: A-1010-1020
[Heft 14]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf
das Literaturverzeichnis im Sonderdruck,
anzufordern über die Verfasser.
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med.
Gerd Rüdiger Burmester
Medizinische Universitätsklinik und
Poliklinik III
Zentrum für Innere Medizin
Universitätsklinikum Charite
Medizinische Fakultät der
Humboldt-Universität
Schumannstraße 20/21
10098 Berlin
Loperfido S, Monica F, Maifreni L et al.:
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Servizio di Gastroenterologie ed Endoscopia Digestiva Ospedale UMS 10,
1-31100 Treviso
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Abteilung für Gastroenterologie, Universitätsklinikum Essen, Hufelandstr. 55,
45147 Essen
Fischer L, Rorbaek Madsen M, Thomsen
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Department of Surgical Gastroenterology,
Aarhus Kommunehospital, DK 8000 Aarhus