1 Zusammenfassung - Ruhr

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Dendritische Zellen (DZ) spielen eine Schlüsselrolle bei der Induktion einer Immunantwort. Die direkte Adressierung eines Antigens an den Endozytoserezeptor
DEC205 auf DZ führt zu einer verbesserten Antigenpräsentation. Durch die Kombination eines Protein-gekoppelten αDEC Antikörpers mit einem Reifungsstimulus
für DZ wird eine starke Pathogen-spezifische Immunantwort stimuliert, während
in Abwesenheit eines Adjuvans die periphere Toleranz induziert wird. Da bisher
nur wenig über DNA Vakzine, die für DEC205-spezifisch Antigen kodieren, bekannt ist, soll in dieser Arbeit deren Einfluss auf das Schicksal Antigen-spezifischer
T-Zellen und deren Beteiligung an der Immunität untersucht werden.
Die Kopplung von Hämagglutinin an einen Einzelkettenantikörper (EAk), der
gegen DEC205 gerichtet ist, führte zu einer erhöhten MHC-II Präsentation und
einer verstärkten Proliferation von Antigen-spezifischen CD4 T-Zellen. Die Präsentation auf MHC-I war ebenfalls erhöht, zeigte aber keine Verbesserung in der
Immunantwort gegenüber dem Kontrollkonstrukt.
Trotz erhöhter Antigenpräsentation induzierte die DZ-gerichtete DNA-Immunisierung eine geringere zelluläre Immunantwort als das Kontrollkonstrukt. Selbst
die Koapplikation des Th1 stimulierenden Zytokines IL-12 hatte keinen Einfluss auf
die reduzierten T-Zellantworten. Die induzierten Antikörper aus beiden Gruppen
zeigten unabhängig von der IL-12 Koapplikation keine neutralisierenden Eigenschaften auf. Auf Grund der Infiltration von aktivierten T-Lymphozyten in das
Lungengewebe entwickelte die Kontrollgruppe deutlich höhere Immunantworten
gegen eine Infektion mit dem homologen Influenza A Virus, als die DEC-Gruppe,
die zwar die virale Beladung reduzieren konnte aber trotzdem einen vergleichbaren
Krankheitsverlauf besaß, wie die naive Gruppe.
Sowohl in TCR-transgenen Mäusen, als auch nach einem adoptiven Transfer von
Antigen-spezifischen T-Zellen, konnte eine Induktion von regulatorischen T-Zellen
nach DZ-gerichteter Immunisierung beobachtete werden. Dieser Effekt war lokal
begrenzt und nahm mit zunehmender Entfernung zur Immunisierungsstelle ab.
Dabei konnten die suppressiven Eigenschaften nicht auf das verwendete Diabetes
Modell übertragen werden.
Hingegen konnte die prophylaktische DNA-Immunisierung mit den EAk-Konstrukten im Asthma Modell die Ausbildung des asthmatischen Phänotyps unterdrücken, wobei die unterschiedlichen Konstrukte vermutlich auf verschiedene
Arten wirken. Im Gegensatz dazu hat die therapeutische Applikation keinen detektierbaren Einfluss auf die bereits differenzierten Th2 Zellen und den asthmatischen
Phänotyp.
Die Arbeit zeigt, dass die DNA-Immunisierung mit DZ-gerichteten Konstrukten
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eher Mechanismen der peripheren Toleranz aktiviert, als eine starke Immunogenität besitzt. Dabei bietet die prophylaktische Immunsierung eine Möglichkeit
krankheitsbedingte Symptome im Asthma Modell zu lindern.
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