Fluorchinolon-Prophylaxe bei Patienten mit Neutropenie

Aus der Medizinischen Universitätsklinik Abteilung Innere Medizin II
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau
Fluorchinolon-Prophylaxe bei Patienten
mit Neutropenie
INAUGURAL-DISSERTATION
zur
Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät
der Albert-Ludwigs-Universität
Freiburg im Breisgau
vorgelegt 2008
von Annette Pritzkow
geboren in Freiburg im Breisgau
Dekan:
Prof. Dr. med. C. Peters
1. Gutachter:
Prof. Dr. med. W. V. Kern
2. Gutachter:
Prof. Dr. med. M. Dettenkofer
Jahr der Promotion:
2009
INHALTSVERZEICHNIS
1
Einleitung und Zielsetzung............................................................................. 1
1.1
Einleitung .................................................................................................................... 1
1.1.1
Neutropenie und Infektrisiko ............................................................................. 1
1.1.2
Geschichte der Antibiotikaprophylaxe in der Onkologie................................... 3
1.1.3
Prophylaktische Fluorchinolone im Vergleich mit anderen Antibiotikaklassen 4
1.1.4
Levofloxacin - Eigenschaften und prophylaktische Anwendung....................... 4
1.1.5
Erkenntnisse aus bisherigen Studien mit Fluorchinolonprophylaxe .................. 6
1.2
Zielsetzung und Fragestellung .................................................................................... 7
1.2.1
Zielsetzung ......................................................................................................... 7
1.2.2
Fragestellung ...................................................................................................... 7
2
Patienten und Methoden ................................................................................ 8
2.1
Patienten (Studienpopulation) ..................................................................................... 8
2.1.1
Charakterisierung der Untersuchungszeiträume und Patientenkohorten ........... 8
2.1.2
Maligne Grunderkrankung ................................................................................. 8
2.1.3
Fluorchinolonprophylaxe ................................................................................... 9
2.1.4
Einschlusskriterien und Ausschlusskriterien.................................................... 10
2.2
2.1.4.1
Einschlusskriterien ....................................................................................... 10
2.1.4.2
Ausschlusskriterien ...................................................................................... 10
Methoden................................................................................................................... 12
2.2.1
Datenerfassung ................................................................................................. 12
2.2.2
Auswertungsparameter (Krankheitsparameter und erhobene Daten) .............. 12
2.2.2.1
Rekrutierungs- und Anamnesedaten ............................................................ 12
2.2.2.2
Nosokomiale Infektionen in der Neutropenie .............................................. 13
2.2.2.3
Antiinfektiva................................................................................................. 13
2.2.2.4
Clinical Outcome.......................................................................................... 14
2.2.2.5
Mikrobiologische Befunde ........................................................................... 14
2.2.3
Statistische Analyse.......................................................................................... 15
2.2.3.1
Endpunkte..................................................................................................... 15
2.2.3.2
Auswertung des Antibiotikaverbrauches ..................................................... 16
3
Ergebnisse ...................................................................................................... 18
3.1
Patientencharakteristika ............................................................................................ 18
3.1.1
Maligne Grunderkrankungen ........................................................................... 18
3.1.2
Autologe Blutstammzelltransplantation und Hochdosis-Chemotherapie ........ 21
3.1.3
Geschlechterverteilung..................................................................................... 23
3.2
Neutropenie: Dauer und Anzahl der Phasen ............................................................. 24
3.3
Granulopoese-stimulierende Therapie ...................................................................... 26
3.4
Antiinfektiva.............................................................................................................. 27
3.4.1
Fluorchinolonprophylaxe ................................................................................. 27
3.4.2
Antibiotikaverbrauch........................................................................................ 27
3.4.3
Antimykotika und Virustatika.......................................................................... 34
3.5
Infektionsdichte (-Rate)............................................................................................. 36
3.5.1
Prävalenz Fluorchinolon-resistenter Erreger in allen Isolaten ......................... 42
3.6
Fieberinzidenz ........................................................................................................... 43
3.7
Bakteriämierate ......................................................................................................... 45
3.7.1
3.8
Erregerspektrum- und prävalenzen .................................................................. 51
3.7.1.1
Spektrum und Resistenzprävalenzen - Gramnegative Erreger..................... 52
3.7.1.2
Resistenzprävalenzen - Grampositive Erreger ............................................. 55
Outcome .................................................................................................................... 57
3.8.1
Intensivstationspflichtigkeit und Todesfälle .................................................... 57
3.8.2
Liegedauer (Hospitalisierung).......................................................................... 58
3.9
4
Subgruppen-Analyse ................................................................................................. 60
Diskussion ...................................................................................................... 62
4.1
Einfluss der Fluorchinolon-Prophylaxe auf die Infektions- und Bakteriämierate .... 63
4.2
Veränderungen des therapeutischen Antibiotika-Verbrauches unter
Fluorchinolonprophylaxe .......................................................................................... 66
4.3
Resistenzentwicklung unter Fluorchinolon-Prophylaxe ........................................... 67
4.4
Veränderungen des Erregerspektrums unter Fluorchinolonprophylaxe.................... 71
4.5
Unerwünschte Nebenwirkungen (Adverse Effects) .................................................. 73
4.6
Welche Patienten profitieren am meisten von einer Fluorchinolon-Prophylaxe ?.... 75
4.7
Welche Fluorchinolone eignen sich zur prophylaktischen Anwendung? ................. 75
4.8
Optimaler Zeitpunkt für den Beginn einer Fluorchinolon-Prophylaxe ..................... 77
4.9
Einfluss der Prophylaxe auf die Hospitalisierung (Liegedauer) ............................... 78
4.10
Antimykotika-Verbrauch .......................................................................................... 78
4.11
Einfluss der Prophylaxe auf die Mortalität ............................................................... 78
4.12
Limitationen der Studie ............................................................................................. 79
4.13
Schlussfolgerungen und Aussichten.......................................................................... 80
5
Zusammenfassung......................................................................................... 82
6
Literaturverzeichnis...................................................................................... 83
Anhang ......................................................................................................................... 95
Danksagung ............................................................................................................... 102
Lebenslauf.................................................................................................................. 103
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
µl
€
Abb.
ADR
AL
ALL
AML
APL
ATC
BDK
BK
BSBL
C. diff.
CDAD
CDC
CI
CLL
CML
CRP
CSV
D
DDD
E. coli
EKG
ESBL
FQ
FQPx
FQR
G-CSF
GN
GP
HZL
I
Ig
i.v.
ID
ISBL
KBE
Mikroliter
Euro
Abbildung
Adverse Drug Reaction
Akute Leukämie
Akute lymphatische Leukämie
Akute myeloische Leukämie
Akute Promyelozyten-Leukämie
Anatomical Therapeutical Clinical
Blasendauerkatheter
Blutkultur
Breitspektrum-Betalaktam
Clostridium difficile
Clostridium difficile associated Diarrhea
Centers for Disease Control and Prevention
Confidence Intervall
Chronische lymphatische Leukämie
Chronische myeloische Leukämie
C-Reaktives-Protein
Character-, Comma- oder (Semi)colon-Sperated Values
Tag
Described Daily Doses
Escherichia coli
Elektrokardiogramm
Extended-Spectrum-Beta-Laktamase
Fluorchinolon
Fluorchinolon-Prophylaxe
Fluorchinolon-Resistenz
Granulozyten-Kolonie-stimulierender-Faktor
gramnegativ
grampositiv
Haarzell-Leukämie
Intermediär
Immunglobulin
intravenös
Infektionsdichte
Intermediärspektrum-Betalaktam
Kolonie bildende Einheit
KMT
KNS
KZT
MABUSE
MAX
MDS
MEAN
MeDoc®
mg
MNR
MIN
MM
MRSA
MZL
NHL
o.g.
ORSA
P. aeroginosa
PBSZT
PCP
PDD
PLL
PT
Q
R
RDD
RR
S
S.
S. aureus
sog.
spp.
SPSS®
SSBL
tgl.
TMP/STZ
U/o
v.a.
VRE
vs.
ZVK
Knochenmarktransplantation
Koagulase-negative Staphylokokken
Keimzelltumor
Medical AntiBiotic Use, Surveillance and Evaluation
Maximum
Myelodysplastisches Syndrom
Mittelwert
Medizinisches Dokumentations- und Informationssystem ®
Milligramm
Magnetic Nuclear Resonance
Minimum
Multiples Myelom
Methicillin-resistente- Staphylococcus aureus
Mantelzell-Lymphom
Non-Hodgkin-Lymphom
oben genannte
Oxacillin-resistenter-Staphylococcus aureus
Pseudomonas aeroginosa
Periphere Blutstammzelltransplantation
Pnemocystis-carinii-Pneumonie
Prescribed Daily Doses
Prolymphozyten-Leukämie
Pflegetage
Quartal
Resistent
Recommended Daily Doses
Relatives Risiko
Sensibel
Staphylokokkus
Staphylococcus aureus
Sogenannt
Subspezies
Statistical Package of the Social Sciences®
Schmalspektrum-Betalaktam
täglich
Trimethoprim/Sulfamethoxazol
und/oder
vor allem
Vancomycin resistenter Enterococcus
versus
Zentraler Venenkatheter
1 EINLEITUNG UND ZIELSETZUNG
1
1 EINLEITUNG UND ZIELSETZUNG
1.1 Einleitung
1.1.1
Neutropenie und Infektrisiko
Bakterielle Infektionen und mit ihnen assoziierte Komplikationen stellen nach wie vor ein
hohes Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko bei onkologischen Patienten während der
Neutropenie dar. Ein entscheidender Risikofaktor ist hierbei vor allem das Vorliegen einer
protrahierten oder schweren Neutropenie mit Granulozytenzahlen (Leukozytenzahlen) <
500/µl (<1000/µl) für mindestens 10 Tage oder Granulozytenwerten (Leukozytenwerten) <
100/µl (< 500/µl). Zumeist handelt es sich hierbei um eine Folgeerscheinung einer
vorangegangenen myelotoxischen (Hochdosis-) Chemotherapie mit oder ohne sich
anschließender peripherer Stammzell- oder Knochenmarktransplantation (Schimpff et al.
1994, Hughes et al. 1997, Link et al. 2003, van de Wetering et al. 2005, Reuter et al. 2005,
Gafter-Gvili et al. 2005, Elting et al. 1997). Weitere Ursachen und Risikofaktoren für
Infektionen in der Neutropenie sind humorale oder zelluläre Immundefizite im Rahmen der
malignen Grunderkrankung wie beispielsweise funktionelle Störungen der neutrophilen
Granulozyten (Rossini et al. 2000). Zudem erleichtern Zytostatika- oder Neutropenie-bedingte
Läsionen der Haut sowie der Pharynx- und Gastrointestinaltrakt-Mukosa durch Störung der
physiologischen Barrierefunktion die Translokation der endogenen Flora in die Blutbahn und
begünstigen dadurch die Entwicklung von Bakteriämien (Buchheidt et al. 2003 sowie 2000,
Link et al. 2003, Schiel et al. 2003, Hughes et al. 2002). So beobachteten in diesem
Zusammenhang Escande und Herbrecht (1998) bei neutropenen Patienten, die keine
Antibiotikaprophylaxe
erhielten,
deutlich
häufigere
Bakteriämieraten
mit
oralen
Streptokokken, Enterobacteriaceae-Spezies und Pseudomonas aeroginosa-Stämmen als bei
Patienten mit einer Granulozytenzahl von > 500/µl. Die Dauer der Neutropenie nahm hierbei
keinen Einfluss auf die Art der isolierten Pathogene. Insgesamt sind annähernd 80% der
Infekte bei neutropenen Patienten endogenen Ursprungs (Bertz und Frank 2005).
Ein weiteres hohes Risiko für die Entwicklung lokaler Infektionen oder Bakteriämien in der
Neutropenie geht von intravasalen Kathetern (in Abhängigkeit von Pflege, Verweildauer und
Typ des Katheters) aus, wobei Koagulase-negative Staphylokokken (KNS) unter den
verantwortlichen Erreger-Spezies bezüglich der Prävalenz klar dominieren (Buchheidt et al.
2003, Link et al. 2003, Escande und Herbrecht 1998, Seifert et al. 2003).
1 EINLEITUNG UND ZIELSETZUNG
2
Ohne infektpräventive Maßnahmen beläuft sich die Infektionsrate bei neutropenen Patienten
mit Fieber auf 48% bis 60% (Gafter-Gvili et al 2005, Hughes et al. 1997), bei bis zu 40% der
neutropenen Patienten kommt es zur Entwicklung einer Bakteriämie (Schiel et al. 2003,
Buchheidt et al. 2000). Eine Studie von Schimpff (1986) ergab bei Vorliegen einer febrilen
und ausgeprägten Neutropenie (Neutrophilenzahl < 100/µl ) und bei Abwesenheit einer
Antibiotikaprophylaxe eine Rate an gramnegativen Bakteriämien von 20%. In den
überwiegenden bisherigen Untersuchungen bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien
oder soliden Tumoren waren KNS (17 bis 48,9% der Bakteriämien) die dominierende Spezies
unter den Bakteriämie verursachenden Erregern. Escherichia coli (E. coli) erreichte als
Vertreter der (aeroben) gramnegativen Enterobakterien in der Regel die höchsten
Prävalenzraten unter den gramnegativen Bakteriämien (11,5% bis 16% der Bakteriämien in
Arbeiten von Rolston et al. 2006, Escande und Herbrecht 1998 sowie Cherif et al. 2003).
Die Gründe für das Überwiegen grampositiver Isolate, hierbei v.a. die Gruppe der KNS, liegen
einerseits in der bei onkologischen Patienten häufigen und zumeist länger andauernden Lage
zentralvenöser Katheter (Hughes et al. 2002), als auch in der zunehmenden Änderung des
Wirkspektrums der therapeutisch eingesetzten Betalaktame in Richtung gramnegative
Organismen (Escande und Herbrecht 1998). Im Verlauf der letzten zwei Jahrzehnte hat somit
allmählich ein Wechsel von gramnegativen zu grampositiven Organismen als häufigste
Erreger von Bakteriämien stattgefunden (Elting et al. 1997, Oppenheim 1998, Zinner 1999,
Martin et al. 2003, Cherif et al. 2003). Eine Studie von Wisplinghoff et al. aus dem Jahr 2003
zeigte unter den Bakteriämien neutropener Patienten einen Anteil an grampositiven
Pathogenen von 61%, während der Anteil gramnegativer Pathogene bei 24,9% lag.
In der Neutropenie können oftmals eindeutige klinische Hinweise auf eine Infektion wie
beispielsweise Entzündungsreaktionen und dadurch bedingt auch radiologische Zeichen wie
pneumonische Lungeninfiltrate fehlen (Sickles et al. 1975, Rossini et al. 2000). Letztere
demaskieren sich unter Umständen erst bei einer Normalisierung der Granulozytenzahlen. So
gelingt nur etwa bei 50% der Neutropeniepatienten mit Fieber tatsächlich der klinische oder
mikrobiologische Nachweis einer Infektion (Hughes et al. 2002, Link et al. 2003, Buchheidt
et al. 2003). Das Auftreten von Fieber bleibt teilweise der einzige Hinweis auf eine mögliche
Infektion (Link et al. 2003, Sickles et al. 1975), kann jedoch trotz eines vorliegenden Infektes
auch gänzlich ausbleiben, insbesondere bei der Therapie mit Kortikosteroiden. Insgesamt sind
daher die rechtzeitige Diagnostik und Therapie von Infekten in der Neutropenie sowie
infektpräventive Vorkehrungen von großer Bedeutung für ein gutes klinisches Outcome
neutropener
Patienten.
Baden
(2005)
definiert
als
allgemeine
Ziele
einer
1 EINLEITUNG UND ZIELSETZUNG
3
Antibiotikaprophylaxe in der Neutropenie die Verzögerung des Auftretens infektiöser
Komplikationen bei gleichzeitiger Verringerung der Infektionsrate. Dies soll insbesondere
durch eine Prophylaxe während der vulnerablen Phase der Neutropenie, wie beispielsweise
bei Gegenwart einer Mukositis, gewährleistet werden.
1.1.2
Geschichte der Antibiotikaprophylaxe in der Onkologie
Angesichts des oben beschriebenen hohen Infektionsrisikos, welchem Patienten in der
Neutropenie ausgesetzt sind, sowie der zusätzlich bestehenden Gefahr einer schnellen
Infektprogression (Hughes et al. 2002), wurden bereits in den 70er Jahren erste antibiotische
Infektprophylaxen bei Neutropeniepatienten eingeführt (van de Wetering 2005). Bei den
meisten Prophylaxen, die bislang in der Onkologie angewandt wurden, handelte es sich um
antibiotische Präparate mit erweitertem Wirkspektrum im gramnegativen Bereich (Celkan et
al 2002), da durch gramnegative Erreger verursachte Infektionen bzw. Bakteriämien (trotz
ihrer inzwischen geringeren Prävalenz s.o.) im Vergleich zu grampositiven Infektionen eine
deutlich höhere Mortalitätsrate aufweisen (Schimpff 1986). Eine in der pädiatrischen HämatoOnkologie durchgeführte Studie von Celkan et al. (2002) ergab in diesem Zusammenhang
eine Mortalitätsrate von nur 8% bei grampositiven Septikämien gegenüber einer
Mortalitätsrate von 20% bei gramnegativen Septikämien. Insgesamt lag in bisherigen
Arbeiten die infektassoziierte Mortalitätsrate bei erwachsenen Neutropeniepatienten ohne
Antibiotikaprophylaxe bei annähernd 4-7% (van de Wetering et al. 2005 sowie Bucaneve et
al. 2005, Kern et al. 2005), bei Vorliegen einer Bakteriämie bei 10-15% (Buchheidt et al.
2003).
Die anfänglichen Prophylaxe-Strategien der siebziger Jahre bestanden zunächst in einer
Prophylaxe mit oral nicht- oder nur partiell absorbierbaren Antibiotika wie z.B. das
Polypeptid-Antibiotikum Polymyxin (Colistin), Aminoglycoside und/oder Glycopeptide wie
etwa Vancomycin (Schimpff et al. 1975, Hahn et. al 1978, Hughes et al. 2002). Ziel war die
selektive
Dekontamination
der
fakultativ
pathogenen
aeroben
Flora
des
Gastrointestinaltraktes ohne hierbei die nicht-pathogene anaerobe Flora zu beeinträchtigen
(van de Wetering et al. 2005, van der Waaij et al. 1986, Hahn et al 1978). Hiervon wurde
jedoch nicht zuletzt wegen unerwünschter Nebenwirkungen und mangelnder Compliance
wieder Abstand genommen (Kerr 1999, Gomez-Martin et al. 2000).
1 EINLEITUNG UND ZIELSETZUNG
1.1.3
4
Prophylaktische Fluorchinolone im Vergleich mit anderen Antibiotikaklassen
Unter allen bislang angewendeten Antibiotikaprophylaxen bei Neutropeniepatienten erwies
sich die Gruppe der Fluorchinolone bezüglich der Infektprävention im gramnegativen Bereich
als eine der erfolgversprechensten, nicht zuletzt aufgrund ihres breiten Wirkspektrums in
diesem Bereich (Gafter-Gvili et al. 2005, van de Wetering et al. 2005, Engels et al. 1998,
Cruciani et al. 1996). Studien mit Fluorchinolonprophylaxen lösten im Laufe der achtziger
Jahre (Kerr 1999) und zu Beginn der neunziger Jahre zunehmend Prophylaxen mit Vertretern
anderer
Antibiotikaklassen
wie
beispielsweise
Trimethoprim-Sulfamethoxazol
(Cotrimoxazol) ab, welches vorwiegend in den Achtzigern zum Einsatz kam (Gafter-Gvili et
al. 2005, Martino et al. 1984, Kauffmann et al. 1983). Trimethoprim-Sulfamethoxazol war
(verglichen mit Chinolonen) sowohl aufgrund seines geringeren grampositiven und
gramnegativen Wirkspektrums (z.B. keine Wirksamkeit gegen P. aeroginosa) als auch wegen
seiner potentiellen Myelotoxizität (Hughes et al. 2002, Pascoe und Cullen 2006) und einem
erhöhten Hypersensibilitäts-Risiko den Chinolonen an Effektivität und Verträglichkeit
unterlegen (Rubinstein et al. 1994, Kerr 1999, van de Wetering et al. 2005, Leibovici et al.
2006).
1.1.4
Levofloxacin - Eigenschaften und prophylaktische Anwendung
In den jüngsten Studien mit Fluorchinolonprophylaxe erhielt immer mehr das DrittGenerations-Fluorchinolon Levofloxacin den Vorzug vor anderen Fluorchinolonen wie z.B.
Ciprofloxacin (Reuter et al. 2005, Bucaneve et al. 2005, Cullen et al. 2005), welches wie
Ofloxacin der Gruppe der Zweit-Generations-Fluorchinolone angehört (Naber und Adam
1998). Gründe hierfür sind u.a. das breitere Wirkspektrum von Levofloxacin gegenüber
älteren Chinolonen mit einer signifikanten Reduktion klinisch dokumentierter Infektionen, der
Fieberinzidenz und daraus resultierend auch der Liegedauer, bei einer verhältnismäßig
geringen Rate an unerwünschten Nebenwirkungen (Cullen et al. 2005). Als aktives L-Isomer
von Ofloxacin verfügt es gegenüber älteren Fluorchinolonen sowohl über ein breiteres
Wirksamkeitsspektrum im gramnegativen als auch im grampositiven Bereich (Hughes et al.
2005, Bucaneve et al. 2005) und deckt zudem atypische und intrazelluläre Erreger wie
Legionella pneumophilia, Chlamydia und Mycoplasma pneumoniae ab (Lanzafame et al.
2005).
Laut Lanzafame und Kollegen (2005) zeichnet sich Levofloxacin außerdem durch eine
exzellente und gesteigerte in-vitro Aktivität gegen Anaerobier (z.B. Bacteroides fragilis)
sowie gegen multiresistente, (nosokomiale) gramnegative Pathogene (inklusive Extended-
1 EINLEITUNG UND ZIELSETZUNG
5
Spectrum-Beta-Lactamase (ESBL)-Stämme) aus, darunter Erreger wie E. coli, EnterobacterSpezies sowie Klebsiella pneumoniae, von denen 90% bereits bei (in-vitro-) Konzentrationen
von 0,5 mg/l gehemmt werden. Daneben zeigte Levofloxacin auch im Vergleich zu
Ciprofloxacin eine höhere Wirksamkeit gegen Stenotrophomonas maltophilia sowie gegen
grampositive Erreger wie beispielsweise Streptokokken (hierunter insbesondere Streptococcus
pneumoniae-Stämme unabhängig ihrer Resistenz oder Sensibilität gegenüber Penicillin und
Makroliden) oder Staphylokokken (hierunter v.a. Oxacillin-resistente S. epidermidis- und S.
aureus-Stämme) (Lanzafame et al 2005, Gesu et al. 2003, Zhanel et al. 2002). Im Rahmen
von in-vivo Experimenten von Fu et al. (1992) erreichte Levofloxacin höhere Gewebs- und
Serumkonzentrationen in Mäusen als Ciprofloxacin und zeigte sich, wie bei Lanzafame et al.,
in-vitro effektiver in seiner Aktivität gegen S. aureus und Pneumokokken. Insgesamt wurden
auch hier von Levofloxacin in-vitro bis zu 90%ige Hemmraten von Streptokokken
(einschließlich Vertretern der Viridansgruppe) erreicht.
Vergleicht man darüber hinaus die unerwünschten Nebenwirkungen mit denen anderer
Fluorchinolone, so gehört Levofloxacin mit einer in Untersuchungen beschriebenen
Nebenwirkungsrate von 1,8 bis 2% zu denjenigen Vertretern der Chinolone, die eine
besonders
hohe
Verträglichkeit
aufweisen.
Im
Vergleich
dazu
erreichen
andere
Fluorchinolone ADR-Raten (Adverse Drug Reaction) von bis zu 10% (Carbon 2001, Croom
und Goa 2003, Kahn 2001). Bei Verabreichung einer Levofloxacinprophylaxe konnte eine
signifikant bessere subjektive Verträglichkeit gegenüber einer prophylaktischen Einnahme
von Ciprofloxacin (plus Phenethicillin) beobachtet werden (Timmers et al. 2007). Als
überwiegender Anteil unerwünschter Nebenwirkungen waren bei der Anwendung von
Levofloxacin gastrointestinale Störungen zu verzeichnen (Cullen et al. 2005). Diese lassen
sich vor allem durch die signifikant stärkere Wirksamkeit von einigen der neueren Chinolone
gegen die physiologische anaerobe Darmflora und die dadurch bedingte Abnahme der
Kolonisations-Resistenz des Darmes erklären (Kerr et al. 1999, Piddock 1994, Samonis et al.
2005, Baden 2005, Clasener et al. 1987, van der Waaj et al. 1971).
Levofloxacin verfügt zudem über ein günstiges pharmakokinetisches Profil mit hoher
Bioverfügbarkeit und geringer Proteinbindung, was die lediglich einmal tägliche intravenöse
wie auch orale Verabreichung ermöglicht (Croom und Goa 2003, Norrby 1999, Gasink et al.
2006, Zhanel et al. 2002) und somit im Vergleich zu anderen Substanzen gute
Voraussetzungen für eine suffiziente Compliance bei prophylaktischer Einnahme schafft.
Darüberhinaus wurde bisher nur von wenigen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
berichtet.
1 EINLEITUNG UND ZIELSETZUNG
1.1.5
6
Erkenntnisse aus bisherigen Studien mit Fluorchinolonprophylaxe
In mehreren Studien konnte bei der Anwendung einer Fluorchinolonprophylaxe bei
neutropenen onkologischen Patienten bereits eine signifikante Reduktion der Inzidenz
gramnegativer Bakteriämien und Infektionen sowie der Hospitalisierungsdauer nachgewiesen
werden (van de Wetering et al. 2005, Bucaneve et al. 2005, Cullen et al. 2005, Gafter-Gvili et
al. 2005, Delarive 2000, Engels et al. 1998, Cruciani et al. 1996). Eine durch Studien von
Bucaneve et al. und Cullen et al. (jeweils aus dem Jahr 2005) ergänzte Meta-Analyse von 16
randomisierten und kontrollierten Studien konnte zudem eine effektive Reduktion (RR, 0.37;
95% CI, 0.30-0.46) von grampositiven Infektionen in der Gruppe der Patienten mit
Fluorchinolonprophylaxe zeigen (Leibovici et al. 2006). Diese war in erster Linie durch die
Abnahme von Infektionen mit Streptokokken und Methicillin-sensiblen Staphyloccocus
aureus (MRSA)-Stämmen bedingt. Im Gegensatz zu Meta-Analysen von Cruciani et al. (1996)
sowie Engels et al. (1998), in denen kein Nachweis einer Senkung der infektassoziierten
Mortalität
bei
Antibiotikaprophylaxe
gelang
(kein
Überlebens-Vorteil
durch
Antibiotikaprophylaxe), konnten Gafter-Gvili et al. in einer im Jahr 2005 veröffentlichten
Meta-Analyse durch die Auswertung von 55 Studien mit Fluorchinolonprophylaxe
(Fluorchinolonprophylaxe vs. keine Prophylaxe bzw. Placebo) neben einer reduzierten Fieberund Infektionsinzidenz eine signifikante Verminderung der infektassoziierten Mortalität um
62% (RR, 0.58; 95% CI, 0.55 – 0.81) zeigen. Dennoch ist und bleibt die routinemäßige
Anwendung einer Fluorchinolonprophylaxe, wie sie in einigen klinischen Zentren in Europa
(bei 71% von 167 untersuchten hämato-onkologischen Abteilungen in Großbritannien) und
den USA bereits seit mehreren Jahren angewendet wird (Ziglam et al. 2005, Reuter et al.
2005, Cullen et al. 2005, Bucaneve et al. 2005, Razonable et al. 2002), nach wie vor
umstritten (Hughes et al. 2002, Baden 2005, Freifeld et al 2006, Delarive et al. 2000). Als ein
Gegenargument wird von einigen Autoren immer wieder das Risiko der mit dem erhöhten
Fluorchinolonverbrauch einhergehenden Zunahme Fluorchinolon-resistenter grampositiver
wie gramnegativer Erreger angeführt und damit auch die Zunahme der durch diese
verursachten Kolonisationen und Infektionen (Prabhu et al. 2005, Razonable et al. 2002, Pena
et al. 1995, Kern et al. 1994, Carratala et al. 1995, Leibovici et al. 2006). Andere Studien
wiederum sahen keinen Anhalt für einen schlechten Einfluss auf das klinische Outcome bei
einem Anstieg von Fluorchinolon-resistenten Erregern bei Neutropeniepatienten (Pascoe und
Cullen 2006, Bucaneve et al. 2005, Gafter-Gvili et al. 2007, Leibovici et al. 2006) bzw.
schätzten das vermehrte Auftreten Chinolon-resistenter Stämme, wie beispielsweise
1 EINLEITUNG UND ZIELSETZUNG
7
Streptokokken der Viridansgruppe, als ein durchaus kontrollierbares Problem ein (Timmers
GJ et al. 2007).
1.2 Zielsetzung und Fragestellung
1.2.1
Zielsetzung
Das Ziel der vorgelegten Arbeit ist die Überprüfung der Effektivität und der Auswirkungen
einer Fluorchinolonprophylaxe (mit Levofloxacin, alternativ Ciprofloxacin) auf das klinische
Outcome von Neutropeniepatienten in der Hämato-Onkologie des Universitätsklinikums
Freiburg sowie ihres potentiellen Einflusses auf eine Resistenzentwicklung. Hierzu wurden
prospektiv erfasste Daten von neutropenen Patienten mit Chinolonprophylaxe mit
Patientendaten von prophylaxefreien Aufenthalten verglichen.
1.2.2
Fragestellung
Die zugrundeliegende Fragestellung ist hierbei, ob auch in dieser Untersuchung in der
Kohorte mit Fluorchinolonprophylaxe die bereits in mehreren Studien nachgewiesene
Reduktion der Inzidenz von Fieber sowie von gramnegativen Bakteriämien und Infektionen,
einschließlich ihrer assoziierten Komplikationen, nachzuweisen ist (van de Wetering et al.
2005, Bucaneve et al. 2005, Cullen et al. 2005, Gafter-Gvili et al. 2005). Des weiteren stellt
sich die Frage, ob damit einhergehend auch ein verbessertes klinisches Outcome im Sinne von
kürzeren Hospitalisierungszeiten und einer geringeren Rate infektassoziierter Todesfälle zu
erzielen ist. Somit wird ein weiteres Augenmerk dieser Arbeit sein, ob durch die Reduktion
oben beschriebener Ereignisse ein geringerer Einsatz therapeutischer Antibiotika erreicht
werden kann, was folglich einen ökonomischen Vorteil versprechen könnte (Bucaneve et al.
2005).
Zudem soll überprüft werden, ob die Einführung der Fluorchinolon-Prophylaxe in der
Interventionsphase mit einer Zunahme der Inzidenz Fluorchinolon-resistenter (oder
multiresistenter)
Erreger
einhergeht,
ähnlich
wie
es
in
zwei
diskontinuierlichen
Fluorchinolon-Prophylaxe-Studien von Reuter et al. (2005) sowie Kern et al. (2005) zu
beobachteten war und damit auf längere Sicht hin eine eventuelle Minderung oder gar
Aufhebung des infektpräventiven Effekts zu erwarten wäre (Bucaneve et al. 2005).
Die zentrale Fragestellung dieser Arbeit soll folglich sein, ob auch in der Freiburger HämatoOnkologie
bei
Neutropeniepatienten
die
Etablierung
einer
neuen
antibiotischen
Standardprophylaxe mit Levofloxacin in Anbetracht der Studienergebnisse in Erwägung zu
ziehen ist.
2 PATIENTEN UND METHODEN
8
2 PATIENTEN UND METHODEN
2.1 Patienten (Studienpopulation)
2.1.1
Charakterisierung der Untersuchungszeiträume und Patientenkohorten
Die vorliegende (beobachtende) Kohortenstudie basiert auf der Erfassung und Auswertung
prospektiver Daten von neutropenen Patienten der hämato-onkologischen Abteilung (Medizin
I) der Universitätsklinik Freiburg, welche in den beiden Untersuchungszeiträumen 1. Oktober
2004 bis 30. Juni 2005 (Vorphase / 1. Untersuchungsphase) sowie 1. Oktober 2005 bis
einschließlich 30. Juni 2006 (Interventionsphase / 2. Untersuchungsphase) eingeschlossen
werden konnten. Gemeinsames Merkmal und Haupt-Einschlusskriterium war das Vorliegen
einer Neutropenie mit einer Leukozytenzahl von ≤ 1000/µl über einen Mindestzeitraum von
zwei Tagen, wobei das Datum des ersten Neutropenietages innerhalb des vorgegebenen
Studienzeitraumes liegen musste. Die im Rahmen der neunmonatigen Vorphase
eingeschlossenen
stationären
Aufenthalte
waren
durch
die
Abwesenheit
einer
Fluorchinolonprophylaxe gekennzeichnet. Nach dreimonatiger Erhebungspause schloss sich
die
Interventionsphase
an,
welche
die
Neueinführung
einer
täglichen
Fluorchinolonprophylaxe [1 (2) x 500 mg/d Levofloxacin bzw. in wenigen Fällen alternativ 2
x 500 mg/d Ciprofloxacin] bei neutropenen Patienten der hämato-onkologischen Abteilung
beinhaltete. Da in der Interventionsphase, neben der Erfassung von Patientendaten mit
Fluorchinolonprophylaxe, weiterhin stationäre Aufenthalte ohne eine solche eingeschlossen
und erhoben wurden, lag folglich in diesem Untersuchungszeitraumes bezüglich der An- oder
der Abwesenheit einer Fluorchinolonprophylaxe eine Mischkohorte vor. Die Zuordnung der
Patientenaufenthalte zur Interventionsphase richtete sich wie in der Vorphase nach dem
Zeitpunkt des Neutropeniebeginns. Dieser war in beiden Untersuchungsperioden auch
ausschlaggebend für die weitere Zuordnung der stationären Aufenthalte zu dem zu diesem
Zeitpunkt vorliegenden Jahresquartal, wodurch zusätzlich eine quartalsbezogene Auswertung
der Daten (in aggregierter Form) durchgeführt werden konnte. (s. auch Tabelle 3.1). Zudem
garantierte die Einteilung in zwei Aufenthaltskohorten (Fluorchinolonprophylaxe vs. keine
Fluorchinolonprophylaxe) eine vom Quartal und Untersuchungszeitraum unabhängige
Analyse der Daten (vgl. Tabelle 3.2).
2.1.2
Maligne Grunderkrankung
Die Studienpopulation umfasste neben Patienten mit akuten und chronischen Leukämien
ebenso
Patienten
mit
Lymphomen
oder
sonstigen
hämatologischen
und
nicht-
2 PATIENTEN UND METHODEN
9
hämatologischen Neoplasien, zumeist nach unmittelbar vorangegangener Chemotherapie mit
oder ohne einer sich anschließenden autologen Peripheren Blutstammzelltransplantation
(PBSZT) (s. Tabelle 3.1 und Tabelle 3.2).
Das dominierende hämato-onkologische Erkrankungsbild war in jeder Untersuchungskohorte
die Akute Leukämie (AL).
2.1.3
Fluorchinolonprophylaxe
Um den Kriterien einer möglichst standardisierten Fluorchinolonprophylaxe in der
Neutropenie gerecht zu werden, erhielten die Patienten idealerweise bereits zu Beginn ihres
stationären Aufenthaltes oder am letzten Tag der Chemotherapie, spätestens aber am ersten
Tag ihrer Neutropenie eine tägliche Prophylaxe mit 1(2) x 500 mg/d Levofloxacin
(Tavanic®). Neutropene Patienten, welche eine alternative Prophylaxe mit Ciprofloxacin
(Ciprobay®) 2x 500 mg/d erhielten, wurden ebenso unter dem Gesichtspunkt der
Fluorchinolonprophylaxe eingeschlossen. Das gewünschte Ziel war somit, die Prophylaxe
rechtzeitig bei bzw. unmittelbar vor dem erwarteten Eintreten einer Neutropenie zu
verabreichen. Bei Auftreten von Fieber (> 38°C) oder anderen ersten klinischen oder
laborchemischen Hinweisen für das wahrscheinliche Vorliegen einer Infektkonstellation,
erfolgte gemäß der zu diesem Zeitpunkt aktuellen Freiburger hämato-onkologischen
Therapierichtlinien das Ansetzen einer empirischen Antibiotikatherapie. In der Regel handelte
es sich hierbei initial um das
Breitspektrumbetalaktam (BSBL) Piperacillin/Tazobactam
(Tazobac®) oder alternativ eine Monotherapie mit Ceftazidim (Fortum®). Ab diesem
Zeitpunkt erfolgte eine Pausierung der Fluorchinolonprophylaxe bis eine allmähliche
Deeskalation oder Oralisierung der Antibiotikatherapie möglich wurde. Im Rahmen der Suche
nach einem verursachenden Infektfokus wurde noch vor der Verabreichung der empirischen
Antibiotikatherapie die Abnahme von Blutkulturen (peripher sowie zentralvenös über ZVK
oder
Port)
durchgeführt
und
nach
Ermessen
des
behandelnden
Arztes
weitere
mikrobiologische Proben bzw. Abstriche gewonnen.
Da die studienerprobte Fluorchinolonprophylaxe aus klinischen Erwägungen eingeführt und
im Rahmen dieser Arbeit untersucht wurde, war keine spezifische Einwilligung der Patienten
erforderlich. Die in der hämato-onkologischen Abteilung übliche Einwilligung der Patienten
zur Datenverarbeitung lag vor.
2 PATIENTEN UND METHODEN
2.1.4
10
Einschlusskriterien und Ausschlusskriterien
Die Ein- und Ausschlusskriterien wurden in Anlehnung an das Studienprotokoll der Abteilung
für medizinische Mikrobiologe und Hygiene der Ulmer Universitätsklinik erstellt.
2.1.4.1
Einschlusskriterien
Voraussetzung für die Erfüllung der Einschlusskriterien waren eine Neutropeniedauer des
Patienten von mindestens zwei Tagen mit einer absoluten Leukozytenzahl von ≤ 1000 /µl
bzw. einer neutrophilen Granulozytenzahl von ≤ 500/µl. Die Definition der Neutropenie
orientierte sich hierbei an den Guidelines from the Infectious Diseases Society of America von
1997 (2002). Ebenso war der Aufenthalt auf einer der (hämato-) onkologischen Stationen der
Abteilung (Medizin I) der Universitätsklinik Freiburg Voraussetzung für einen Einschluss.
Zudem musste eine der in Tabelle 3.1 aufgeführten malignen Grunderkrankungen vorliegen.
Eine Neutropeniephase wurde als beendet betrachtet, sobald für mindestens drei Tage eine
Leukozytenzahl von > 1000/µl eingetreten war. Jeder erneute Abfall der Leukozyten unter
1000/µl (über eine Mindestdauer von zwei Tagen) wurde, insofern er innerhalb des gleichen
Aufenthaltes eintrat, als eine weitere Neutropeniephase auf demselben Datenbogen
dokumentiert. Kam es innerhalb der hämato-onkologischen Abteilung aus organisatorischen
oder sonstigen Gründen zu einer Verlegung von eingeschlossenen Patienten auf eine andere
Station, wurde dies als ein und derselbe stationäre Aufenthalt und Beobachtungszeitraum
betrachtet und ausgewertet. Ausnahme stellte die Verlegung des Patienten auf die
Knochenmarktransplantation- (KMT-) Station mit der Intention einer allogenen PBSZT dar,
welche einem Ausschlusskriterium entsprach. Der stationäre Aufenthalt wurde bei nicht mehr
vorhandener Neutropenie mit dem Zeitpunkt der Verlegung als beendet betrachtet und alle
Patientendaten nur bis zu diesem Moment erfasst. Das Verlegungsdatum entsprach somit dem
Enddatum des stationären Aufenthaltes. War der Patient zum Zeitpunkt der Verlegung auf die
KMT-Station neutropen, so wurde er nur dann weiterhin beobachtet, wenn die Neutropenie
vor Durchführung der allogenen PBSZT bereits beendet war.
2.1.4.2
Ausschlusskriterien
Betrug die Dauer der Neutropenie nur einen Tag, so konnte der Patient nicht eingeschlossen
werden. Ebenso entsprachen die Durchführung einer allogenen PBSZT bzw. allogenen KMT
während eines aktuellen oder im Rahmen eines vorangegangenen stationären Aufenthaltes
einem Ausschlusskriterium. Neutropene Patienten, die nicht auf einer der genannten hämatoonkologischen Stationen lagen, waren von der Studie ausgeschlossen. Hiervon ausgenommen
2 PATIENTEN UND METHODEN
11
waren Patienten, die im Rahmen eines septischen Geschehens oder anderer Komplikationen
auf die Intensivstation verlegt werden mussten. Im Falle einer Rückverlegung auf die hämatoonkologische
Tagesstation
verblieb
der
Patient
in
der
Studienkohorte.
Seine
Auswertungsparameter wurden weiterhin auf dem gleichen Datenbogen dokumentiert und als
ein Aufenthalt gewertet.
Bei
Vorliegen
einer
Autoimmunerkrankung,
welche
nicht
als
unmittelbares
Sekundärgeschehen im Rahmen der malignen Grunderkrankung zu sehen war, musste
ebenfalls ein Ausschluss des Patienten aus der Studienkohorte erfolgen. Aufenthalte, die
Ausschlusskriterien erfüllten, wurden in der Auswertung nicht berücksichtigt.
2 PATIENTEN UND METHODEN
12
2.2 Methoden
2.2.1
Datenerfassung
Die Datenerfassung erfolgte prospektiv und in standardisierter Form mittels Aktendurchsicht
sowie mit Hilfe des im Intranet des Uniklinikums Freiburg verfügbaren Medizinischen
Dokumentations- und Informationssystem
MeDoc (© 1996-2005 Universitätsklinikum
Freiburg), in welchem die aktuellen Patientenbefunde der Diagnostik abrufbar waren. Die
erhobenen Daten wurden auf einem Erfassungsbogen dokumentiert, dessen Grundgerüst in
Zusammenarbeit mit der Abteilung für medizinische Mikrobiologe und Hygiene der Ulmer
Universitätsklinik entworfen wurde und welcher an die Freiburger Rahmenbedingungen
adaptiert wurde. Zur Gewährleistung einer datengeschützten Identifizierung und gleichzeitig
einer patientenbezogenen Auswertung erhielt jeder Patient bei Einschluss eine ausschließlich
ihm zugeordnete Patientennummer, kombiniert mit der aktuellen Aufenthaltsnummer.
Letztere begann mit der Ziffer eins und wurde bei jedem weiteren stationären Aufenthalt
desselben Patienten in chronologischer Reihenfolge fortgesetzt, insofern es zu einem erneuten
Einschluss kam. Die erfassten Patientendaten der eingeschlossenen Aufenthalte wurden mit
ihrem aufenthaltsbezogenen Code in eine Datenbank eingegeben, welche ebenso in
Zusammenarbeit mit der Ulmer Universitätsklinik konzipiert wurde. Aufgrund des zeitlich
früheren Beginns der Datenerhebung und -eingabe im Universitätsklinikum Ulm war die
Datenbank zum Zeitpunkt der Freiburger Dateneingabe bereits erprobt. Durch den
betreuenden Informatiker, wurden nachträglich einige zusätzliche Freiburg-spezifische
Modifikationen an der Datenbank vorgenommen.
2.2.2
Auswertungsparameter (Krankheitsparameter und erhobene Daten)
Bei Einschluss eines Patienten wurden folgende Daten im Verlauf des stationären
Aufenthaltes dokumentiert:
2.2.2.1
Rekrutierungs- und Anamnesedaten
Diese beinhalteten das Patientenalter, die zugrundeliegende maligne Erkrankung mit
Erstdiagnose und, falls zutreffend, die Anzahl der Rezidive. Des weiteren wurden die Art der
Zytostatikatherapie,
wesentliche
Begleiterkrankungen
sowie
die
Dauer
der
Neutropeniephase(n), des stationären Aufenthaltes und der ZVK- wie BDK-Anlagen
dokumentiert. Bei Durchführung einer autologen PBSZT wurde diese unter Angabe des
Zeitpunktes vermerkt.
2 PATIENTEN UND METHODEN
2.2.2.2
13
Nosokomiale Infektionen in der Neutropenie
Die Erfassung nosokomialer Infektionen orientierte sich an den allgemein anerkannten
Definitionen der Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta, USA (s.
Anhang). Diesen Kriterien sowie vergleichbaren Studien zufolge lag dann eine nosokomiale
Infektion vor, wenn diese weder bereits bei Aufnahme des Patienten vorhanden war, noch
sich zu diesem Zeitpunkt in der Inkubationsphase befand und daher nicht vor Ablauf der
ersten 48 Stunden nach Aufnahme in Erscheinung trat (Escande et Herbrecht 1998). Eine
Infektion galt ab dem Datum als evident, an dem alle, gemäß den CDC-Definitionen
erforderlichen Kriterien einer Infektion vorlagen. Eine Kolonisation, d.h. die Anwesenheit
von Erregern auf Haut, Schleimhaut, offenen Wunden, in Ex- oder Sekreten, ohne das
Vorhandensein klinischer Symptome, wurde hierbei nicht als Infektion betrachtet (www.nrzhygiene.de).
Ebenso wurden erhöhte bzw. auffällige Infektparameter mit Angabe des zugehörigen Datums
erfasst. Bei einem Anstieg des C-Reaktiven-Protein (CRP)-Wertes über 5 mg/l wurde das
Datum des Erstanstiegs vermerkt. Die Dokumentation des Fiebers in der Neutropenie erfolgte
bei einem Anstieg über 38°C unter Angabe der Maximaltemperatur und der Dauer in Form
der Eckdaten. Lag im Sinne der CDC-Definitionen der dringende Verdacht auf das Vorliegen
einer nosokomialen Infektion oder auf eine mikrobiologisch gesicherte oder rein klinische
Sepsis bzw. Bakteriämie vor, so wurden diese ab dem zweiten Tag der Neutropenie bis
einschließlich dem zweiten Tag nach Ende der Neutropeniephase erfasst. Fieber und andere
Infektionsparameter wurden im gleichen Zeitfenster dokumentiert, ausgenommen das Datum
des CRP-Anstiegs über einen Wert von 5 mg/l, welches auch außerhalb der Neutropenie
dokumentiert wurde.
2.2.2.3
Antiinfektiva
Daten zur antibiotischen, antiviralen und antimykotischen Prophylaxe und Therapie wurden
über
den
gesamten
stationären
Aufenthalt
hinweg,
also
auch
außerhalb
der
Neutropeniephasen, dokumentiert. Dies erfolgte jeweils unter Angabe der Tagesdosen in mg
und des Verabreichungszeitraumes. Neben der antibiotischen Prophylaxe mit Fluorchinolonen
wurden ebenso die Verbrauchsdaten anderer antibiotischer Prophylaxeformen, wie die
Pneumocystis
carinii-Pneumonie
(PCP-Prophylaxe
mit
Cotrimoxazol
(alternativ
Daraprim/Dapson) sowie die antituberkulöse (Reaktivierungs-)Prophylaxe mit Isoniazid (300
mg/d), dokumentiert. Darüber hinaus erfolgte in gleicher Vorgehensweise die Erfassung der
2 PATIENTEN UND METHODEN
14
Therapiedaten mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem-Faktor (G-CSF), wobei es sich in
erster Linie um Neupogen® handelte.
2.2.2.4
Clinical Outcome
Unter dem Gesichtspunkt Clinical Outcome wurden folgende Daten, wenn zutreffend, erfasst:
•
Gramnegative Sepsis/Bakteriämie mit Datum
•
Verlegung unter Angabe des Datums, Ortes, und Verlegungsgrundes und, ob der
Patient zum Zeitpunkt der Verlegung neutropen war
•
Liegedauer in Form der Eckdaten des stationären Aufenthaltes mit der Information, ob
der Patient zu diesem Zeitpunkt per Definition (s.o.) noch neutropen war
•
Falls eingetreten, Angabe des Todeszeitpunkts sowie der Todesart (infektassoziiert
oder als Folge der malignen Grund- oder einer anderen zugrunde liegenden
Erkrankung)
2.2.2.5
Mikrobiologische Befunde
Hierunter wurden alle in der Neutropenie gewonnen positiven Proben mit potentiell
pathologischer Flora/Erregertyp erfasst. Dies erfolgte unter Angabe der Materialnummer, der
Lokalisation sowie des Datums der Probengewinnung. Zusätzlich wurde das zugehörige
Antibiogramm dokumentiert, falls ein solches durchgeführt wurde. Mikrobiologische Befunde
wurden, wie Infektionen, lediglich innerhalb der Neutropeniephase erfasst.
Bei der Beurteilung für das Vorliegen einer Bakteriämie bzw. Sepsis wurden die CDCDefinitionen für Sepsis (B1 - Durch Labor bestätigte Sepsis, s. Anhang) nur eingeschränkt
angewandt. Das Nebenkriterium „gewöhnlicher Hautkeim wurde in Blutkultur bei einem
Patienten mit intravaskulärem Fremdkörper isoliert, und Arzt beginnt entsprechende
antimikrobielle Therapie“ wurde in dieser Untersuchung als nicht hinreichend für das
Vorliegen einer Sepsis bzw. Bakteriämie bewertet, ausgenommen es lag neben einem positiv
getesteten Blutkulturen-Set noch zusätzlich ein positiver Nachweis von >15 Kolonien im
Bereich der ZVK-Spitze im Sinne einer Katheter-assoziierten Sepsis vor. Hierbei musste es
sich jedoch um denselben Erreger mit identischem Resistenzmuster handeln. Andernfalls
musste ein sogenannter „Hautkeim“ [KNS oder Saprophyten, wie Corynebakterien,
Proprionibakterien (Buchheidt et al. 2003 und 2000, Link et al. 2003) sowie Bazillus-Spezies
(Weinstein 2003)] in mindestens zwei Blutkulturen-Sets mit gleichem Resistenzmuster
nachzuweisen sein, um von einer signifikanten Bakteriämie ausgehen zu können (Cherif et al.
2003 sowie erstes Nebenkriterium der zweiten CDC-Definition für Sepsis, s. Anhang). Ein
2 PATIENTEN UND METHODEN
15
Blutkulturen-Set bestand in der Regel aus zwei aeroben und einem anaeroben BlutkulturRöhrchen, deren Blut aus ein und derselben Entnahmestelle gewonnen wurde. Bei Nachweis
eines oben genannten „Hautkeims“ in lediglich einem Blutkultur-Set, wurde von einer
Kontamination der Blutkultur mit einem grampositiven Erreger ausgegangen (Cherif et al.
2003, Link et al. 2003). Diese potentiell kontaminierten Blutkulturen wurden separat vermerkt
und ausgewertet. Die Isolation von gramnegativen Erregern sowie von allen übrigen
grampositiven Erreger-Spezies (z.B. Enterokokken) in nur einem Blutkulturen-Set war
hingegen hinreichend für die Wertung als signifikante Bakteriämie (gemäß Punkt eins der
CDC-Definition einer Sepsis sowie Cherif et al. 2003). Im Gegensatz zu den Kriterien der
CDC wurde in dieser Studie auf eine Differenzierung zwischen primärer und sekundärer
Sepsis verzichtet.
2.2.3
Statistische Analyse
Als Grundlage für die Datenerfassung und die statistische Auswertung diente eine Datenbank,
welche in Zusammenarbeit mit der Abteilung Mikrobiologie der Universität Ulm konzipiert
und programmiert wurde. Nach Export der Daten im CSV-Dateiformat erfolgte zunächst die
Basis-Auswertung mit Hilfe des Tabellenkalkulationsprogrammes Excel (Microsoft®). Die
weiterführende
Datenverarbeitung
und
Analyse
fand
unter
Anwendung
des
Statistikprogrammes SPSS® (Version 13.0) statt. Da in dieser Arbeit oftmals nur geringe
Absolutwerte bzw. Fallzahlen vorlagen, wurde einer rein deskriptiven Datendarstellung der
Vorzug gegeben.
2.2.3.1
Endpunkte
Die Auswertung der Patientendaten aus beiden Untersuchungsphasen (Vor- und
Interventionsphase) erfolgte zum einen quartalsweise, d.h. in Form aggregierter Datensätze.
Hierbei war das Datum des Neutropeniebeginns ausschlaggebend für die Zugehörigkeit des
Aufenthaltes zur entsprechenden Dreimonatsperiode (Jahres-Quartal). Zum anderen wurde
durch eine zusätzliche Unterteilung aller in der Vor- und Interventionsphase erfassten
Aufenthalte (n= 375) in zwei Kohorten (Aufenthalte mit vs. ohne Fluorchinolonprophylaxe)
ein von den Quartalen- und der Untersuchungsphase unabhängiger Datenvergleich
gewährleistet. Diese alternative Art der Datendarstellung und -analyse wurde nicht zuletzt
aufgrund der in der initialen Interventionsphase eher zurückhaltenden Anwendung der
Fluorchinolon-Prophylaxe gewählt. Die Kohorte mit Fluorchinolonprophylaxe umfasste
hierbei 103, ausschließlich in der Interventionsphase eingeschlossene, stationäre Aufenthalte.
2 PATIENTEN UND METHODEN
Die
diesbezüglich
prophylaxefreie
16
Kohorte
beinhaltete
254,
aus
der
Vor-
und
Interventionsphase stammende, stationäre Aufenthalte.
Primäre Endpunkte der statistischen Datenanalyse waren neben den Inzidenzraten von
Bakteriämien sowie von mikrobiologisch dokumentierten Infektionen (insbesondere solche
gramnegativen Ursprungs) ebenso die Inzidenz fiebriger Neutropeniephasen. Weitere
Endpunkte der Auswertung stellten Infektkomplikationen, wie etwa schwere septische
Konstellationen mit erforderlicher Verlegung auf die Intensivstation sowie die Rate
infektassoziierter Todesfälle dar. Zudem erfolgte die Analyse der Prävalenzraten
Fluorchinolon-resistenter Erreger sowie die Anwendungsdichten therapeutischer und
prophylaktischer Antibiotika in beiden Untersuchungsperioden.
2.2.3.2
Auswertung des Antibiotikaverbrauches
Die Berechnung der Antibiotika-Anwendungsdichten (Therapie und Prophylaxe) erfolgte in
den Einheiten Defined Daily Doses (DDD), Recommended Daily Doses (RDD) sowie
Prescribed Daily Doses (PDD), wobei sich diese jeweils auf 100 Pflegetage (PT) beziehen.
Die Einheit DDD basiert auf den Guidelines for Anatomical Therapeutical Clinical (ATC)
classification and DDD assignment of the WHO Collaboration Centre for Drug Statistics
Methodology (WHO 2007). Die DDD werden als angenommene mittlere TagesErhaltungsdosis für die Hauptindikation eines Arzneimittels beim Erwachsenen definiert und
in einem jährlich gegengeprüften ATC-Index der WHO (www.whocc.no) für jeden
antibiotischen Wirkstoff festgelegt. Da es sich bei diesen Werten um rein rechnerische
Größen handelt, entsprechen diese nicht zwangsläufig der empfohlenen Dosierung (RDD)
oder den tatsächlich angewendeten bzw. verschriebenen Tagesdosen eines Arzneimittels
(PDD). Dadurch kann die Anwendung der Einheit DDD zu einer Überschätzung des
tatsächlichen Antibiotikaverbrauches führen (Kern et al. 2004, de With 2005). Dennoch
ermöglicht gerade die Einheit DDD/100 PT eine regionale wie auch internationale
Vergleichbarkeit des Antibiotikaverbrauches (www.whocc.no, de With 2005).
Diese Arbeit beschränkte sich bei der vergleichenden Darstellung und Analyse des
Antibiotikaverbrauches vor allem auf die Darstellung der Anwendungsdichten in Form von
RDD pro 100 PT. Die RDD entsprechen den empfolenden Tagesdosen und werden durch den
sog. MABUSE (Medical AntiBiotic Use, Surveillance and Evaluation)-Index festgelegt.
Dieser basiert auf den „Leitlinien Antimikrobielle Therapie und Prophylaxe“ der
Arzneimittelkommission des Universitätsklinikums Ulm (6. Auflage, 1999) und orientiert sich
2 PATIENTEN UND METHODEN
17
an den lokalen Verschreibungsgewohnheiten und -leitlinien von Universitätskliniken (de With
2005, Kern et al. 2004). Zu beachten ist hierbei jedoch die Tatsache, dass in den bislang zu
diesem Thema publizierten Arbeiten noch die Bezeichnung PDD anstelle der bei uns
eingesetzten RDD verwendet wurde. Da bei der in dieser Arbeit bevorzugten
Auswertungsform RDD/100 PT die tatsächlich verschriebenen Tagesdosen (PDD) in ein
rechnerisches Verhältnis mit den empfohlenen (MABUSE-) RDD gesetzt werden, lassen die
Ergebnisse insgesamt auch eine ökonomische Analyse des Antibiotikaeinsatzes zu.
Die Verbrauchsanalyse in Form von PDD/100 Pflegetage ist im Gegensatz zu den beiden
anderen Rechengrößen in der Lage eine Patienten- bzw. eine aufenthaltsbezogene
Auswertung der antibiotischen Anwendungsdichten zu ermöglichen, da - unabhängig von der
Höhe der verabreichten Dosis - lediglich die Verabreichungsdauer des Antibiotikums in die
Berechnung der Anwendungsdichte einfließt. Die PDD entspricht der tatsächlich
verabreichten Tagesdosis eines Patienten und somit derjenigen Größe, die im Rahmen unserer
Datenerhebung dokumentiert wurde.
Bei der Auswertung und Darstellung der Antibiotika-Wirkstoffklassen wurde die in einer
Arbeit von de With (2005) dargelegte indikations- und wirkspektrumgerechte Einteilung der
antimikrobiellen Substanzen nach Antibiotikaklassen, -subklassen und -gruppen (sog.
MABUSE-Klassifikation) übernommen.
3 ERGEBNISSE
18
3 ERGEBNISSE
3.1 Patientencharakteristika
3.1.1
Maligne Grunderkrankungen
Im Rahmen der Vorphase wurden insgesamt 69 (37%) stationäre Aufenthalte mit einer
zugrundeliegenden akuten Leukämie (AL) eingeschlossen. Diese umfasste neben dem
Erkrankungsbild der Akuten Myeloischen Leukämie (AML) und der Akuten Lymphatischen
Leukämie (ALL) ebenso die Prolymphozyten-Leukämie (PLL) sowie die (Akute)
Promyelozyten-Leukämie (APL, auch PML genannt). Bei quartalsbezogener Auswertung
dieses prophylaxefreien Untersuchungszeitraumes reichte der Anteil akuter Leukämien in den
Kohorten der einzelnen Dreimonatszeiträumen von 34 bis einschließlich 43% (Tabelle 3.1
sowie Abb. 3-2).
UNTERSUCHUNGSPHASE 1 (U1)
UNTERSUCHUNGSPHASE 2 (U2)
VORPHASE / BASELINE
INTERVENTIONSPHASE/
Quartal 4 / 2004 Quartal 1 / 2005 Quartal 2 / 2005 Quartal 4 / 2005 Quartal / 2006 Quartal 2 / 2006
Stationäre Aufenthalte
Akute Leukämien
AML
ALL
PLL, APL (=PML)
MDS
Chron. Leukämien
CLL
CML
Plasmozytom/ MM
Morbus Hodgkin
NHL (total)
NHL (ohne MZL)
MZL
Haarzell-Leukämie
Sonstige Neoplasien
KZT
Hochdosis-Chemotherapie
Autologe PBSZT
N (%)
N (%)
N (%)
N (%)
N (%)
N (%)
49 (100)
21 (43)
17
4
0
3 (6)
1
0
1
8 (16)
0
10 (20)
8
2
0
5(10)
1
19 (39)
16 (33)
68 (100)
23 (34)
18
5
0
0
1
0
1
15 (22)
4(6)
22 (32)
20
2
0
1 (1)
2
30 (44)
16 (24)
68 (100)
25 (37)
19
6
0
2 (3)
3
2
1
11 (16)
3 (4)
20 (30)
18
2
0
4 (6)
0
28 (41)
16 (24)
66 (100)
23 (35)
16
6
1
0
0
0
0
19 (29)
0
17 (26)
14
3
0
5(8)
2
40 (61)
26 (40)
58 (100)
23 (40)
16
4
3
0
1
0
1
10 (17)
0
11 (19)
11
0
2
4(7)
7
35 (62)
14 (24)
48 (100)
22(46)
18
4
0
1 (2)
0
0
0
7 (15)
1 (9)
14 (29)
12
2
0
2 (4)
1
25 (52)
18 (38)
Tabelle 3.1: Patientencharakteristika der Vor- und Interventionsphase. Darstellung in Form aggregierter Daten
(quartalsweise).
Anmerkung: Keine Datenerfassung
Untersuchungszeiträumen.
im
Quartal
3/2005
als
Übergangsphase
zwischen
beiden
Abkürzungen: AML= Akute myeloische Leukämie; ALL=Akute lymphatische Leukämie; APL= Akute
Promyelozyten-Leukämie(=PML), PLL= Prolymphozyten-Leukämie; MDS= Myelodysplastisches Syndrom;
CLL= Chronische lymphatische Leukämie; CML= Chronische myeloische Leukämie; HZL= HaarzellLeukämie; NHL= Non-Hodgkin-Lymphom; MM= Multiples Myelom; MZL= Mantelzell-Lymphom; KZT=
Keimzelltumor(en); PBSZT= Periphere Blutstammzelltransplantation.
3 ERGEBNISSE
19
In der sich nach dreimonatiger Erhebungspause anschließenden Interventionsphase lagen bei
68 (40%) der insgesamt 172 Aufenthalte eine AL vor. Nach Dreimonatsphasen
aufgeschlüsselt wurde in den Quartalen 4/2005, 1/2006 sowie 2/2006 bei 35, 40, sowie 46%
der Aufenthalte eine AL als zugrundeliegende Erkrankung registriert (s. Tabelle 3.1).
Abb. 3-3 sowie Tabelle 3.2 geben zudem einen quartalsunabhängigen Überblick über die
Häufigkeitsverteilung maligner Grunderkrankungen im gesamten Studienzeitraum, indem sie
die Fluorchinolonprophylaxe erhaltenden Aufenthalte (n=103) der Interventionsphase und die
prophylaxefreien Aufenthalte (n=254) aus Vor- und Interventionsperiode einander gegenüber
stellen. Bei dieser Art des Datenvergleiches zeigte sich unter anderem, dass die ProphylaxeKohorte mit 49 (48%) von 103 Aufenthalten den größeren Anteil an AL aufzuweisen hatte.
In der Aufenthaltskohorte ohne prophylaktische Chinolone lag im Vergleich hierzu in 35%
(88 von 254 Aufenthalten) der Fälle eine AL als hämato-onkologische Grunderkrankung vor
(Abb. 3-1 sowie Tabelle 3.1).
Fluorchinolon-Prophylaxe
Keine Fluorchinolon-Prophylaxe
Interventionsphase n (%)
Interventions- und Vorphase n (%)
103 (100)
254 (100)
Levofloxacin-Prophylaxe
92 (89)
0
Ciprofloxacin-Prophylaxe
11 (11)
0
Akute Leukämien
Stationäre Aufenthalte
49 (48)
88 (35)
AML
35
69
ALL
12
17
PLL, APL(=PML)
2
2
0
6(2)
0
6(2)
0
2
MDS
Chron. Leukämien
CLL
CML
Plasmozytom/ MM
0
4
11 (11)
59 (23)
1 (1)
7 (3)
27 (26)
67 (26)
NHL (ohne MZL)
23
60
MZL
4
7
Morbus Hodgkin
NHL (total)
Haarzell-Leukämie
1 (1)
1 (0)
Sonstige Neoplasien
4 (4)
17 (7)
KZT
10 (10)
3 (1)
Hochdosis-Chemotherapie
66 (64)
111 (44)
autologe PBSZT
33 (32)
70 (28)
Tabelle 3.2: Patientencharakteristika aus Vor- und Interventionsphase im quartalsunabhängigen
Zweikohorten-Vergleich.
Ein Non-Hodgkin-Lymphom (ohne Miteinbeziehung des Multiplen Myeloms) war in der
Fluorchinolonprophylaxe erhaltenden Aufenthaltskohorte mit 26% ebenso häufig vertreten
wie unter den Aufenthalten ohne eine Prophylaxe dieser Art (Abb. 3-3 sowie Tabelle 3.2).
3 ERGEBNISSE
20
Morbus Hodgkin-Erkrankungen traten innerhalb der prophylaxefreien Vorphase lediglich bei
zwei der drei Dreimonatskohorten in Erscheinung. Im Quartal 1/2005 machte diese
Erkrankung 6% (4 von 68) der Aufenthalte aus, im Quartal 2/2005 lag diese 3 (4%) von 68
Aufenthalten zugrunde. Das erste Quartal der Vorphase (4/2004) und die ersten beiden
Quartale der Interventionsphase wiesen keine Patienten mit einer Morbus Hodgkin-
A k u te L e u k ä m ie n (A L L , A M L , P L L , P M L )
60
F Q -P r o p h y la x e n 1 0 3
50
K e in e F Q -P r o p h y la x e
n254
40
%
30
20
10
0
Abb. 3-1: Inzidenzrate (%) der Akuten Leukämie im Zwei-Kohortenvergleich
Erkrankung auf. In der Interventionsperiode wurde lediglich 1(2%) Aufenthalt von 49 mit
einem Morbus Hodgkin als maligne Grunderkrankung eingeschlossen, wobei dieser der
Aufenthaltskohorte des letzten Dreimonatszeitraums (Quartal 2/2006) angehörte.
Die relative Häufigkeit des Plasmozytoms (gleichbedeutend dem Multiplen Myelom)
schwankte in den Dreimonatsphasen der Vorphase zwischen 16 und 22%, bezogen auf die
Gesamtzahl der pro Quartal beobachteten Aufenthalte. Im Vergleich hierzu ergab sich für die
A k u te
L e u k ä m ie n
(A M L , A L L , P L L , P M L )
Anteil der Aufenthalte
5 0 %
4 0 %
3 0 %
2 0 %
1 0 %
Q 4 /0 4
Q 1 /0 5
Q 2 /0 5
Q 4 /0 5
Q 1 /0 6
Q 2 /0 6
Abb. 3-2: Anteil der Aufenthalte (%) mit Akuter Leukämie (AL) im quartalsabhängigen Vergleich;
Schraffierte Säulen entsprechen den AL-Raten in den Quartalen der Interventionsphase
3 ERGEBNISSE
21
Quartale der Interventionsphase eine von 15 bis maximal 29% reichende PlasmozytomInzidenz (Tabelle 3.1). In der Aufenthaltskohorte mit prophylaktischer FluorchinolonAnwendung war diese mit 11% nur halb so hoch wie in der prophylaxefreien Kohorte
(Tabelle 3.2, Abb. 3-3). Insgesamt lagen 10 (10%) der 103 Chinolon-prophylaktisch
behandelten Aufenthalte ein maligner Keimzelltumor zugrunde. In der interventionsfreien
Kohorte erreichte die Inzidenz dieser Erkrankung mit 3 von 254 Aufenthalten hingegen
lediglich einen Prozent. Die Häufigkeitsverteilung weiterer maligner Grunderkrankungen
sind Tabelle 3.1, Abb. 3-3 sowie Tabelle 3.2 zu entnehmen.
3.1.2
Autologe Blutstammzelltransplantation und Hochdosis-Chemotherapie
In der Fluorchinolonprophylaxe-Kohorte wurden 32% der Aufenthalte (33 von 103) bei
diesem oder einem
der vorangegangen Aufenthalte einer autologen peripheren
Stammzelltransplantation unterzogen. Die prophylaxefreie Aufenthaltskohorte lag mit 70
(28%) von 254 betroffenen Aufenthalten diesbezüglich nur geringfügig darunter. Bei 66
(64%) der 103 Prophylaxe erhaltenden Aufenthalte wurde eine Hochdosis-Chemotherapie
durchgeführt. Mit 44% erwies sich der Anteil an Aufenthalten mit hochdosierter
Chemotherapie im prophylaxefreien Aufenthalts-Kollektiv (n=254) als (deutlich) kleiner
(Tabelle 3.2). Entsprechend lag auch in den Quartalen der Interventionsphase (d.h. mit
Einführung der Fluorchinolonprophylaxe) die Rate an Aufenthalten mit HochdosisChemotherapie über jener der Vorphasen-Quartale (Tabelle 3.1).
Maligne Grunderkrankungen
HZL
relative Häufigkeitsverteilung
KZT
100%
10%
7%
Sonstige Neoplasien
Anteil der Aufenthalte
4%
80%
MDS
26%
26%
MHOD
60%
CL (total)
35%
40%
48%
NHL (inklusive MZL)
AL (total)
20%
23%
PLAM (MM)
11%
0%
FQ-Prophylaxe n103
keine FQ-Prophylaxe n254
Abb. 3-3: Häufigkeitsverteilung der malignen Grunderkrankungen Altersverteilung
3 ERGEBNISSE
22
Über die Quartale beider Untersuchungsphasen verteilt schwankte der Altersdurchschnitt der
den Aufenthalten zugehörigen Patienten zwischen 51 und 57 Jahren (vgl. Tabelle 3.3), wobei
das erste Quartal der Vorphase sowie die letzten beiden Quartale nach Prophylaxeeinführung
(Interventionsphase) mit 51 Jahren den geringsten Altersdurchschnitt zeigten. Auffallend war
das mit 75 bzw. 73 Jahren geringere Höchstalter der im vorletzten bzw. letzten
Dreimonatszeitraum der Interventionsperiode eingeschlossenen Patienten. Dieses rangierte in
den übrigen Quartalen der Vor- und Interventionsphase zwischen einschließlich 81 und 83
Jahren. Wie Tabelle 3.4 zeigt, lag der Altersdurchschnitt der Fluorchinolonprophylaxe
erhaltenden
Kohorte
mit
49
Jahren
(deutlich) unter dem
der prophylaxefreien
Aufenthaltskohorte (56 Jahre).
Quartal 4/04
Quartal 1/05
Quartal 2/05
Quartal 4/05
Quartal 1/06
Quartal 2/06
n49
n68
N68
n66
n58
n48
Männlich
29 (59)
42 (62)
38 (56)
39 (59)
32 (55)
34 (71)
Weiblich
20 (41)
26 (38)
30 (44)
27 (41)
26 (45)
14 (29)
MEAN
51
54
56
57
51
51
MIN
19
19
18
20
20
20
MAX
81
82
83
83
75
73
Geschlecht n (%)
Alter (Jahre)
Tabelle 3.3: Geschlechter- und Altersverteilung (quartalsweise analysiert)
Geschlecht n (%)
FQ-Prophylaxe n103
Keine FQPx n254
Interventionsphase
Interventions- und Vorphase
Männlich
63 (61)
151 (60)
Weiblich
40 (39)
103 (41)
49
56
Alter (Jahre)
MEAN
MIN
20
18
MAX
79
83
Tabelle 3.4: Geschlechter- und Altersverteilung im quartalsunabhängigen Vergleich
Abkürzungen: FQ= Fluorchinolon, MIN= Minimum, MAX= Maximum, MEAN=
Mittelwert.
Bezüglich des Mindestalters unterschieden sich beide Gruppen lediglich um 2 Jahre
(20 versus 18 Jahre), das maximale Alter belief sich in der Prophylaxegruppe auf 79, in der
interventionsfreien Kohorte auf 83 Jahre (Tabelle 3.4).
3 ERGEBNISSE
23
100
80
83
79
60
M IN
M EAN
M AX
56
40
49
20
0
18
20
FQ-Prophylaxe n103
Keine FQ-Prophylaxe n254
Abb. 3-4: Aufenthaltsbezogenes Alter im quartalsunabhängigen Vergleich.
3.1.3
Geschlechterverteilung
Das gerundete Verhältnis von Aufenthalten männlicher Patienten zu jenen weiblicher
Patienten lag in den einzelnen Quartalen beider Untersuchungsphasen nahezu konstant bei
etwa
Geschlechterverteilung
Lediglich
im
letzten
Quartal
der
80
(02/2006)
nahm
60
Aufenthalten mit männlichen Patienten
40
gegenüber weiblichen (29%) um etwa
20
10%
100
Aufenthhalte (%)
1,5:1.
auf
71%
Interventionsphase
der
zu.
quartalsunabhängigem
0
Q4/04
Q1/05
Q2/05
Männlich
Q4/05
Q1/06
Anteil
Auch
an
im
Vergleich
Q2/06
Weiblich
zeigte sich sowohl bei der Prophylaxeals auch bei der prophylaxefreien
Abb. 3-5: Verhältnis der Aufenthalte männlicher zu
Aufenthalten
weiblicher
Patienten
in
der
quartalsbezogenen Darstellung.
Kohorte ein fast identisches Verhältnis
Interventionsphasen-Quartale schraffiert.
Geschlecht von ca. 1,5:1 (Abb. 3-6).
von
männlichem
zum
weiblichen
3 ERGEBNISSE
24
3.2 Neutropenie: Dauer und Anzahl der Phasen
In der prophylaxefreien ersten Untersuchungsphase verteilten sich insgesamt 200
Neutropeniephasen auf 185 Aufenthalte, wobei sich bei 13 stationären Aufenthalten mehr als
eine Neutropeniephase im Rahmen ein
und desselben stationären Aufenthaltes
G e s c h le c h t e r v e r t e ilu n g
1 20
W e ib lic h
Aufenthalte ( %)
ereignete.
M ä n n lic h
1 00
39
80
41
60
In
der
nachfolgenden
Interventionsphase
wurden
Aufenthalten
Neutropeniephasen
184
bei
172
registriert.
40
61
60
20
Abb. 3-6: Quartalsunabhängiger Vergleich der
Geschlechterverteilung
0
F Q - P r o p h y la x e
n 103
K e in e F Q P r o p h y la x e n 2 5 4
Hierbei war es in der Summe in 11 Fällen zu mehreren Neutropeniephasen während ein und
desselben Liegezeitraums gekommen. In den Quartalen der Vorphase ereignete sich bei
durchschnittlich 7,3% der stationären Aufenthalte mehr als eine Neutropenieepisode, in den
Dreimonatszeiträumen der Interventionsphase im Mittel bei 6,2% (Tabelle 3.6). In beiden
Untersuchungszeiträumen war im jeweils ersten Quartal (4/2004 sowie 4/2005) die höchste
Rate an Aufenthalten mit mehr als einer Neutropeniephase zu beobachten (10,2% versus
9,1%).
Neutropeniephase(n)/ Aufenthalt :
Keine FQPx n254
Interventionsphase
Interventions- und Vorphase
1 n (%)
95 (92)
238 (90)
2
7
14
3
∑
FQ-Prophylaxe n103
>1 n (%)*
1
2
8 (7,8)
16 (6,3)
12
10
Neutropeniedauer/Aufenthalt (d):
MEAN
MIN
2
2
MAX
43
51
G-CSF-Therapie n (%)
83 (81)
203 (80)
Tabelle 3.5: Quartalsunabhängiger Vergleich
der Aufenthaltskohorten mit und ohne
Fluorchinolonprophylaxe
bezüglich
Anzahl
der
Neutropeniephasen,
Neutropeniedauer sowie Häufigkeit der Therapie mit Granulozyten-Koloniestimulierender-Faktor (G-CSF)
Anmerkung: (*) entspricht der Summe der Aufenthalte mit >1 Neutropeniephase pro
Aufenthalt
3 ERGEBNISSE
25
Auch hinsichtlich der minimalen und maximalen Neutropeniedauer unterschieden sich die
einzelnen Quartale von Vor- und Interventionsphase nur geringfügig voneinander (Tabelle
3.6 sowie Abb. 3-7). Im quartalsunabhängigen Vergleich von Fluorchinolonprophylaxe- und
prophylaxefreier Kohorte lagen in ersterer bei 7,8%, in letzterer bei 6,3% der Aufenthalte
mehrfach neutropene Episoden vor (Tabelle 3.5).
Neutropeniephase
Quartal 4/04
Quartal 1/05
Quartal 2/05
Quartal 4/05
Quartal 1/06
Quartal 2/06
(n) / Aufenthalt:
n49
n68
n68
n66
n58
n48
1 n (%)
44 (90)
64 (94)
64 (94)
60 (91)
55 (95)
46 (96)
2
4
4
3
6
2
2
3
∑
>1 n (%)
1
0
1
0
1
0
5 (10,2)
4 (5,9)
4 (5,9)
6 (9,1)
3 (5,2)
2( 4,2)
7,3%
MEAN
6,2%
Neutropeniedauer/
Aufenthalt (d):
11
MEAN
8
9
12
11
11
MIN
3
2
2
2
2
3
MAX
38
37
34
51
41
32
G-CSF-Therapie
41 (84)
57 (84)
48 (71)
57 (86)
48 (83)
35 (73)
Tabelle 3.6: Anzahl der Neutropeniephasen, Neutropeniedauer sowie Häufigkeit der Therapie mit
Granulozyten-Kolonie-stimulierender-Faktor (G-CSF) in der quartalsabhängigen Auswertung.
Die maximal während eines prophylaxefreien Aufenthaltes erreichte Neutropeniedauer lag
bei 51 Tagen und somit 8 Tage über der Neutropenie-Höchstdauer, welche im Rahmen von
Aufenthalten mit prophylaktischer Fluorchinolongabe dokumentiert wurde (Abb. 3-8, Tabelle
3.5). Bei quartalsbezogener Betrachtung der maximalen Neutropeniedauer hob sich
insbesondere das erste Quartal der Interventionsphase (Quartal 4/2005) (aufgrund der 51
Neutropenietage des bereits erwähnten prophylaxefreien Aufenthaltes) von den übrigen
Quartalen beider Untersuchungszeiträume ab (Abb. 3-7), bei welchen die Spannbreite der
höchsten Neutropeniedauer zwischen 32 und 41 Tagen lag. Die minimale Neutropeniedauer
betrug in den Dreimonatszeiträumen beider Untersuchungsphasen 2 bis 3 Tage. Aufgrund der
geltenden
Einschlusskriterien
war
eine
Mindest-Neutropeniedauer
(aufeinanderfolgenden) Tagen erforderlich und somit kein kleinerer Wert möglich.
von
2
3 ERGEBNISSE
26
60
MEAN
6 0
50
MAX
40
30
20
51
Neutropeniedauer [d]
Neutropeniedauer [d]
MIN
50
F Q - P r o p h y l a x e N °1 0 3
43
4 0
k e ine FQ- P r ophy la x e
N °2 5 4
3 0
2 0
12
10
10
10
2
0
2
0
Q4/04
Q1/05
Q2/05
Q4/05
Q1/06
Q2/06
Abb. 3-7: Neutropeniedauer pro Aufenthalt [d],
quartalsweise dargestellt
M E AN
M IN
M AX
Abb. 3-8: Neutropeniedauer pro Aufenthalt [d],
quartalsunabhängiger Vergleich.
3.3 Granulopoese-stimulierende Therapie
Der Anteil der stationären Aufenthalte, bei welchen eine Therapie mit G-CSF durchgeführt
wurde, lag in den Quartalen der Vorphase bei durchschnittlich 79,4%, in denen der
Interventionsphase bei 80,6%. Wie Tabelle 3.5 zeigt, war auch bei unmittelbarem Vergleich
der beiden Kohorten (Fluorchinolonprophylaxe versus keine Intervention) bezüglich der GCSF Therapie kein wesentlicher Unterschied feststellbar (81 versus 80% der Aufenthalte mit
G-CSF).
3 ERGEBNISSE
27
3.4 Antiinfektiva
3.4.1
Fluorchinolonprophylaxe
Im Rahmen der Interventionsphase erhielten insgesamt 103 (60%) der 172 Aufenthalte eine
Fluorchinolonprophylaxe. Bei 11 dieser 103
Fluorchinolonprophylaxe
100 %
Fälle
wurde
anstelle
von
Levofloxacin
Q4 / 0 5
Ciprofloxacin (2x500 mg/d) als Prophylaxe
Q 1/ 0 6
75 %
verabreicht (Tabelle 3.11). Lag im ersten
Q2 / 0 6
50 %
Quartal (4/2005) der Interventionsphase der
77%
64%
25 %
44%
Anteil an stationären Aufenthalten mit einer
Fluorchinolonprophylaxe bei lediglich 44% (29
0%
Quar t al e der I nt er v ent i onspha se
Abb. 3-9: Vergleich der Interventionsphasenquartale bezüglich dem Anteil der
Aufenthalte [%] mit Fluorchinolonprophylaxe
von 66), so stieg dieser mit 64% (37 von 58) im
Folgequartal (1/2006) und 77% (37 von 48) im
letzten Quartal (2/2006) kontinuierlich im
Verlauf der Interventionsphase an (Abb. 3-9). Der therapeutische und prophylaktische
Fluorchinolon-Verbrauch betrug in der Prophylaxekohorte insgesamt 50,2 RDD/100 PT, in
der Aufenthalts-Kohorte ohne prophylaktische Fluorchinolone 6,8 (Tabelle 3.11).
3.4.2
Antibiotikaverbrauch
Q1/2005
Q2/2005
Q4/2005
Q1/2006
Q2/2006
Q4/2004
[RDD/100 PT] [RDD/100 PT] [RDD/100 PT] [RDD/100 PT] [RDD/100 PT] [RDD/100 PT]
Antibiotika gesamt
143,3
118,4
134,4
159,4
142,8
157,0
Betalaktame gesamt
BSBL
ISBL
SSBL
Fluorchinolone
Glykopeptide
Aminoglykoside
Sonstige Antibiotika
Makrolide und Linkosamide
Cotrimoxazol
Andere
Linezolid
Metronidazol
Diverse Antibiotika
(Colistin, Tetrazykline, Pyrimenthamin)
61,6
56,5
3,5
1,6
9,6
17,5
5,4
49,2
15,0
10,0
24,1
3,4
18,4
52,5
46,3
4,7
1,5
6,2
9,2
4,9
45,6
4,1
12,6
28,9
2,8
11,8
54,5
49,4
2,9
2,2
5,3
17,2
5,6
51,9
9,4
18,8
23,8
1,9
8,3
64,5
62,4
0,7
1,5
21,0
22,4
9,1
42,4
9,2
16,1
17,1
0,8
10,3
54,8
54,3
0,5
0,0
36,2
18,2
5,0
28,5
11,1
7,7
9,7
0,4
8,6
60,4
59,1
1,0
0,2
51,1
18,3
2,0
25,3
6,5
5,2
13,6
0,0
6,0
2,3
14,2
13,5
6,0
0,7
7,6
Tabelle 3.7: Anwendungsdichte therapeutischer und prophylaktischer Antibiotika in den Quartalen
der Vor- und Interventionsphase. Ausgewertet und dargestellt in der Einheit
Recommended Daily Doses (RDD) pro 100 Pflegetage (PT)
3 ERGEBNISSE
28
Der Gesamt-Antibiotikaverbrauch, gemessen in RDD pro 100 Pflegetage (PT), unterlag in
beiden Untersuchungsperioden quartalsabhängigen Schwankungen (Tabelle 3.7, Abb. 3-10
und 3-12), wobei sowohl in der Vorphase als auch in der Interventionsphase im jeweils
zweiten Quartal (Quartal 1/2005 sowie 1/2006) der geringste antibiotische Gesamtverbrauch
vorlag (118,4 sowie 142,8 RDD/100 PT).
Antibiotikaverbrauchsdichte
Differenzbeträge im Antibiotika-Verbrauch
(FQPx-Kohorte - no FQPx-Kohorte)
175
Antibiotika gesamt
Sonstige Antibiotika
150
Fluorchinolone
125
Aminoglykoside
40,0
100
RDD/100 PT
RDD/100 PT
60,0
Glykopeptide
75
Fluorchinolone
50
Betalaktam e gesamt
25
Sonstige Antibiotika
20,0
0,0
-20,0
0
-40,0
Q4/2004 Q1/2005 Q2/2005 Q4/2005 Q1/2006 Q2/2006
Abb. 3-10: Antibiotikaverbrauchsdichte in RDD/100 Abb. 3-11: Darstellung des Differenzbetrages zwischen
Pflegetage.
Fluorchinolonprophylaxe-Kohorte
und
der
prophylaxefreien Vergleichsgruppe. Zunahme des
Abkürzungen: RDD= Recommended Daily Doses,
gesamten Antibiotika- sowie des FluorchinolonPT= Pflegetage, Q= Quartal
Verbrauchs. Abnahme des Einsatzes sonstiger
Antibiotika.
Abkürzungen:
FQPx=
Fluorchinolonprophylaxe, RDD= Recommended Daily
Doses
Das mittlere Quartal (1/2005) der prophylaxefreien Vorphase konnte somit auch den
geringsten Antibiotikaeinsatz insgesamt vorweisen, während der erste Dreimonatszeitraum
(Quartal 4/05) nach Prophylaxeeinführung (Interventionsphase) diesbezüglich die höchste
Anwendungsdichte erreichte (159,4 RDD/100 PT). Ein unmittelbarer Vergleich der sich
jahreszeitlich entsprechenden Vor- und Interventionsphasen-Quartale (Abb. 3-15) ergab
einen höheren Antibiotikaverbrauch in den Dreimonatsphasen der Interventionsphase. Neben
dem durch die Neueinführung der Fluorchinolonprophylaxe gestiegenen Verbrauch von
Fluorchinolon-Präparaten (s. Tabelle 3.7) war in der Interventionsphase ebenso eine
Zunahme der Anwendungsdichte von Glykopeptid-Antibiotika zu beobachten. Beide
Wirkstoffklassen
erreichten
in
jedem
Quartal
der
Interventionsphase
höhere
Verbrauchsdichten als dies in den Dreimonatsperioden der Vorphase der Fall war, auch wenn
es sich im Falle der Glykopeptide phasenweise nur um äußerst geringe Differenz-Beträge
handelte
(vgl.
Tabelle
3.7).
Der
Zweikohorten-Vergleich
(Fluorchinolon-
vs.
interventionsfreie Kohorte) ergab hierbei eine um 2,8 RDD/100 PT höhere Verbrauchsdichte
von Glykopeptiden bei Aufenthalten mit Chinolonprophylaxe (19,1 vs. 16,3 RDD/100 PT,
vgl. Tabelle 3.9). Im zweiten Quartal der Vorphase (Quartal 1/2005) vollzog im Bezug auf
3 ERGEBNISSE
29
den Quartals-Verbrauch von Glykopeptiden eine vorübergehende (annähernde) Halbierung
der in den übrigen Quartalen üblichen Anwendungsdichte auf 9,2 RDD/100 PT.
175
150
RDD/100 PT
125
Antibiotika gesamt
100
S onstige Antibiotika
75
50
25
0
Q 4/04
Q1/05
Q 2/05
Q4/05
Q1/06
Q 2/06
Abb. 3-12: Verbrauch der Antibiotikaklasse Sonstige
sowie der Antibiotika- Gesamtverbrauch im
Vergleich.
Aminoglykosid-Antibiotika kamen in den Dreimonatszeiträumen der Vorphase in nahezu
konstant bleibenden Mengen zum Einsatz und erreichten Anwendungsdichten von 5,4
(Quartal 4/04), 4,9 (Quartal 1/05) sowie 5,6 (Quartal 2/05) RDD/100 PT. Die
Interventionsphase zeigte neben einer größeren Spanne seiner Verbrauchsdichten (9,1
RDD/100 PT, 5,0 RDD/100 PT sowie 2,0 RDD/100 PT in den Quartalen 04/05, 01/06 sowie
02/06) einen quartalsweise deutlich abnehmenden Verbrauch an Aminoglykosiden.
Insgesamt war jedoch nur eine geringe Differenz im Aminoglykosidverbrauch zwischen der
Fluorchinoloprophylaxe-Gruppe und der interventionsfreien Kohorte festzustellen (6,1 vs. 5,3
RDD/100 PT, s. Tabelle 3.9). Bei einem Vergleich der sich entsprechenden beiden letzten
Quartale
der
Vor-
und
Interventionsphase
blieb
der
Anstieg
des
gesamten
Antibiotikaverbrauchs hinter dem Betrag, um welchen der Verbrauch von Fluorchinolonen
gestiegen war, zurück (Abb. 3-15). Hierbei kam (unter anderem) der nicht unerhebliche
Rückgang in der Verschreibung von Antibiotikapräparaten aus der Wirkstoffklasse „Sonstige
Antibiotika“ zum tragen (vgl. Abb. 3-12, Tabelle 3.7). Zu letzterer zählten die
Antibiotikagruppen
der
Makrolide
und
Linkosamide,
der
Folsäure-Antagonisten
(Cotrimoxazol) sowie die Gruppe der „anderen“ Antibiotika, wiederum bestehend aus den
Wirkstoffen Metronidazol, Linezolid, sowie anderen diversen Antibiotika-Wirkstoffen
[Polypeptide
(Colistin),
Tetrazykline,
Pyrimenthamin],
die
infolge
geringer
Anwendungsdichten unter zuletzt genannter Subgruppe zusammengefasst wurden. In jedem
Dreimonatszeitraum der Interventionsphase waren weniger Antibiotika der Klasse Sonstige
zum Einsatz gekommen als in der Dreimonatsphasen der Vorphase. Auch die
3 ERGEBNISSE
30
quartalsunabhängige Gegenüberstellung von Chinolonprophylaxe- und interventionsfreier
Kohorte (Abb. 3-11 sowie Tabelle 3.9) ergab, dass der Gesamt-Antibiotikaverbrauch in der
Prophylaxegruppe um 27,2 RDD/100 PT
RDD/100 Pflegetage
Betalaktamverbrauch
75
über dem der interventionsfreien Kohorte
60
lag, jedoch insbesondere aufgrund des um
45
20 RDD/100 PT gesunkenen Einsatzes der
BSBL
30
Wirkstoffklasse
ISBL
„Sonstige
Antibiotika“
SSBL
15
hinter der Zunahme des Fluorchinolon-
0
Q4/04
Q1/05
Q2/05
Q4/05
Abb. 3-13: Quartalsweiser
Betalaktam-Antibiotika.
Q1/06
Verbrauchs
Q2/06
Verbrauch
von
zurückblieb.
(43,3
RDD/100
Während
PT)
die
Verschreibungsdichte von Cotrimoxazol
(Trimethoprim-Sulfamethoxazol) im Verlauf der Vorphase angestiegen war (10,0 RDD/100
PT im Quartal 4/2004; 12,6 RDD/100 PT im Quartal 1/2005 sowie 18,8 RDD/100 PT im
Quartal 2/2005), nahm diese in der anschließenden Interventionsphase quartalsweise wieder
kontinuierlich ab und lag im letzten Dreimonatszeitraum (Quartal 2/2006) bei 5,2 RDD/100
PT. Cotrimoxazol wurde in erster Linie als Prophylaxe gegen Pneumocystis cariniiPneumonie eingesetzt. Während bei den 254 Aufenthalten ohne prophylaktische Chinolone
noch 14,7 RDD/100 Pflegetage Cotrimoxazol angewendet wurden, erhielten die Gruppe mit
Fluorchinolon-Prophylaxe nur noch insgesamt 6,2 RDD/100 PT (s. Tabelle 3.9). Die
Anwendung von Linezolid-, Makrolid- (Erythromycin und Clarithromycin) und LincosamidAntibiotika nahm sowohl in Verlauf der Vor- als auch in der Interventionsphase
quartalsweise ab und erreichte folglich im Quartal 2/2005 sowie 2/2006 die jeweils
niedrigsten
Verbrauchdichten
innerhalb
des
zugehörigen
neunmonatigen
Untersuchungszeitraums (Vor- bzw. Interventionsphase). Im Quartal 2/2006 wurde keinem
der 48 stationären Aufenthalte ein Linezolid-Präparat (Zyvoxid®) verschrieben (s. Tabelle
3.7).
Insgesamt war der Linezolidverbrauch in jedem der Vorphasen-Quartale um mehr als 1,1
RDD/100 PT höher als in den Dreimonatsepisoden der Interventionsphase und lag bei
Aufenthalten mit vs. ohne Chinolonprophylaxe bei 0,2 vs. 2,2 RDD/100 PT . Die
Anwendungsdichte von Metronidazol belief sich in der Prophylaxekohorte auf annähernd 8
RDD/100 PT und war damit geringer als in der prophylaxefreien Kohorte (11,9 RDD/100
PT) (s. Tabelle 3.9). Wie bereits im Falle des Antibiotika-Gesamtverbrauchs zu beobachten
war, lag im jeweils zweiten Dreimonatszeitraum (Quartal 1/2005 sowie 1/2006) der Vor- und
Interventionsphase die geringste Anwendungsdichte von Betalaktam-Antibiotika (BL) vor
3 ERGEBNISSE
31
(vgl. Tabelle 3.7). Letztere unterteilten sich in die Subklassen Breitspektrum- (BSBL),
Intermediärspektrum-(ISBL) sowie Schmalspektrum-Betalaktame (SSBL). Der Verbrauch
von Breitspektrum-Betalaktamen (BSBL), wiederum bestehend aus den Wirkstoffgruppen
der Breitspektrumpenicilline, Carbapeneme und 3.-Generations-Cephalosporine, erreichte
hierbei im zweiten Quartal der Vorphase mit 46,3 RDD/100 PT den niedrigsten Wert im
gesamten Studienzeitraum (Vor- und Interventionsphase) (Abb. 3-13 sowie Tabelle 3.7). In
den Quartalen der Vorphase wurden durchschnittlich geringere Mengen an Betalaktamen
verschrieben, bedingt durch eine geringere Anwendungsdichte von BSBL in diesem
Zeitraum. Im Zweikohorten-Vergleich (Fluorchinolonprophylaxe vs. keine Prophylaxe) war
der Betalaktam-Gesamtverbrauch mit 61,9 versus 61,7 RDD/100 PT jedoch annähernd
identisch (Tabelle 3.9). Der BSBL-Mehrverbrauch von 4,3 RDD/100 PT in der
Chinolonprophylaxe-Gruppe (61,3 RDD/100 PT mit vs. 57,0 RDD/100 PT ohne
Fluorchinolon-Prophylaxe)
wurde
hierbei
durch
die
entsprechend
geringeren
Anwendungsdichten von ISBL (0,5 vs. 3,0 RDD/100 PT) und SSBL (0,1 vs. 1,7 RDD/100
PT) in dieser Gruppe wieder ausgeglichen ( vgl. Abb. 3-13). Antibiotika der Subklasse ISBL
(in diesem Fall ausschließlich 2.-Generations-Cephalosporine in Form von Cefuroxim bzw.
Cefuroximaxetil) und SSBL (mit den Wirkstoffen Flucloxacillin, Penicillin, Ampicillin sowie
Amoxicillin) kamen folglich in den Quartalen der Interventionsperiode in geringerem
Umfang zum Einsatz (Tabelle 3.7) als es in der Vorphase noch der Fall war. So wurde
beispielsweise keinem der 58 Aufenthalte, welche im Quartal 1/06 (Interventionsphase)
eingeschlossenen wurden, ein Antibiotikum der Subklasse SSBL verabreicht.
Veränderungen des Antibiotikaverbrauchs
[RDD/100 Pflegetage]
Betalaktamverbrauch (Zweikohorten-Vergleich)
60
80
Antibiotika (insgesamt)
RDD/100 PT
61,3
60
57,0
FQ-Prophylaxe
45
Keine FQ-Prophylaxe
30
Fluorchinolone (therapeutisch und
prophylaktisch)
45,8
40
30,0
15
20
0,5
3,0
0,1
1,7
0
BSBL
ISBL
24,4
16,1
SSBL
Abb. 3-14: Betalaktam-Verbrauch FQ-ProphylaxeKohorte vs. prophylaxefreie Kontrollgruppe.
22,6
11,4
0
Differenz Verbrauch
(Q4/05-Q4/04)
Differenz Verbrauch
(Q1/06-Q1/05)
Differenz Verbrauch
(Q2/06-Q2/05)
Abb. 3-15: Zunahme des gesamten Antibiotika
sowie des Fluorchinolon-Verbrauchs in den
Quartalen der Interventionsphase
3 ERGEBNISSE
32
SUBGRUPPE: Aufenthalte ohne Fieber n(%)
mit FQPx
n=47
ohne FQPx
n=127
41 (87%)
102 (80%)
Bakteriämien
0
6 (5,9%)
grampositiv
0
2
gramnegativ
0
4
1 (2,4%)
6 (5,9%)
grampositiv
1
3
gramnegativ
0
3
1 (2,4%)
11 (10,8%)
1
2
Empirische Antibiotikatherapie
Piperacillin/Combactam, Ceftazidim,
Imipenem, Vancomycin(1))
Davon:
Infektionen (abzüglich CDAD)
Klinisch dokumentierte Infektion
(ohne Erregernachweis)
BK-Kontaminationen (grampositiv)
Tabelle 3.8: Zweikohortenvergleich der fieberfreien Aufenthalte bezüglich der relativen Häufigkeit
einer empirischen Antibiotikatherapie.
Anmerkung: (1)Empirische Vancomycin (Monotherapie) insgesamt nur bei drei
afebrilen Aufenthalten (alle ohne FQPx).
Abkürzungen:
FQPx=
Fluorchinolon-Prophylaxe,
BK=
Blutkultur,
CDAD= Clostridium difficile assoziierte Diarrhoe
In den Untersuchungsgruppen (mit vs. ohne Fluorchinolon-Prophylaxe) lag der Anteil der
fieberfreien Aufenthalte, welche eine empirische Antibiotikatherapie erhalten hatten, bei 87%
vs. 80%. Die Anzahl bakteriell- sowie rein klinischer Infektions-Ereignisse (Bakteriämien
und/oder Infektion) lag in den afebrilen Subgruppen bei 2 (4,9%) vs. 23 (22,5%), die der
potentiell kontaminierten Blutkultur-Isolate bei 1 von 42 versus 2 von 102 Aufenthalten ohne
Fieber und mit empirischer Antibiotika-Therapie (s. Tabelle 3.8).
A n t ib io t ik a v e r b r a u c h s d ic h t e n in R D D / 1 0 0 P T
A n tib io tika (g e s a m t)
175
F lu o r c h i n o lo n e
(th e ra p e u tis c h u n d
p r o p h y la k t i s c h )
150
125
100
1 4 3 ,3
1 1 8 ,4
1 3 4 ,4
6 ,2
5 ,3
1 5 9 ,4
1 4 2 ,8
1 5 7 ,0
75
50
25
5 1 ,1
9 ,6
3 6 ,2
2 1 ,0
0
Q 4 /0 4
Abb.
3-16:
Q 1 /0 5
Q 2 /0 5
Q 4 /0 5
Anwendungsdichte von Fluorchinolonen
Antibiotikaverbrauch in RDD/100PT
Q 1 /0 6
im
Q 2 /0 6
Verhältnis
zum
gesamten
3 ERGEBNISSE
33
Antibiotika gesamt
200
Fluorchinolone
158,6
RDD/100 PT
150
131,4
100
50,2
50
6,8
0
FQ-Prophylaxe
Keine FQ-Prophylaxe
Abb. 3-17: Quartalsunabhängige Gegenüberstellung der Antibiotika-Verbrauchsdichten
(Fluorchinolone sowie Gesamt-Antibiotika) in RDD/100 Pflegetage (PT)
FQ-Prophylaxe
keine FQ-Prophylaxe
(n°103 Aufenthalte)
(n°254 Aufenthalte)
DDD/100 PT RDD/100 PT PDD/100 PT DDD/100 PT RDD/100 PT PDD/100 PT
Antibiotika gesamt
166,19
158,59
164,10
148,82
131,38
145,10
62,09
61,93
60,46
68,52
61,70
61,67
BSBL
60,65
61,32
59,41
56,91
57,04
56,17
ISBL
0,89
0,47
0,91
5,72
3,00
3,39
SSBL
0,56
0,14
0,14
5,90
1,67
2,12
Fluorchinolone
51,72
50,17
45,00
8,87
6,82
8,26
Glykopeptide
19,10
19,10
25,89
16,25
16,25
19,93
Betalaktame gesamt
Aminoglykoside
8,12
6,09
8,43
7,05
5,29
7,39
Sonstige Antibiotika
25,16
21,30
24,32
48,13
41,33
47,85
Makrolide + Linkosamide
10,28
6,42
8,08
16,74
10,44
11,43
Cotrimoxazol
6,19
6,19
6,19
14,67
14,67
14,84
Andere
8,69
8,69
10,04
16,73
16,22
21,57
Linezolid
0,24
0,24
0,24
2,18
2,18
2,18
Metronidazol
8,00
8,00
8,22
11,88
11,88
11,95
0,45
0,45
1,57
2,67
2,17
7,45
0,56
0,56
0,56
9,99
9,23
9,46
Diverse Antibiotika
(Colistin, Tetrazykline, Pyrimenthamin)
Tuberkulostatika
Tabelle 3.9: Vergleich der Antibiotika-Anwendungsdichten in RDD, DDD sowie PDD, jeweils pro
100 Pflegetage. Fluorchinolon -Prophylaxe-Kohorte vs. prophylaxefreie Kohorte
Anmerkung: (1) ohne Tuberkulostatika.
3 ERGEBNISSE
34
Antibiotikaverbrauch
Zweikohorten-Vergleich
Sonstige Antibiotika
Aminoglykoside
Glykopeptide
200
Fluorchinolone
Betalaktame gesamt
RDD/100 PT
100
0
FQ-Prophylaxe
Keine FQ-Prophylaxe
Abb. 3-18: Antibiotika-Verbrauchsdichten im quartalsunabhängigen Vergleich
U1
Quartal 4
Stationäre Aufenthalte
n (%)
Quartal 1
U2
Quartal 2
Quartal 4
Quartal 1
Quartal 2
2004
2005
2005
2005
2006
2006
49 (100)
68 (100)
68 (100)
66 (100)
58 (100)
48 (100)
0
0
0
29 (44)
37 (64)
37 (77)
0
0
0
26
29
37
Fluorchinolon-Prophylaxe
n Aufenthalte (%)
Levofloxacin
0
0
0
3
8
0
143,3
118,4
134,4
159,4
142,8
157,0
9,6
6,2
5,3
21,0
36,2
51,1
Antimykotika-Prophylaxe
n Aufenthalte (%)
39 (80)
56 (82)
55 (81)
59 (89)
44 (76)
43 (90)
Antimykotika-Therapie
n Aufenthalte (%)
27 (55)
25 (37)
32 (47)
28 (42)
28(48)
20 (42)
Antivirale Therapie/Prophylaxe
n Aufenthalte (%)
16 (33)
31 (46)
39 (57)
48 (73)
35 (60)
29 (60)
Ciprofloxacin
Antibiotikaverbrauch (gesamt)
[RDD/100 PT]
Fluorchinolonverbrauch [RDD/100 PT]
(therapeutisch und prophylaktisch)
Tabelle 3.10: Anwendungsdichte der Fluorchinolonprophylaxe sowie sonstiger Antiinfektiva im
quartalsbezogenen Vergleich.
Abkürzungen: PT= Pflegetage, RDD= Recommended Daily Doses
3.4.3
Antimykotika und Virustatika
In der Vorphase wurde, bei Mittelung aller drei Quartale, bei durchschnittlich 81% der
Aufenthalte (pro Quartal) eine antimykotische Prophylaxe eingesetzt und zeigte mit 80%
(Quartal 4/04), 82% (Quartal 1/05) sowie 81% (Quartal 2/05) betroffenen Aufenthalten eine
relativ konstante Anwendungsdichte (Tabelle 3.10). In den Quartalen der Interventionsphase
3 ERGEBNISSE
35
unterlag der Anteil an Aufenthalten mit prophylaktisch verabreichten Antimykotika größeren
Schwankungen und erreichte Werte von einschließlich 79 bis 90% (Abb. 3-19).
Antiinfektiva ohne Antibiotika
Aufenthalte (%)
100
AntimykotikaProphylaxe
80
AntimykotikaTherapie
60
Antivirale
Therapie/Prophy
laxe
40
20
Q4/04 Q1/05 Q2/05 Q4/05 Q1/06 Q2/06
Abb. 3-19: Antimykotische Prophylaxe und Therapie sowie
Antivirale Therapie im quartalsabhängigen Vergleich
In der Fluorchinolonprophylaxe-Kohorte erhielten 91% (94 von 103) der Aufenthalte eine
antimykotische Prophylaxe, während im Vergleich hierzu nur bei 80% der Aufenthalte (202
von 254) ohne Fluorchinolonprophylaxe eine Antimykotika-Prophylaxe verabreicht worden
FQ-Prophylaxe
Interventionsphase
103 (100)
Keine FQPx
Interventions- und Vorphase
254 (100)
-Levofloxacin
92
0
-Ciprofloxacin
11
0
158,6
131,4
50,2
6,8
94 (91)
202 (80)
38 (37)
122 (48)
66 (64)
132 (52)
Stationäre Aufenthalte
n (%)
FQ-Prophylaxe mit:
Antibiotika-Verbrauch (total)
RDD/100 PT
FQ-Verbrauch [RDD/100 PT]
(therapeutisch und prophylaktisch)
Antimykotika Prophylaxe
n Aufenthalte (%)
Antimykotika Therapie
n Aufenthalte (%)
Antivirale Therapie/Prophylaxe
n Aufenthalte (%)
Tabelle 3.11: Quartalsunabhängige Darstellung des Verbrauchs bzw. der Häufigkeit angewendeter
antiinfektiöser Prophylaxe sowie Therapie
war (Tabelle 3.11). Zu einer antimykotischen Therapie kam es hingegen häufiger in der
Gruppe der stationären Aufenthalte ohne Fluorchinolonprophylaxe [122 (48%) von 254 vs.
38 (37%) von 103]. Wie bei der antimykotische Therapie ergab somit auch in diesem Fall der
Vergleich beider Gruppen einen Differenzbetrag von 11%. Abb. 3-19 verdeutlicht das in den
einzelnen
Quartalen
beider
Zeiträume
nahezu
spiegelbildliche
Verhalten
der
Anwendungshäufigkeit antimykotischer Therapie und antimykotischer Prophylaxe. Wie
3 ERGEBNISSE
36
Tabelle 3.10 und Abb. 3-19 zur Darstellung bringen, stieg der Einsatz von Virustatika im
Verlauf der Vorphase mit jedem Quartal an, und lag in der Interventionsphase in jedem ihrer
drei Zeiträume höher als dies in der Vorphase der Fall war. Im Quartal 4/2005 der
Interventionsphase unterliefen 73% der stationären Aufenthalte eine antivirale Therapie oder
Prophylaxe, was dem höchsten Anteil im gesamten Studienzeitraum entsprach. Im Vergleich
dazu wies die erste Dreimonatsepisode der Vorphase (Quartal 4/2004) die geringste Rate an
virustatisch therapierten stationären Aufenthalten [16 (33%) von 49 Aufenthalte] auf. Die
Quartale 1/2006 sowie 2/2006 (Interventionsphase) zeigten hinsichtlich des Anteils antiviral
behandelter Aufenthalte mit jeweils 60% keinen Unterschied.
3.5 Infektionsdichte (-Rate)
Q4/2004
Q1/05
Q2/05
Q4/05
Q1/06
Q2/06
n (ID/100PT) n (ID/100PT) n (ID/100PT) n (ID/100PT) n (ID/100PT) n (ID/100PT)
Mikrobiologisch dokumentierte
Infektionen (gesamt)
Grampositive Infektionen
(inkl. C. diff.-Infektionen)
Gramnegative Infektionen
Mischinfektionen
(grampositiv/gramnegativ)
Mykosen
Virale Infektionen
(inkl. HSV-Reaktivierung)
Infektion mit atypischen Erregern
(z.B. Chlamydien, Mykoplasmen)
Klinisch dokumentierte Infektionen
(ohne Erregernachweis)
Clostridium difficile-Infektion
(-assoziierte Enterokolitis)
12 (0,82)
16 (1,01)
17 (1,13)
24 (1,33)
14 (0,86)
10 (0,83)
5 (0,34)
7 (0,42)
5 (0,33)
10 (0,55)
7 (0,43)
3 (0,25)
6 (0,41)
5 (0,30)
2 (0,13)
2 (0,11)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
1 (0,07)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
1 (0,06)
3 (0,20)
5 (0,28)
1 (0,06)
1 (0,08)
0 (0)
3 (0,18)
6 (0,40)
7 (0,39)
6 (0,37)
6 (0,50)
1 (0,07)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
8 (0,54)
9 (0,54)
3 (0,20)
4 (0,22)
6 (0,37)
2 (0,17)
3 (0,20)
3 (0,18)
1 (0,07)
8 (0,44)
5 (0,31)
1 (0,08)
Tabelle 3.12: Infektionsdichte (ID) pro 100 Pflegetage (PT) im quartalsabhängigen Vergleich
Anmerkung: ª isolierte Darstellung der Clostridium-difficile-assoziierten Enterokolitiden.
Ab dem ersten Dreimonatszeitraum der Vorphase bis zur Vollendung des ersten
Interventionsphasen-Quartals
nahmen
die
Anzahl
und
Dichte
mikrobiologisch
dokumentierter Infektionen sukzessive zu (Tabelle 3.12). Das Quartal 4/2005 wies demnach
mit 24 Infektionen und einer Dichte von 1,33/100 Pflegetage die höchste Inzidenz an
Infektionen
mit
(positivem)
Erregernachweis
auf.
Die beiden
Folgequartale der
Interventionsphase boten neben dem ersten Quartal der Vorphase (4/2004) die niedrigsten
Infektionsdichten im gesamten Studienzeitraum (Vor- und Interventionsphase). Das Quartal
3 ERGEBNISSE
37
2/2006 zeigte hierbei mit einer Anzahl von 10 mikrobiologisch dokumentierten Infektionen
auch insgesamt den geringsten Absolutwert. Im Verlauf der prophylaxefreien Vorphase
vollzog sich in der chronologischen Abfolge der drei Quartale ein kontinuierlicher Rückgang
der Infektionsdichte mit gramnegativen Erregern pro 100 Pflegetage (Tabelle 3.12, Abb. 320). Innerhalb der nachfolgenden Interventionsphase wiesen lediglich 2 Aufenthalte des
ersten Quartals (4/2005) eine gramnegative Infektion auf, wobei keinem der beiden
betroffenen Patienten eine Fluorchinolonprophylaxe im Rahmen seines stationären
Aufenthaltes verabreicht worden war.
A ty p is c h e E r re g e r
( z . B . C h la m y d i e n ,
M y k o p la s m e n )
1 ,4
V i r a l ( i n k lu s i v e
HSVR e a k tiv ie r u n g )
Infektionsdichte/100 Pflegetage
0 ,3 9
0 ,4 0
M ykose
0 ,1 8
0 ,2 8
0 ,0 7
0 ,0 6
0 ,7
0 ,3 7
0 ,2 0
0 ,4 1
0 ,1 1
0 ,5 0
0 ,3 0
G e m is c h t
( g r a m p o s it iv /g r a
m n e g a tiv )
0 ,0 7
0 ,0 6
0 ,1 3
G r a m n e g a t iv
0 ,0 8
0 ,5 5
0 ,3 4
0 ,4 2
0 ,4 3
0 ,3 3
0 ,2 5
0 ,0
Q 4 /0 4
Q 1 /0 5
Q 2 /0 5
Q 4 /0 5
Q 1 /0 6
G r a m p o s i t i v ( i n k l.
C lo s t r i d i u m
d i f f i c i le )
Q 2 /0 6
Abb. 3-20 : Infektionsdichte/100 PT in den Quartalen der Vor und Interventionsphase
Somit war es bei keinem der Prophylaxe erhaltenden stationären Aufenthalte (n=103) zu
einer nosokomialen Infektion mit gramnegativen Erregern gekommen (Tabelle 3.13). In den
übrigen
Dreimonatszeiträumen
gramnegativen
Infektionen
der
Interventionsphase
konnten
keine
Fälle
von
mehr nachgewiesen werden. Auf 254 prophylaxefreie
Aufenthalte, welche im Rahmen der Vor- und Interventionsphase eingeschlossen wurden,
verteilten sich 15 (0,44/100 PT) durch gramnegativen Erreger verursachte Infektionen,
wovon sich wiederum 2 Infektionen innerhalb ein und desselben stationären Aufenthaltes
ereigneten.
Das
erste
Quartal
nach
Einführung
einer
Fluorchinolon-Prophylaxe
3 ERGEBNISSE
38
(Interventionsphase) bot die höchste Anzahl (10) und Dichte (0,55/100 PT) an Infektionen
mit grampositiven Erregern. Gleichzeitig wies dieser Zeitraum auch die insgesamt höchste
Fallzahl
C lo s tr id iu m d if fic ile - a s s o z iie r t e D ia r r h o e
B e z o g e n a u f d ie G e s a m tz a h l d e r A u f e n t h a lte
und
Inzidenz
(8
Aufenthalte; 0,44 Infektionen/100
16 %
PT) bzw. 12,1% der Aufenthalte)
1 2 ,1 %
an
Anteil der Aufenthalte
12 %
Clostridium
difficile-
assoziierten Enterokolitiden bzw.
8 ,6 %
8 %
Diarrhoen (CDAD) auf, welche
6 ,1 %
4 ,4 %
4 %
2 ,1 %
sowohl in diesem als auch im
1 ,5 %
zweiten
0 %
Q 4 /0 4
Q 1 /0 5
Q 2 /0 5
Q 4 /0 5
Q 1 /0 6
Q 2 /0 6
Abb. 3-21: Inzidenz der Clostridium difficile-assoziierte
Diarrhoe (CDAD) in den Quartalen der Vor und
Interventionsphase.
Quartal
der
Interventionsphase mehr als 2/3 der
grampositiven
Infektionen
ausmachten
(Tabelle
3.12).
Dennoch vollzog sich im weiteren
Verlauf der Interventionsphase wieder ein Rückgang der Anzahl und Dichte an
grampositiven Infektionen bei gleichzeitigem Sinken der CDAD-Inzidenz (s. Abb. 3-21).
Sowohl in der Vorphase als auch in der Interventionsphase war lediglich in der jeweils
letzten Dreimonatsperiode ein einziger stationärer Aufenthalt von einer Clostridium difficileassoziierten Enterokolitis betroffen. Mit insgesamt 3 grampositiven Infektionen wies das
letzte Interventionsphasen-Quartal (Quartal 2/06) die geringste Anzahl sowie, bezogen auf
100 Pflegetage, auch die geringste Dichte (0,25) grampositiver Infektionen im gesamten
Studienzeitraum (Vor- und Interventionsphase) auf. Aus der quartalsunabhängigen
Datenauswertung (Tabelle 3.13) geht hervor, dass die Inzidenz der Clostridium difficileassoziierten
Enterokolitiden
in
der
Prophylaxe-erhaltenden
Kohorte
und
der
Aufenthaltskohorte ohne Fluorchinolonprophylaxe nahezu identisch waren (0,21/100 PT vs.
0,23/100 PT bzw. 5,8% versus 5,9% der Aufenthalte). Im Verlauf der 254 Aufenthalte ohne
Chinolonprophylaxe ereigneten sich (inklusive CDAD) 28 grampositive Infektionen
(0,44/100 PT). In der Fluorchinolonprophylaxe erhaltenden Kohorte traten hingegen 0,31
grampositive Infektionen pro 100 Pflegetage auf (9 von 103 ).
Eine gemischt grampositive/gramnegative Infektion ereignete sich lediglich bei einem
Aufenthalt der prophylaxefreien Vorphase. Dieser wurde im Rahmen des letzten
Dreimonatszeitraums
(Quartal
2/05)
Fluorchinolonprophylaxe unterzogen.
der
Vorphase
erfasst
und
folglich
keiner
3 ERGEBNISSE
39
FQ-Prophylaxe N°103 Keine FQ-Prophylaxe N°254
n (Infektionen/100 PT) %
n (Infektionen/100 PT) %
Mikrobiologisch dokumentierte Infektionen (gesamt)
Grampositive Infektionen
(inklusive Clostridium difficile-Infektionen)
Gramnegative Infektionen
Mischinfektionen
(grampositiv/gramnegativ )
Mykosen
Virale Infektionen
(inkl. HSV-Reaktivierung)
Infektion mit atypischen Erregern
(z.B. Chlamydien, Mykoplasmen)
Klinisch dokumentierte Infektionen
(ohne Erregernachweis)
26(0,91) 25,2%
67(1,04) 26,4%
9(0,31) 8,7%
28(0,44) 11,0%
0(0)
15(0,23) 5,9%
0(0)
1(0,02)
4(0,14) 3,9%
7(0,11) 2,8%
13(0,45) 12,6%
15(0,23) 5,9%
0(0)
1(0,02) 0,4%
4(0,14) 3,9%
28(0,44) 11,0%
6(0,21) 5,8%
15(0,23) 5,9%
Clostridium difficile- Infektion ( a)
(-assoziierte Enterokolitis)
Tabelle
3.13: Infektionsdichte/100 Pflegetage im quartalsunabhängigen Zweikohorten-Vergleich
(a)
isolierte Darstellung der Clostridium-difficile- assoziierten Enterokolitiden (Diarrhoe)
Insgesamt konnte in der Interventionsphase eine höhere Inzidenz an viralen Infektionen
beobacht werden, welche in beiden Untersuchungsphasen zu einem überwiegenden Anteil
aus
einer
Reaktivierung
von
Herpes-Viren (Herpes simplex
1 ,2
A ty p is ch e E rre g er (z . B .
C h la m y d ie n , M y k op la s m en )
Typ 1 und 2, Varizella Zoster
1 ,0
v ira le In fe k tion (in k l. H S V R ea k tiv ie ru n g )
Infektionsdichte/100 PT
0 ,2 3
Virus)
hervorgingen
(Tabelle
0 ,8
0 ,1 1
3.12).
M yk os e
0 ,4 5
0 ,6
0 ,2 3
0 ,4
M is c h in fe k tion e n
(g ra m p os itiv /g ra m n e g ativ )
Der erste Dreimonatszeitraum der
Vorphase
0 ,1 4
war
frei
von
G ra m n e g ativ
Infektionen viraler Genese. Im
0 ,4 4
0 ,2
0 ,3 1
G ra m p o sitiv (in k l.
C los trid iu m d iffic ile In fek tio n )
0 ,0
F lu o rc h in o lo n - P ro p h y la x e n 1 0 3
Abb.
3-22:
100
dieses
neunmonatigen
Untersuchungszeitraumes konnte
k e in e F lu o rc h in o lo n p ro p h yla x e
n254
Infektionsdichte pro
quartalsunabhängigen
Laufe
Pflegetage im
Zweikohorten-
bei 9 (4,8%) von insgesamt 185
Aufenthalten eine Virusinfektion
nachgewiesen werden. In der nachfolgenden Interventionsphase waren hingegen 19 (11,0%)
der insgesamt 172 stationären Aufenthalte von einer viralen Infektion bzw. Reaktivierung
betroffen. In der Aufenthaltskohorte mit Fluorchinolonprophylaxe lag die Dichte viraler
Infektionen mit 0,45/100 Pflegetage (12 von 103 Aufenthalten) in etwa doppelt so hoch wie
bei der Aufenthaltskohorte ohne prophylaktische Fluorchinolone 0,23/100 PT (15 von 254
stationären Aufenthalten). Der wesentliche Anteil der nachgewiesenen mykotischen
Infektionen beruhte auf Candida albicans Infektionen, hierbei insbesondere SoorStomatitiden
und/oder
Oesophagitiden.
Für
die
Aufenthaltskohorte
mit
3 ERGEBNISSE
40
Fluorchinolonprophylaxe (n=103) ergab sich diesbezüglich bei 4 Mykosen eine
Infektionsdichte von 0,14/100 PT (3,9%), für die interventionsfreie Kohorte (ohne
Fluorchinolonprophylaxe) errechnete sich ein Wert von 0,11 Mykosen/100 PT (2,8%).
Lediglich bei den im Quartal 4/2004 (Vorphase) eingeschlossenen Aufenthalten ereigneten
sich keine Mykosen. Eine Infektion durch einen atypischen Erreger, in diesem Fall eine
serologisch gesicherte frische Chlamydia pneumoniae-Pneumonie, ließ sich lediglich im
Quartal 4/2004 bei einem der 48 Aufenthalte nachweisen. Da dieser Aufenthalt im Rahmen
der
Vorphase
eingeschlossen
wurde,
war
dem
zugehörigen
Patienten
keine
Fluorchinolonprophylaxe verabreicht worden.
In den ersten beiden Dreimonatsphasen der prophylaxefreien Vorphase gehörte E. coli mit 3
von 6 bzw. 3 von 5 verursachten gramnegativen Infektionen zu der dominierenden ErregerSpezies (Tabelle 3.14). Auch im letzten Quartal war eine der 2 dokumentierten
gramnegativen Infektionen durch E. coli bedingt. Weitere, im Rahmen von Infektionen
isolierte Erreger, waren Klebsiella spp. (Harnwegsinfekte oder Pneumonien), Enterobacter
cloacae (Abszessformationen), sowie Bacteroides spp. (Aspirations-Pneumonie). Im ersten
Interventionsphasenquartal handelte es sich wiederum bei einer der 2 gramnegativen
Infektionen (welche bei prophylaxefreien Aufenthalten aufgetretenen waren) um eine E. coliInfektion (Harnwegsinfekt), die andere (Haut-)Infektion war durch ein Bakterium der Gruppe
„Sonstige gramnegative Erreger“ verursacht worden. Bei letzterem wurde auf ein
Antibiogramm verzichtet. Dabei erwies sich der isolierte E. coli-Stamm als Fluorchinolonsensibel sowie Cotrimoxazol-resistent. Von 13 gramnegativen (Mono-) Infektions-Erregern
der Chinolon-Prophylaxefreien Vorphase wurden 12 bezüglich ihres Resistenzverhaltens
gegenüber Fluorchinolonen (hier ausschließlich auf den Wirkstoff Ciprofloxacin) sowie
Cotrimoxazol getestet (Tabelle 3.14): 11 von 12 waren hierbei Fluorchinolon-sensibel, ein
Erreger (E. coli) von 12 erwies sich als Fluorchinolon-resistent. Resistent gegenüber
Cotrimoxazol wurden 4 der 12 analysierten Erreger getestet, die übrigen 8 waren
Cotrimoxazol-sensibel. Unter denjenigen grampositiven Erregern, welche in der Vorphase zu
Infektionen geführt hatten, waren alle 8 (100%) auf Cotrimoxazol getesteten Erreger sensibel
(Tabelle 3.15). Bei insgesamt zwei, bezüglich ihrer Fluorchinolon-Resistenz (wiederum
ausschließlich Ciprofloxacin) getesteten, grampositiven Erregern verhielt sich einer
Fluorchinolon-sensibel der andere -intermediär. Wie Tabelle 3.14 verdeutlicht, beruhte der
Rückgang grampositiver Infektionen in den Quartalen der Interventionsphase vor allem auf
einer deutlichen Abnahme an durch Enterokokken spp. verursachte Infekte. Dieser Trend
spiegelte sich dementsprechend auch in der Bakteriämierate mit dieser Erreger-Spezies
3 ERGEBNISSE
41
wieder (Tabelle 3.21 sowie Tabelle 3.23). Bei quartalsunabhängiger Analyse der InfektionsErreger (Fluorchinolon-Prophylaxe vs. keine Fluorchinolon-Prophylaxe) zeigte sich, dass,
wie bei den Bakteriämien, das Erreger- und damit auch das Infektions-Spektrum bei
Aufenthalten mit prophylaktischer Chinolon-Verabreichung weniger breit gefächert war und
sich zugunsten von KNS (–assoziierten Infektionen) verschob bzw. sich ganz auf diese
Erreger-Gruppe beschränkte: Die einzigen 3 grampositiven Infektionen bei Aufenthalten mit
Fluorchinolon-Prophylaxe (hierbei abzüglich der 6 Fälle von C. difficile-assoziierter
Enterokolitis) waren durch KNS verursacht worden. In allen Fällen handelte es sich um eine
Infektion der ZVK-Einstichstelle. Hierbei fand bei keinem der Isolate eine FluorchinolonResistenztestung statt. In der Vorphase (Quartal 4/05) war lediglich ein grampositiver Erreger
(KNS) (bei insgesamt 3 Fluorchinolon-getesteten Isolaten) Fluorchinolon-resistent. Der
betroffene Aufenthalt hatte zuvor keine Chinolonprophylaxe erhalten. Die einzige rein
grampositive Mischinfektion (S. aureus und E. faecalis) ereignete sich, wie die gramnegativgrampositive Mischinfektion, im Rahmen eines prophylaxefreien Aufenthaltes der Vorphase
(hier Quartal 1/05). Der daran beteiligte E. faecalis stellte einen der 2 Infektions-Erreger
(ausgenommen Bakteriämie-Erreger) dar, die in der Vorphase überhaupt bezüglich ihrer
Fluorchinolon-Resistenz getestet wurden und erwies sich hierbei als Fluorchinolon-sensibel.
Im Gegensatz zur Vorphase, in der alle getesteten Infektionserreger Cotrimoxazol-sensibel (8
von 8) waren, verhielt sich in der Interventionsphase jeder der 3 [(KNS (n= 2), S. aureus (n=
1)] getesteten grampositiven Bakterien-Stämme Cotrimoxazol-resistent.
Quartal 4/04
Quartal 1/05
Quartal 2/05
Quartal 4/05
Quartal 1/06
6
5
2
2
0
0
E.coli
3
3
1
1 (1)
----
----
Enterobacter
2
----
----
----
----
----
Klebsiella spp.
1
2
----
----
----
----
1(1)
Cotrimoxazolresistent
(nur E. coli
getestet)
----
----
----
----
----
Gramnegative-Infektionen
1
Bacteroides spp.
Sonstiger gramnegativ Erreger
----
Antibiogramm:
(12 von13 GN-Infektions-Erreger
getestet)
GP/GN-Mischinfektion mit
(polymikrobiell)
E. coli /
Enterococcus
Quartal 2/06
---FQS 11/12
FQR 1/12 (E. coli)
CotrimS 4/12
CotrimR 8/12
1
----
----
FQR, CotrimR
FQS, VancoS
Tabelle 3.14: Spektrum und Resistenzprävalenz der gramnegativen Infektionserreger (unabhängig von
Bakteriämien)
Abkürzungen: FQR= Fluorchinolon-resistent, FQS= Fluorchinolon-sensibel, GN= gramnegativ, GP=
grampositiv, CotrimR= Cotrimoxazo-resistent, VancoS= Vancomycin-sensibel, STX-TMP= Cotrimoxazol
Anmerkung: (*) nicht mehr unter den Erregern grampositiver Monoinfektionen (Tabelle 3.15) aufgelistet; (**)
nicht mehr unter gramnegative Monoinfektionen aufgeführt. (1) Aufenthalte ohne Fluorchinolonprophylaxe
3 ERGEBNISSE
42
Quartal 4/04
Quartal 1/05
Quartal 2/05
Quartal 4/05
Quartal 1/06 Quartal 2/06
Grampositive Infektionen
2
4
4
2
2
2
(ohne CDAD)
(4)
(1)
KNS
1
1
2
1
2
1(1)
S. aureus
0
1
0
0
0
1(3)
(2)
Enterococcus spp.
1
3
1
1
0
0
Sonstige
0
0
1
0
0
0
Resistenzverhalten [Anzahl/ Gesamtzahl der auf den jeweiligen Wirkstoff getesteten Erreger im vorliegenden Quartal]
Vancomycin-R
0
1/5(5)
0
0
0
1/2(3)
Vancomycin-S
2/2
4/5
2/2
2/2
2/2
1/2
Oxacillin-R
2/2
4/5
0
2/2
1/2
2/2
Oxacillin-S
0
1/5
2/2
0
0
0
Oxacillin-I
0
0
0
0
1/2
0
Cotrimoxazol-R
0
0
0
2/2
1/1
0
Cotrimoxazol-S
1/1
5/5
2/2
0
0
0
(4)
Fluorchinolon-R
0
0
0
1/1
0
0
Fluorchinolon-S
0
1/1
0
0
0
0
Fluorchinolon-I
0
0
1/1
0
0
0
Tabelle 3.15: Spektrum und Resistenzprävalenz der grampositiven Infektionserreger (unabhängig von
Bakteriämien); Die Quartale 4/04 bis 2/05 entsprechen der prophylaxefreien Vorphase.
Abkürzungen: I=intermediär, S= sensibel, R= resistent, FQPx= Fluorchinolonprophylaxe)
Anmerkung:
(1)
(einzigen) Aufenthalte mit Fluorchinolonprophylaxe ( insgesamt 3, Erreger: KNS)
(2)
darunter eine Mischinfektion mit S. aureus und E. faecalis
(3)
Oxacillin- und Vancomycin-resistenter S. aureus (Aufenthalt ohne Prophylaxe)
(4)
Cotrim-resistener und einziger Fluorchinolon-resistenter grampositiver Erreger in
der Vor-und Interventionsphase von insgesamt 3 Fluorchinolon-getesteten
Erregern. Der betroffene Aufenthalt hat keine Fluorchinolon-Prophylaxe erhalten.
(5)
Vancomycin-Resistenter-E. faecium (VRE)
3.5.1
Prävalenz Fluorchinolon-resistenter Erreger in allen Isolaten
Sowohl
in
der
prophylaxefreien
Vorphasen-
als
auch
in
der
anschließenden
Interventionsphasen-Kohorte (Aufenthalte mit und ohne Fluorchinolon-Prophylaxe) wurde
bei 27% aller mikrobiologischen Erreger-Befunde (54 von 203 vs. 36 von 134) eine
Resistenztestung mit Fluorchinolonen durchgeführt. Diese schloss Erreger in Proben, welche
nicht von pathologischer Bedeutung oder klinischer Relevanz waren, mit ein. Hierbei
erwiesen sich 11 (20%) der 54 getesteten Isolate der Vorphase als Fluorchinolon-resistent. In
der Interventionsphase war der Anteil Chinolon-resistenter Erreger hingegen auf 64%
angestiegen (23 der 36 Fluorchinolon-getesteten Isolate). 42 (78%) von 54, in der Vorphase
getesteten,
Bakterien
Interventionsphase
verhielten
wiesen
12
sich
(33%)
Fluorchinolon-sensibel,
von
36
im
Chinolon-getesteten
Rahmen
Proben
der
einen
Fluorchinolon-resistenen Erreger auf. In beiden Untersuchungsphasen verhielt sich je ein
Erreger intermediär gegenüber Fluorchinolon-Wirkstoffen [1 (2%) von 54 (Vorphase) vs. 1
(3%) von 36 (Interventionsphase)].
3 ERGEBNISSE
43
3.6 Fieberinzidenz
UNTERSUCHUNGSPHASE 1
UNTERSUCHUNGSPHASE 2
Vorphase / Baseline
Interventionsphase
Quartal 4/04
Quartal 1/05
Quartal 2/05
Quartal 4/05
Quartal 1/06
Quartal 2/06
n49
n68
n68
n66
n58
n48
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Fieberdauer/Aufenthalt [d]
MEAN
MIN
MAX
Fieber >38°C n (%)
6
1
24
22 (45)
3
1
14
35 (51)
5
1
17
37 (54)
4
1
11
33 (50)
4
1
19
26 (45)
3
1
14
30 (63)
davon FUO n (%)
14 (64)
16 (46)
16 (43)
13 (39)
15 (58)
20 (67)
Tabelle 3.16: Fieberinzidenz und- dauer im quartalsabhängigen Vergleich.
Abkürzung(en): FUO= Fieber unklarer Genese
In den Dreimonatsphasen der Vorphase schwankte der Anteil an Aufenthalten mit fiebriger
Neutropenie zwischen 45 und 54% und betraf pro Quartal im durchschnittlich 50% der
stationären Aufenthalte. In der anschließenden Interventionsphase reichte die Fieberinzidenz
von 45 bis einschließlich 63% (Tabelle 3.16). Bei Mittelung der Fieberinzidenz in den
Interventions-Quartalen lag der mittlere Anteil an Aufenthalten mit Fieber bei 53% und somit
im Schnitt nur geringfügig über der Fieberinzidenz in den Quartalen der Vorphase.
FQ-Prophylaxe No.103
Interventionsphase
Keine FQ-Prophylaxe No.254
Interventions- und Vorphase
3
1
14
56 (54)
5
1
24
127 (50)
Fieberdauer/Aufenthalt [d]
MEAN
MIN
MAX
Fieber >38°C n (%)
36 (64)
davon FUO n (% Aufenthalte mit Fieber)
Tabelle
3.17: Fieberinzidenz
undFluorchinolonprophylaxe
dauer
in
den
Kohorten
58 (46)
mit
versus
ohne
Die mittlere Fieberdauer unterschied sich in den Quartalen beider Untersuchungszeiträume
nur unwesentlich, lag jedoch in zwei Quartalen der Vorphase um einen bzw. zwei Tag(e)
über dem Interventionsphasen-Quartal mit der höchsten mittleren Fieberdauer (Tabelle 3.16).
In der Chinolonprophylaxe erhaltenden Kohorte lag die maximale Fieberdauer bei 14 Tagen,
die prophylaxefreien Aufenthalte aus Vor-und Interventionsphase wiesen im Vergleich hierzu
eine Fieberhöchstdauer von 24 Tagen auf. Wie Tabelle 3.17 und Abb. 3-24 zur Darstellung
bringen, betrug der Anteil an stationären Aufenthalten mit fiebriger Neutropenie in der
Fluorchinolonprophylaxe-Kohorte 54% (56 von 103) und lag damit über der Fieberinzidenz
in der interventionsfreien Kohorte (50% der Aufenthalte). Bezüglich der minimalen
Fieberdauer zeigte sich sowohl im quartalsabhängigen wie auch -unabhängigen Vergleich
3 ERGEBNISSE
44
kein Unterschied. Diese entsprach in jeder Kohorte der zur positiven Fieberdokumentation
erforderlichen Mindestdauer von einem Tag.
F ie b e r in z id e n z (> 3 8 ° C )
Fieberinzidenz (>38°C)
60%
Anteil der Aufenthalte
Anteil der Aufenthalte
80%
60%
40%
50%
54%
50%
20%
0%
40%
Q4/04
Q1/05
Q2/05
Q4/05
Q1/06
F Q -P r o p h y la x e n 1 0 3
Q2/06
k e in e F Q -P r o p h y la x e n 2 5 4
Abb.
3-24:
Fieberinzidenz
im
quartalsunabhängigen Zweikohorten-Vergleich
Abb. 3-23: Fieberinzidenz in den Quartalen der
Vor-und
Interventionsphase
Anmerkung: Quartale der Interventionsphase
schraffiert dargestellt
Der Anteil der Fieberepisoden unklarer Genese erreichte in der Gruppe der Prophylaxe
erhaltenden Aufenthalte einen höheren Wert als in der prophylaxefreien Kontrollgruppe
F ie b e r u n k la r e r G e n e s e ( F U O )
b e i A u f e n t h a lt e n m it F ie b e r
(64% versus 46% der Fieberepisoden).
Die quartalsabhängige Schwankung
Anteil der Aufenthalte
7 0 %
der
6 0 %
Rate
an
Fieberepisoden
mit
unklarem Ursprung kommt in Abb. 3-
5 0 %
25 zur Darstellung: Im Verlauf beider
4 0 %
Untersuchungszeiträume zeigte sich
3 0 %
Q 4 /0 4
n 2 2
Q 1 /0 5
n 3 5
Q 2 /0 5
n 3 7
Q 4 /0 5
n 3 3
Q 1 /0 6
n 2 6
Q 2 /0 6
n 3 0
ein annähernd U-förmiger Verlauf der
Inzidenz von Fieber unklarer Genese
Abb. 3-25: Inzidenz von Fieber unklarer Genese (FUO)
unter Aufenthalten mit Fieber
(FUO), wobei das Quartal 4/2004
sowie das Quartal 2/2006 mit 64 bzw.
67% die jeweils höchste Rate in ihrem Untersuchungszeitraum bildeten.
Subgruppe Akute Leukämien (AL)
FQ-Prophylaxe n (%)
keine FQ-Prophylaxe n(%)
AL-Aufenthalte
49 (100%)
88 (100%)
Fieber
33 (67%)
49 (56%)
19 (39%)
17 (19%)
FUO
(1)
Tabelle
3.18:
Fieber- und FUO-Inzidenz unter den Aufenthalten mit Akuter Leukämie.
Vergleich von Fluorchinolonprophylaxe- versus prophylaxefreie Kontroll-Gruppe.
Anmerkung: (1) Bezogen auf die Gesamtzahl der Kohorten-Aufenthalte
3 ERGEBNISSE
45
Innerhalb des Patientenkollektivs mit AL erreichte sowohl die Fieber- als auch die FUOInzidenz unter den Chinolonprophylaxe erhaltenden Aufenthalten deutlich höhere Werte als
in der prophylaxefreien Kontrollgruppe (Tabelle 3.18).
3.7 Bakteriämierate
BAKTERIÄMIEN gesamt *
Quartal 4/04
Quartal 1/05
Quartal 2/05
Quartal 4/05
Quartal 1/06
Quartal 1/06
13
12
13
10
2
3
0
3
Grampositive Erreger 1
8
6
6
4
(9 mit GN/GP) (8 mit GN/GP) (8 mit GN/GP) (5 mit GP/GN)
KNS
4
(5 mit GN/GP)
3
3
(5 mit GN/GP)
3
0
1
(2 mit GP/GP)
FQ resistent
0
0
2
0
0
0
FQ sensibel
0
0
0
0
0
0
Enterokokken
3
2
(3mit GN/GP)
2
1
0
1
FQ resistent
0
0
0
1
0
1
FQ sensibel
0
0
1
0
0
0
S. aureus
1
0
0
0
0
1
FQ resistent
0
0
0
0
0
1
FQ sensibel
0
0
0
0
0
0
Streptokokken
0
1
(2 mit GN/GP)
0
0
(1 mit GN/GP)
0
0
FQ resistent
0
0
0
0
0
0
FQ sensibel
0
0
0
0
0
0
Sonstige grampositive Erreger
0
0
1
0
0
0
FQ resistent
0
0
0
0
0
FQ sensibel
0
0
0
0
0
0
3
4
2
3
2
3
Kontaminierte Blutkultur
Isolate (nur GP)
1
FQ resistent
0
0
0
0
0
0
FQ sensibel
0
0
0
0
0
0
Gramnegative Bakteriämien 2
5
6 **
6
6
1
0
FQ resistent
0
1
0
3
0
0
FQ sensibel
5
4
6
3
1
0
Polymikrobielle Bakteriämien
1
2
4
1
0
1
Grampositiv/Gramnegativ
1
E. coli/KNS
2
2
1
E. coli/Strep.
0
0
Grampositiv/Grampositiv
0
0
2
0
0
1
KNS/S. aureus
Candidämie
0
0
1
0
1
0
Tabelle 3.19: Bakteriämie-Fallzahlen und Erreger-Resistenzen im quartalsabhängigen Vergleich
Anmerkung:
1
ohne 2 mit gramnegativen/grampositiven (=polymikrobielle) Misch-Bakteriämien
**
nur 5 von 6 bezüglich Fluorchinolon-Resistenz getestet
* inklusive Candidämien
Abkürzungen: KNS= Koagulase-negative Staphylokokken, S. aureus= Staphylococcus
aureus
3 ERGEBNISSE
46
Quartal 4/04 Quartal 1/05 Quartal 2/05 Quartal 4/05 Quartal 1/06 Quartal 1/06
BAKTERIÄMIEN gesamt *
13
12
13
10
2
3
Escherichia coli
2
3
4
4
0
0
FQ resistent
FQ sensibel
0
2
1
2
0
4
2
2
0
0
0
0
Gramnegative Bakteriämien
(Non-Escherichia coli)
FQ resistent
3
3
2
2
1
0
0
0
0
1
0
0
FQ sensibel
3
2
2
1
1
0
Enterobacter
2
0
0
2
1
0
FQ resistent
FQ sensibel
0
2
0
0
0
0
1
1
0
1
0
0
Klebsiella pneumoniae
0
2
0
0
0
0
FQ resistent
0
0
0
0
0
0
FQ sensibel
0
2
0
0
0
0
Stenotrophomonas /Pseudomonas
0
0
2
0
0
0
FQ resistent
0
0
0
0
0
0
FQ sensibel
0
0
2
0
0
0
Proteus mirabilis
1
0
0
0
0
0
FQ resistent
0
0
0
0
0
0
FQ sensibel
1
0
0
0
0
0
Sonstige gramnegative Erreger
0
1
0
0
0
0
FQ resistent
0
0
0
0
0
0
FQ sensibel
0
0
0
0
0
0
Tabelle 3.20: Bakteriämien mit gramnegativen Erregern sowie deren Resistenzverhalten. Quartalsgebundener
Vergleich. Anmerkung: * inklusive Candidämien
Die Gesamtzahl dokumentierter Bakteriämien ergab sich aus der Anzahl grampositiver und
gramnegativer Bakteriämien sowie aus der Anzahl an sich ereignenden Fungämien. Letztere
waren ausschließlich durch Pilze der Gattung Candida bedingt.
Die einzelnen Dreimonatszeiträume der prophylaxefreien Vorphase unterschieden sich nur
geringfügig
bezüglich
ihrer
Absolutzahl
und
Gesamt-Dichte
an
nachgewiesenen
Bakteriämien pro 100 Pflegetage. Sowohl im ersten als auch im letzten Quartal der Vorphase
ereigneten sich 13 Bakteriämien, was einer Dichte von 0,88 (27%) (Quartal 4/2004) sowie
0,87 (19%) (Quartal 2/2005) pro 100 Pflegetage entsprach. Das Quartal 1/2005 lag mit 12
(18%) Bakteriämien und einer Dichte von 0,72 pro 100 Pflegetage nur geringfügig darunter.
5 (10% bei n=49 Aufenthalten) der 13 Bakteriämien, welche im Quartal 4/2004
nachgewiesenen wurden, waren gramnegativer Genese, hierunter eine polymikrobielle
Bakteriämie (E. coli und KNS) mit einem grampositiven Erreger innerhalb desselben
Blutkulturen-Sets. Die restlichen 8 (16%) waren ausschließlich durch grampositive Erreger
bedingt. Misch-Isolate, welche sowohl grampositive als auch gramnegative Pathogene
enthielten, wurden im Rahmen der Datenauswertung und -darstellung generell unter der
3 ERGEBNISSE
47
Gruppe der gramnegativen Bakteriämien aufgeführt. Die betreffenden grampositiven
Bakterien sind lediglich in der Tabelle 3.24 der Resistenzprävalenzen vorzufinden
(vorausgesetzt eine Resistenztestung wurde vorgenommen).
Quartal
Quartal
Quartal
Quartal
Quartal
Quartal
4/04
1/05
2/05
4/05
1/06
2/06
0,88(13)
0,72(12)
0,87(13)
0,55(10)
0,12(2)
0,25(3)
0,54(8)
0,36(6)
0,40(6)
0,22(4)
0(0)
0,25(3)
KNS
0,27(4)
0,18(3)
0,20(3)
0,17(3)
0(0)
0,08(1)
Enterokokken
0,20(3)
0,12(2)
0,13(2)
0,06(1)
0(0)
0,08(1)
S. aureus
BAKTERIÄMIEN insgesamt
Grampositive Erreger (insgesamt)
1
0,07(1)
0(0)
0(0)
0(0)
0(0)
0,08(1)
Streptokokken
0(0)
0,06(1)
0(0)
0(0)
0(0)
0(0)
Sonstige grampositive Erreger
0(0)
0(0)
0,07(1)
0(0)
0(0)
0(0)
Kontaminierte Blutkultur Isolate (nur GP)
0,20(3)
0,24(4)
0,13(2)
0,17(3)
0,12(2)
0,25(3)
Gramnegative Bakteriämien 2 (insgesamt)
0,34(5)
0,36(6)
0,40(6)
0,33(6)
0,06(1)
0(0)
E. coli
0,14(2)
0,18(3)
0,27(4)
0,22(4)
0(0)
0(0)
Enterobacter
0,14(2)
0(0)
0(0)
0,11(2)
0,06(1)
0(0)
0(0)
0,12(2)
0(0)
0(0)
0(0)
0(0)
Klebsiella pneumoniae
Stenotrophomonas/ Pseudomonas
0(0)
0(0)
0,13(2)
0(0)
0(0)
0(0)
0,07(1)
0(0)
0(0)
0(0)
0(0)
0(0)
Sonstige gramnegative Erreger
0(0)
0,06(1)
0(0)
0(0)
0(0)
0(0)
Polymikrobielle Bakteriämien
0,07(1)
0,12(2)
0,27(4)
0,06(1)
0(0)
0,08(1)
Candidämie (insgesamt)
0,00(0)
0(0)
0,07(1)
0(0)
0,06(1)
0(0)
Proteus mirabilis
Tabelle
3.21:
Bakteriämiedichte/100
Pflegetage(PT)
in
quartalsabhängiger
Darstellung.
Abkürzungen: KNS= Koagulase-negative Staphylokokken, S. aureus= Staphylococcus aureus,
E. coli= Escherichia coli, GN= gramnegativ, GP= grampositiv.
Im Quartal 1 sowie 2/2005 lag mit einer Anzahl von jeweils 6 ein ausgeglichenes Verhältnis
(1:1) von grampositiven zu gramnegativen Bakteriämien vor (Tabelle 3.19 bis Tabelle 3.21).
Innerhalb der Vorphase ereignete sich lediglich im Laufe eines Aufenthaltes eine
Candidämie, bei gleichzeitigem Vorliegen einer mikrobiologisch gesicherten Candida
albicans-Infektion. Der Einschluss des betroffenen Patienten (-Aufenthaltes), welcher zuvor
einer antimykotischen Prophylaxe unterzogen worden war, erfolgte im Quartal 2/2005.
In den Quartalen der Interventionsphase war hingegen eine geringere Anzahl und Dichte der
Gesamt-Bakteriämierate zu beobachten, was sowohl auf einem Rückgang grampositiver als
auch gramnegativer Bakteriämie-Ereignisse beruhte. Hierbei war bezüglich der Inzidenz an
gramnegativen Bakteriämien ein ähnliches Verhalten zu beobachten wie bei der
Infektionsrate mit gramnegativen Erregern (vgl. Tabelle 3.21 mit Tabelle 3.12). So boten
auch in diesem Fall die beiden letzten Quartale (Quartal 1/06 sowie 2/06) mit einem
(0,06/100 Pflegetage) sowie keinem betroffenen Aufenthalt die geringste gramnegative sowie
Gesamt-Bakteriämiedichte und –anzahl, die in beiden Untersuchungsphasen erreicht wurde
(Vor- und Interventionsphase). Die Anzahl (Dichte) bakteriämischer Episoden betrug in den
beiden genannten Quartalen insgesamt 2 (0,12/100 Pflegetage) sowie 3 (0,25/100
3 ERGEBNISSE
48
Pflegetage). Der erste Dreimonatszeitraum (Quartal 04/05) nach Einführung der
Chinolonprophylaxe wies mit einer Anzahl von 6 (60%) gramnegativen von insgesamt 10
Bakteriämien
(0,33/100
Pflegetage)
hingegen
noch
keinen
Unterschied
zu
der
(gramnegativen) Bakteriämierate, welche in den prophylaxefreien Vorphase-Quartalen
nachzuweisen war, auf (Tabelle 3.21). Eine der 6 gramnegativen Bakteriämien war
polymikrobiell, da neben E. coli zudem der Nachweis von Streptokokken (Streptococcus
mitis) innerhalb ein und desselben Blutkulturen-Sets gelang. Insgesamt war lediglich bei 2
(1,9%) der 103 Aufenthalte mit Fluorchinolonprophylaxe die Isolation von gramnegativen
Erregern aus der Blutbahn gelungen. Im ersten Dreimonatszeitraum nach Einführung der
Fluorchinolonprophylaxe (Quartal 4/05) ereigneten sich bei 10 Gesamt-Bakteriämien
lediglich
4(40%)
bakteriämische
Episoden
mit
grampositiven
Erregern
(ohne
Miteinbeziehung des oben genannten polymikrobiellen E. coli/ Streptokokken Isolates), was
einer Dichte von 0,22 pro 100 Pflegetage entsprach. In den zwei Folgequartalen (1/2006 und
2/2006) waren keine sowie 3
Bakteriämiedichte/100 PT
0,75
(0,25/100
Grampositive
Erreger
(insgesamt)
0,60
0,45
Gramnegative
Bakteriämien
(insgesamt)
0,30
Anteil der
Aufenthalte mit
FQ-Prophylaxe (%)
0,15
0,00
Quartal Quartal Quartal Quartal Quartal Quartal
4/04
1/05
2/05
4/05
1/06
2/06
Pflegetage)
grampositive
Bakteriämien
nachweisbar.
Dabei
entsprachen
die
grampositiven
Isolate
des
auch
der
Quartals
2/06
Gesamtzahl
3
an
bakteriämischen Episoden in
diesem Dreimonatszeitraum.
Abb. 3-26: Dichte der grampositiven und gramnegativen
Bakteriämien
(pro
100
Pflegetage)
im
quartalsbezogenen Vergleich sowie Darstellung der
Fluorchinolonprophylaxe-Compliance.
Abkürzungen: PT= Pflegetage, FQ = Fluorchinolon
Eine
Candidämie
(Spezies
Candida krusei) trat innerhalb
der
gesamten
Interventionsphase ebenfalls nur bei einem einzigen Aufenthalt (Quartal 1/06) auf. Diesem
war eine antimykotische Prophylaxe, jedoch keine Fluorchinolonprophylaxe verabreicht
worden. Folglich war es in der Kohorte der Fluorchinolonprophylaxe erhaltenden Aufenthalte
(n=103) zu keiner Candidämie bzw. Fungämie gekommen. Die Anzahl an Blutkultur-Isolate,
bei welchen man mit hoher Wahrscheinlichkeit von einer Kontamination mit grampositiven
Erregern (vorwiegend KNS) und folglich keiner echten Bakteriämie ausgehen musste, hielt
sich in den Dreimonatsphasen beider Untersuchungszeiträume mit 2 bis 4 kontaminierten
Blutkulturen pro Quartal auf einem relativ konstanten Niveau (Tabelle 3.19 und Tabelle
3 ERGEBNISSE
49
3.21). Auf die 103 Aufenthalte mit Chinolonprophylaxe verteilten sich 6 (0,21/100
Pflegetage) kontaminierte Isolate (5 KNS-Isolate, 1 Isolat mit einem „sonstigen“
grampositiven Erreger), unter den Aufenthalten ohne prophylaktische Fluorchinolongabe
(n=254) wurden insgesamt 11 (0,17/100 PT) Blutkultur-Isolate gewonnen (8 KNS-, 1
Streptokokken-, 2 „sonstige“ grampositiven Isolate), welche keiner echten Bakteriämie
entsprachen. In beiden Untersuchungsgruppen stellten zu einem überwiegenden Anteil KNS
die Kontaminanten der Blutkulturen dar (5 von 6 kontaminierten Isolaten in der
Prophylaxekohorte sowie 8 von 11 betroffenen Isolaten in der prophylaxefreien
Aufenthaltskohorte). Antibiogramme wurden in der Gruppe der stationären Aufenthalte mit
Fluorchinolonprophylaxe (n=103) bei 10 von 11 Kontaminanten durchgeführt. In der Gruppe
ohne prophylaktische Chinolone (n=254) wurden 4 der insgesamt 6 kontaminierenden
Erreger einer Resistenztestung unterzogen. In beiden Kohorten verhielt sich je ein
kontaminiertes Isolat intermediär gegenüber Oxacillin. Sowohl in der Prophylaxegruppe als
auch in der prophylaxefreien Aufenthaltskohorte waren jeweils die Hälfte der getesteten
Kontaminanten Oxacillin-resistent (2 von 4 vs. 5 von 10). Die Prävalenz Oxacillin-sensibler
Erreger unter den kontaminierenden Erreger-Isolaten belief sich auf 1 von 4 in der
Prophylaxekohorte sowie 4 von 10 in der interventionsfreien Kohorte. Alle getesteten
Kontaminanten waren sensibel gegenüber dem Glykopeptid Vancomycin. Eine Testung auf
Fluorchinolon-Resistenz bzw. –Sensibilität war nicht durchgeführt worden.
Bakteriämiedichte/100 PT
0,60
Gramnegative Bakteriämien
(insgesamt)
0,50
Grampositive Erreger
(insgesamt)
0,40
0,30
Candidämie (insgesamt)
0,20
0,10
0,00
Quartal Quartal Quartal Quartal Quartal Quartal
4/04
1/05
2/05
4/05
1/06
2/06
Abb.
3-27: Bakteriämiedichte pro
quartalsbezogenen Vergleich
100
Pflegetage
(PT)
im
3 ERGEBNISSE
50
Aufenthalte mit FQ- Prophylaxe
n103 (U2)
[n (Dichte/100 PT)]
6 (0,21) 6%
Aufenthalte ohne FQ Prophylaxe
n 254 (U1+U2)
[n (Dichte/100 PT)]
47 (0,73) 19%
4 (0,14) 4%
23 (0,36) 9%
3 (0,10)
1 (0,03)
0
0
0
11 (0,17)
8 (0,12)
2 (0,03)
1 (0,02)
1 (0,02)
Gramnegative Bakteriämien (2)
2 (0,07) 2%
22 (0,34) 9%
Kontaminierte Blutkultur-Isolate (GP)
6 (0,21) 6%
11 (0,17) 4%
KNS
Streptokokken
Sonstige grampositive Erreger
Polymikrobielle Isolate/ Bakteriämien
GP / GN
GP / GP
5
0
1
0
0
0
8
1
2
8 (0,12) 3%
6 (0,09)
2 (0,03)
Pilz-Bakteriämie
0
2 (0,03)
E. coli Bakteriämien
FQ-resistent
FQ-sensibel
TMP/STX-resistent
TMP/STX-sensibel
0
13 (davon 6 GP/GN) (0,20)
0
0
0
0
3
10
13
0
Gramnegative Bakteriämien (außer E. coli)
2 (0,07)
9 (davon 1 GP/GN) (0,14)
Enterobacter
Klebsiella pneumoniae
Stenotrophomonas/ Pseudomonas
Proteus mirabilis
Sonstige gramnegative Erreger
Gramnegative Bakteriämien (außer E. coli)
FQ-resistent
FQ-sensibel
TMP/STX-resistent
TMP/STX-sensibel
2 (0,07)
0
0
0
0
2 (0,07)
1
1
2
0
3 (davon 1 GP/GN) (0,05)
2 (0,03)
2 (0,03)
1 (0,02)
1 (0,02)
9 (davon 1 GP/GN) (0,14)
0
8 (1 nicht getestet)
3
3
Bakteriämien (total)
Grampositive Bakteriämien (1)
KNS
Enterokokken
Staphylokokkus aureus
Streptokokken
Sonstige grampositive Erreger
Tabelle 3.22: Quartalsabhängige Darstellung der bakteriämischen Episoden und Erregerprävalenz in n(%)
sowie in Form von Dichte/100 Pflegetage (PT). Abkürzungen: KNS= Koagulase-negative
Staphylokokken, GN= gramnegativ, GP= grampositiv, FQ= Fluorchinolon, TMP/STX= Cotrimoxazol
Anmerkung: (1) ohne, (2) einschließlich GN/GP Mischbakteriämien (polymikrobiell)
0,60
Gram positive Erreger
(insgesam t)
Bakteriämien/100 PT
0,50
Gram negative
Bakteriäm ien (insgesam t)
0,40
0,30
0,20
0,10
0,00
Quartal
4/04
Quartal
1/05
Quartal
2/05
Quartal
4/05
Quartal
1/06
Quartal
2/06
Abb. 3-28: Gramnegative (GN) sowie grampositive (GP) Bakteriämiedichten pro 100 Pflegetage (PT) im
quartalsgebundenen Vergleich.
3 ERGEBNISSE
51
Quartal 4/04 Quartal 1/05 Quartal 2/05 Quartal 4/05 Quartal 1/06 Quartal 2/06
(n)
(n)
(n)
(n)
(n)
(n)
13
12
13
10
2
3
Koagulase-negative Staphylokokken
Enterokokken
Staphylococcus aureus
Streptokokken
Sonstige grampositive Erreger
(4) 31%
(3) 23%
(1) 8%
0%
0%
(3) 25%
(2) 17%
0%
(1) 8%
0%
(3) 23%
(2) 15%
0%
0%
(1 )8%
(3) 30%
(1) 10%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
(1) 33%
(1) 33%
(1) 33%
0%
0%
Escherichia coli
Enterobacter
Klebsiella pneumoniae
Stenotrophomonas/ Pseudomonas
Proteus mirabilis
Sonstige gramnegative Erreger
(2) 15%
(2) 15%
0%
0%
(1) 8%
0%
(3) 25%
0%
(2) 17%
0%
0%
(1) 8%
(4) 31%
0%
0%
(2) 15%
0%
0%
(4) 40%
(2) 20%
0%
0%
0%
0%
0%
(1) 50%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
BAKTERIÄMIEN (insgesamt)
Tabelle 3.23: Häufigkeitsverteilung (Prävalenzraten) der isolierten Bakteriämie-Erreger bezogen
auf die Gesamtzahl an Bakteriämien pro Quartal.
3.7.1
Erregerspektrum- und prävalenzen
Unter den Erregern, welche im Rahmen von grampositiven Bakteriämien isoliert wurden,
dominierte zumeist die Gruppe der KNS (Tabelle 3.23). Dies war sowohl in jedem der drei
Dreimonatszeiträume
innerhalb
der
Vorphase
als
auch
im
ersten
Quartal
der
Interventionsphase der Fall. Erstere wiesen KNS-Prävalenzraten von 23 bis 31% auf, in
letzterem führten die KNS als Verursacher von 30% der Bakteriämien ebenso die PrävalenzRangliste vor allen übrigen grampositiven Pathogenen an. In den genannten Quartalen
folgten Enterokokken-Spezies als die Gruppe der zweithäufigsten Erreger von grampositiven
Bakteriämien. Ihr Anteil an der Gesamtzahl an Bakteriämien schwankte zwischen 10 und
23% (Tabelle 3.23). Im Quartal 1/2006 wurde keine grampositive Bakteriämie registriert. Im
letzten Dreimonatszeitraum der Interventionsphase (Quartal 2/2006) verteilten sich die 3
insgesamt dokumentierten Bakteriämien hingegen ausschließlich auf grampositive Erreger
[KNS (33,3%), Enterokokken (33,3%) sowie S. aureus (33,3%) mit je einer Bakteriämie].
Lediglich im Quartal 4/2004 (Vorphase) trat noch eine weitere S. aureus-Bakteriämie [1(8%)
von insgesamt 13 Bakteriämien] auf. In beiden Fällen war zuvor keine FluorchinolonProphylaxe verabreicht worden. In den übrigen Dreimonatszeiträumen der Vor- und
Interventionsphase konnte kein weiterer Fall von S. aureus-Bakteriämie nachgewiesen
werden. Im zweiten Vorphasen-Quartal (1/2005) ereignete sich die einzige Bakteriämie des
gesamten Studienzeitraums, welche ausschließlich (monomikrobiell) durch StreptokokkenSpezies verursacht wurde und in diesem Quartal 8% (1 von 12) aller dokumentierten
Bakteriämien ausmachte. Zwei weitere Streptokokken-Spezies (Streptokokkus mitis sowie
bovis) wurden im Rahmen von polymikrobiellen Bakteriämien mit E. coli isoliert. In beiden
Fällen handelte es sich um Aufenthalte ohne Chinolonprophylaxe (Quartal 1/05, Vorphase,
3 ERGEBNISSE
52
Quartal 4/05, Interventionsphase). Eine Blutstrominfektion durch einen Erreger der Gruppe
„Sonstige grampositive Erreger“ konnte lediglich im Quartal 2/2005 nachgewiesen werden.
Bei einer Gesamtzahl von 13 Bakteriämien in diesem Quartal entsprach dies einem Anteil
von ebenfalls 8%. Auch bei diesem Aufenthalt war zuvor keine Fluorchinolonprophylaxe mit
Levofloxacin oder Ciprofloxacin verabreicht worden. Folglich wurde in der gesamten
Interventionsphase (und somit auch in der Fluorchinolonprophylaxe-Kohorte) keine
grampositive Bakteriämie durch Streptokokken oder Pathogene der Gruppe „Sonstige
grampositive Erreger“ verursacht. Insgesamt waren sowohl in der Fluorchinolon-Gruppe
(n=103) als auch in der prophylaxefreien Gruppe (n=254) KNS die am häufigsten isolierte
Erreger-Gruppe im Rahmen einer Bakteriämie (3 von 4 vs. 11 von 22 grampositiven
Bakteriämien).
3.7.1.1
Spektrum und Resistenzprävalenzen - Gramnegative Erreger
Das Spektrum an isolierten gramnegativen Erregern war in der Interventionsphase erheblich
geringer als dies in der Vorphase noch der Fall war. So waren die in der Interventionsphase
verursachten gramnegativen Bakteriämien ausschließlich E. coli und Enterobacter-Spezies zu
verdanken. Im letzten Interventionsphasen-Quartal (2/2006) traten keine Fälle von
gramnegativen Bakteriämien auf. In drei (Quartal 1/2005, 2/2005 sowie 4/2005) der
insgesamt
6
Dreimonatsepisoden
wurde
der
überwiegende
Anteil
gramnegativer
Bakteriämien durch E. coli-Stämme verursacht. Im ersten Dreimonatszeitraum der Vorphase
(Quartal 4/05) waren jeweils 2 (15%) der 13 Bakteriämien durch E. coli- sowie durch
Enterobacter-Erreger bedingt. Die Anzahl der durch E. coli verursachten Bakteriämien blieb
mit 3 von 12 (Quartal 1/2005), 4 von 13 (Quartal 2/2005) sowie mit 4 von 10 (Quartal
4/2005) Gesamt-Bakteriämien auch in den nachfolgenden Quartalen relativ konstant.
Aufenthalte, welche in der letzten und vorletzten Dreimonatsphase der Interventionsperiode
eingeschlossen wurden wiesen keine bakteriämische Episode mit E. coli auf. In den
Quartalen 4/2005 sowie 1/2006 (jeweils Interventionsphase) lagen bei 2 (20%) von insgesamt
10 sowie bei einer von insgesamt 2 Bakteriämien Enterobacter-Erreger vor. Im Rahmen der
Dreimonatszeiträume der Vorphase wurden neben E. coli und Enterobacter spp., weitere
Erreger wie Klebsiella pneumoniae (Quartal 1/2005), Pseudomonas bzw. Stenotrophomonas
(Quartal 2/2005), Proteus mirabilis (Quartal 4/2004) sowie Vertreter der Gruppe „ Sonstige
gramnegative Erreger“ (Quartal 1/2005) während bakteriämischen Episoden isoliert (Tabelle
3.23). Hierbei lagen maximal 2 Bakteriämien pro Erreger und Quartal vor. Bei lediglich 2
gramnegativem bakteriämischen Episoden hatten die betroffenen Aufenthalte zuvor eine
Fluorchinolonprophylaxe erhalten. In beiden Fällen wurden Enterobacter als verantwortliche
3 ERGEBNISSE
53
Erreger isoliert, wobei beide Enterobacter-Isolate resistent gegenüber dem Wirkstoff
Cotrimoxazol waren. Fluorchinolon-Wirkstoffen gegenüber verhielt sich eines der Isolate
resistent, das andere sensibel. Insgesamt waren daher alle übrigen gramnegativen
Bakteriämien ausschließlich bei Aufenthalten ohne prophylaktische Fluorchinolon-Einnahme
in Erscheinung getreten, d.h. es ereignete sich auch keine E. coli-Bakteriämie im Rahmen der
103 Aufenthalte mit prophylaktischer Chinolon-Behandlung. Bei Aufenthalten ohne
prophylaktisches Levofloxacin oder Ciprofloxacin (n=254) traten insgesamt 13 E. coliBakteriämien (0,20/100 PT) auf. Daneben wurden insgesamt 9 (0,14/100 PT) weitere
Bakteriämien mit Enterobacter (n= 3), Klebsiella pneumoniae (n= 2), Stenotrophomonas
bzw. Pseudomonas (n= 2), Proteus mirabilis (n= 1), sowie „sonstigen gramnegativen
Erregern“ (n= 1) nachgewiesen. Unter den 13 E. coli-Isolaten waren 100% resistent
bezüglich Cotrimoxazol getestet worden. 10 (77%) von 13 waren sensibel sowie 3 von 13
resistent gegenüber Fluorchinolonen. Von den 9 restlichen bakteriämischen Episoden mit
gramnegativen (Non-E. coli-) Erregern wurden nur 8 auf ihr Verhalten gegenüber
Fluorchinolon-Antibiotika getestet, wobei sich wiederum 100% als sensibel erwiesen. 6 der 9
isolierten gramnegativen Blutkultur-Isolate wurden auf Cotrimoxazol getestet, wovon sich je
3 (50%) sensibel sowie resistent verhielten.
Zusammenfassend war daher in der Fluorchinolon-Prophylaxekohorte sowohl bei den
grampositiven als auch bei den gramnegativen Bakteriämien ein kleineres Erregerspektrum
als in der prophylaxefreien Kohorte vorhanden.
In der Aufenthalts-Kohorte ohne prophylaktische Chinolone waren 18 von insgesamt 21
getesteten gramnegativen Bakteriämien Fluorchinolon-sensibel, die restlichen 3 erwiesen sich
als resistent. In der gleichen Gruppe waren insgesamt 19 von 22 gramnegativen Erreger
bezüglich dem Wirkstoff Trimethoprim-Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol) getestet worden,
wobei sich
16 (84%) von 19 als Cotrimoxazol-resistent, die anderen 3 (15,7%) als
Cotrimoxazol-sensibel erwiesen.
Bei den Aufenthalten ohne Fluorchinolonprophylaxe (n=254) waren 8 (17%) der insgesamt
47 registrierten Bakteriämien polymikrobiell (rein grampositive Isolate oder grampositive
und gramnegative Misch-Isolate), wohingegen bei keinem der 103 Aufenthalte mit
Fluorchinolonprophylaxe eine polymikrobielle Bakteriämie aufgetreten war. Die genannten 8
polymikrobiellen Isolate setzten sich zu ¾ aus Mischbakteriämien mit grampositiven und
gramnegativen Erregern und zu ¼ aus rein grampositiven, polymikrobiellen Bakteriämien
zusammen.
3 ERGEBNISSE
54
Aufenthalte mit FQ- Prophylaxe
N°103
Aufenthalte ohne FQ Prophylaxe
N°254
KNS- Bakteriämien
Oxacillin-sensibel
Oxacillin-resistent
Vancomycin-sensibel
Vancomycin-resistent
STX/TMP-sensibel
STX/TMP-resistent
FQ-sensibel
FQ-resistent
Enterococcus- Bakteriämie
Oxacillin-sensibel
Oxacillin-resistent
Vancomycin-sensibel
Vanco-resistent (VRE)
STX/TMP-sensibel
STX/TMP-resistent
FQ-sensibel
FQ-resistent
Staphylococcus aureus- Bakteriämie
Oxacillin-sensibel
Oxacillin-resistent
Vancomycin-sensibel
Vancomycin-resistent
STX/TMP-sensibel
STX/TMP-resistent
FQ-sensibel
FQ-resistent
Streptococcus- Bakteriämie
keine Probe getestet
3
1
2
3
0
0
1
0
0
1
0
0
1
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
15 (1)
6
9
15
0
2
5
0
2
9 (inklusive 1 polym GP/GN)
0
8
5
4
1
5
1
1
2 (davon nur 1 getestet)
0
1
1
0
0
0
0
1
3 (inklusive polymikrobielle Isolate)
3
Getestete GP-Bakteriämien (insgesamt)
4
25
FQ-sensibel (FQ-getestet)
FQ-resistent (FQ-getestet)
0(1)
1(1)
1(5)
4(5)
Kontaminierte Blutkulturen
getestet/insgesamt
4/6
10/11
1
2
1
4
0
0
1
0
0
4
5
1
10
0
2
3
0
0
Oxacillin-sensibel
Oxacillin-resistent
Oxacillin-intermediär
Vancomycin-sensibel
Vancomycin-resistent
STX/TMP-sensibel
STX/TMP-resistent
FQ-sensibel
FQ-resistent
Tabelle
3.24:
Prävalenzen und Spektrum grampositiver Erreger im Zweikohorten-Vergleich
Anmerkung:
Resistenzen
auch
bei
jenen
polymikrobiellen
Isolaten
(gramnegativ/grampositiv bzw. grampositiv/grampositiv) angegeben, welche unter den
Bakteriämien nicht aufgelistet sind (da keine eigenständige Bakteriämie) (1) inklusive der
GP/GP-Mischbakteriämien (z.B. S. aureus/KNS). Abkürzungen: s. Tabelle 3.22
3 ERGEBNISSE
3.7.1.2
55
Resistenzprävalenzen - Grampositive Erreger
2 (67%) der 3 KNS-Isolate, welche in der Prophylaxekohorte im Rahmen einer
bakteriämischen Episode gewonnen wurden, waren Oxacillin resistent (Tabelle 3.24). In der
Aufenthaltskohorte ohne Fluorchinolonprophylaxe verhielten sich 9 (60%) der insgesamt 15
isolierten KNS-Pathogene resistent gegenüber Oxacillin. Die übrigen KNS-Stämme wurden in
beiden Kohorten sensibel bezüglich Oxacillin getestet. Alle KNS waren sensibel gegenüber
Vancomycin. Keiner der insgesamt 3 KNS-Stämme, der bei Fluorchinolon-Prophylaxe
erhaltenden Aufenthalten (n=103) isoliert werden konnte, wurde bezüglich seines ResistenzVerhaltens gegenüber Fluorchinolonen getestet. In der prophylaxefreien Kohorte wurde bei 2
der 15 isolierten KNS Fluorchinolone in die Resistenztestung miteingeschlossen, wobei sich
in beiden Fällen die Erreger als Fluorchinolon-resistent erwiesen. In der ChinolonprophylaxeGruppe erwies sich die einzige dokumentierte Enterokokken-Bakteriämie als sensibel
gegenüber Vancomycin sowie resistent bezüglich Fluorchinolonen. Das Antibiogramm
schloss in diesem Fall eine Testung auf Oxacillin- und Cotrimoxazol-Resistenz nicht mit ein.
Bei 4 der 9 Enterokokken-Isolate (einschließlich eines polymikrobiellen Isolates mit E. coli),
welche sich auf die 254 prophylaxefreien Aufenthalte verteilten, handelte es sich um
Vancomycin Resistente Enterokokken (VRE) der Spezies Enterococcus faecium, die übrigen 5
ergaben
in
der
Resistenztestung
eine
Vancomycin-Sensibilität.
In
der
gleichen
Untersuchungskohorte schloss die Testung bei 8 isolierten Enterokokken-Bakteriämien
Oxacillin mit ein, wobei sich alle Isolate resistent verhielten. Einer der 2 EnterokokkenStämme, die bezüglich ihres Verhaltens gegenüber Fluorchinolon-Antibiotika getestet
wurden, war resistent (ebenfalls in der prophylaxefreien Kohorte n=254), der andere sensibel.
Zudem erwies sich ein Enterokokken-Isolat (von 6 auf Cotrimoxazol getesteten) als sensibel,
die restlichen 5 als resistent gegenüber Cotrimoxazol. Lediglich im Rahmen von stationären
Aufenthalten ohne Fluorchinolonprophylaxe war es zu S. aureus-Bakteriämien (n=2)
gekommen, wobei jedoch nur ein Isolat getestet wurde. Bei diesem ergab sich eine Resistenz
gegenüber Oxacillin und Fluorchinolon-Wirkstoffen sowie eine Vancomycin-Sensibilität.
Cotrimoxazol war in diesem Fall nicht Teil der Resistenztestung.
Insgesamt wurde in der Fluorchinolonprophylaxe-Kohorte nur ein grampositives BlutkulturIsolat auf Fluorchinolon-Resistenz getestet und erwies sich dabei als Fluorchinolon-resistent.
In der Vergleichskohorte ohne prophylaktische Chinolon-Antibiotika waren 4 der 5
Fluorchinolon-getesteten, grampositiven Erreger Fluorchinolon-resistent.
Betrachtet man die Resistenzprävalenzen von Infektionen und Bakteriämien gemeinsam, so
ergab sich in der Fluorchinolon-Prophylaxekohorte, dass eines der lediglich zwei
3 ERGEBNISSE
56
Fluorchinolon-getesteten gramnegativen Isolate Fluorchinolon-resistent war, verglichen mit 4
Fluorchinolon-resistenten von 34 getesteten Pathogenen (inklusive Mischinfektionen) in der
interventionsfreien Kohorte (vgl. Tabelle 3.14 bis Tabelle 3.15, Tabelle 3.22 sowie Tabelle
3.24). Bei grampositiven Erregern wies die Prophylaxegruppe 1 Fluorchinolon-resistenten
Erreger in der einzigen, bezüglich Fluorchinolone getesteten Probe auf, wohingegen die
prophylaxefreie Gruppe insgesamt bei 5 von 8 getesteten grampositiven Proben
Fluorchinolon-resistente Erreger von Infektionen und Bakteriämien aufweisen konnte (1/8
Fluorchinolon-intermediär, 2/8 Fluorchinolon-sensibel).
3 ERGEBNISSE
57
3.8 Outcome
3.8.1
Intensivstationspflichtigkeit und Todesfälle
Verlegung(en) auf ITS wg. Sepsis n (%)
Anzahl Todesfälle insgesamt n (%)
Infektassoziierte Todesfälle n (%)*
Q4/2004
N°49
2 (4,1)
Q1/05
N°68
2 (2,9)
Q2/05
N°68
2 (2,9)
Q4/05
N°66
3 (4,5)
Q1/06
N°58
2 (3,4)
Q2/06
N°48
1 (2,1)
0
2 (2,9)
6 (8,8)
3 (4,5)
4 (6,9)
3 (6,3)
0
1 (1,5)
4 (5,9)
2 (3,0)
2 (3,4)
2 (4,2)
Tabelle 3.25: Anzahl (relative Häufigkeit) der Verlegungen und Todesfälle im quartalsbezogenen
Vergleich
Anmerkung: * bezogen auf die Gesamtzahl der Aufenthalte im jeweiligen Quartal
Abkürzungen: ITS= Intensivstation
In jedem Quartal der Vorphase war bei genau zwei Aufenthalten aufgrund des Vorliegens
einer Sepsis eine Verlegung auf eine Intensivstation erforderlich. Gemessen an der Anzahl
der Aufenthalte lag die Verlegungsrate folglich bei 3% (Quartal 1 und 2/2005) bzw. 4%
(Quartal 4/2004). Im Verlauf der Interventionsphase nahm die Verlegungsanzahl und –rate
von Quartal zu Quartal ab (Tabelle 3.25). Im Rahmen des ersten Dreimonatszeitraums der
Vorphase (Quartal 4/2004) war es zu keinem Todesfall gekommen, wohingegen das letzte
Vorphasen-Quartal
mit
6
Todesfällen
die
höchste
Gesamtmortalität
beider
Untersuchungsphasen aufwies (6 Todesfälle bei 68 stationären Aufenthalten). Hiervon
wurden wiederum 4 (66,7%) als infektassoziiert gewertet.
FQ-Prophylaxe No.103
Keine FQ-Prophylaxe No.254
Interventionsphase
Interventions- und Vorphase
Verlegung(en) auf ITS wg. Sepsis; n (%)
3 (2,9)
9 (3,5)
Anzahl Todesfälle n (%)
3 (2,9)
15 (5,9)
2 (1,9)
9 (3,5)
Infektassoziierte Todesfälle n (%)
(*)
Tabelle 3.26: Anzahl (relative Häufigkeit) der Verlegungen und Todesfälle. Vergleich der Kohorten
mit versus ohne Fluorchinolonprophylaxe.
Anmerkung: (*) bezogen auf die Anzahl aller Aufenthalte je Kohorte.
Abkürzungen: ITS= Intensivstation, FQ= Fluorchinolon
3 ERGEBNISSE
58
In der Prophylaxekohorte wurden insgesamt 3 (2,9%) der 103 Aufenthalte aufgrund einer
fulminanten Sepsis intensivpflichtig, in der interventionsfreien Kohorte war dies bei 9 (3,5%)
von
254
Aufenthalten
der
Fall
T o d e s f ä l l e
Anzahl der Todesfälle
7 , 5
(Tabelle 3.26). Im Rahmen von 2
A n z a h l d e r
T o d e s f ä l l e
( g e s a m t )
T
i n f e k t - a s s o z i i e r t e
o d e s f ä l l e
5
(1,9%)
Aufenthalten
mit
Fluorchinolon-Prophylaxe kam es zu
einem infektassoziierten Versterben
2 , 5
der
0
Q
4 / 0 4
Q
1 / 0 5
Q
2 / 0 5
Q
4 / 0 5
Q
1 / 0 6
Q
2 / 0 6
Patienten.
Unter
prophylaxefreien
den
254
Aufenthalten
ereigneten sich 4 Todesfälle (3,5%),
Abb. 3-29: Anzahl der gesamten
infektassoziierten Todesfälle je Quartal
sowie
der
deren Genese auf einen vorliegenden
eines Infektes zurückgeführt wurde
(Tabelle
3.26).
In
beiden
Untersuchungskohorten war bei jedem der infektassoziiert verstorbenen Patienten im Laufe
seines Aufenthaltes eine sepsisbedingte, intensivmedizinische Behandlung erforderlich
gewesen.
G e s a m t m o r t a lit ä t ( % )
6 ,3 %
Q 2 /0 6
6 ,9 %
Q 1 /0 6
4 ,5 %
Q 4 /0 5
8 ,8 %
Q 2 /0 5
2 ,9 %
Q 1 /0 5
Q 4 /0 4
0 ,0 %
0 ,0 %
2 ,0 %
4 ,0 %
6 ,0 %
8 ,0 %
1 0 ,0 %
A n t e il d e r A u f e n t h a lt e ( % )
Abb. 3-30: Anzahl der Todesfälle in den einzelnen Quartalskohorten. Interventionsphase schraffiert
3.8.2
Liegedauer (Hospitalisierung)
Bezüglich der mittleren Liegedauer unterschieden sich die Quartale der Vor- und
Interventionsphase nur unerheblich voneinander (Tabelle 3.27). Beide Untersuchungsphasen
boten jeweils in ihrem letzten Dreimonatszeitraum (Quartal 2/2005 sowie 2/2006) den
niedrigsten Mittelwert der Liegedauer.
3 ERGEBNISSE
59
Q4/2004
N°49
Q1/05
N°68
Q2/05
N°68
Q4/05
N°66
Q1/06
N°58
Q2/06
N°48
30
8
120
1470
25
6
88
1678
22
4
48
1502
27
4
72
1804
28
9
95
1623
25
6
53
1210
Liegedauer [Tage] [=Pflegetage]
MEAN
MIN
MAX
Summe
Tabelle 3.27: Liegedauer in Tagen. Quartalsweise dargestellt
Die mittlere Liegedauer der Chinolonprophylaxe erhaltenden Aufenthalte betrug 28 Tage und
übertraf
damit
die
durchschnittliche
Hospitalisierungsdauer
der
prophylaxefreien
Studienkohorte um lediglich 3 Tage.
FQ-Prophylaxe No.103
Interventionsphase
Keine FQ-Prophylaxe No.254
Interventions- und Vorphase
28
6
95
2858
25
4
120
6429
Liegedauer [Tage] [=Pflegetage]
MEAN
MIN
MAX
Summe
2000
70
1800
65
1600
60
1400
55
1200
L ie g e d a u e r [T a g e ] PT
50
1000
A n z a h l d e r Au fe n th a lte
45
80 0
Anzahl der Aufenthalte
Liegedauer in Tagen
Tabelle 3.28: Liegedauer in Tagen. Vergleich der Kohorte mit vs. ohne Fluorchinolon-Prophylaxe
40
Q 4/04
Q 1 /05
Q 2/05
Q 4/05
Q 1/06
Q 2 /06
Abb. 3-31: Anzahl der Aufenthalte sowie Summe der Liegedauer aller Aufenthalte in den
Quartalen der Vor- und Interventionsphase
3 ERGEBNISSE
60
3.9 Subgruppen-Analyse
Hochdosis-Chemotherapie n (%)
Mittlere Neutropeniedauer [d]
>1 Neutropeniephase/ Aufenthalt n (%)
Keine AL n=220
AL n=137
(+/-FQPx)
(+/-FQPx)
127 (57,7)
50 (36,5)
7,1
15,6
5 (2,3)
19 (13,9)
Fieber n (%)
101 (45,9)
82 (59,9)
FUO (1) n (%)
58 (26,4)
36 (26,3)
Tabelle 3.29: Vergleich der Kohorten mit vs. ohne zugrunde liegender Akuter Leukämie (AL)
Anmerkung: (1) bezogen auf die Gesamtzahl der Aufenthalte
Unabhängig vom Erhalt einer Fluorchinolonprophylaxe wurden in der Subgruppe mit der
Grunderkrankung AL zum einen eine längere mittlere Neutropeniedauer (15,6 vs. 7,1 Tage)
und zum anderen auch bei einem größeren Anteil an Aufenthalten (13,9% vs. 2,3%) mehr als
eine Neutropenie-Episode während ein und desselben Aufenthaltes dokumentiert (Tabelle
3.29 und Tabelle 3.30).
Hochdosis-Chemotherapie
Mittlere Neutropeniedauer [d]
Keine AL
n=220
keine FQPx
FQPx
n=166
n=54
45 (83,3)
82 (49,4)
AL
n=137
FQPx
n=49
21 (42,9)
keine FQPx
n=88
29 (33,0)
7,9
6,8
16,0
15,4
1 (1,9)
4 (2,4)
7 (14,3)
12 (13,6)
Fieber n (%)
23 (42,6)
78 (47,0)
33 (67,3)
49 (55,7)
FUO (1) n (%)
17 (31,5)
41 (24,7)
19 (38,8)
17 (19,3)
>1 Neutropeniephase/Aufenthalt n (%)
Tabelle 3.30: Vergleich der Kohorten mit vs. ohne zugrunde liegender Akuter Leukämie (AL) bei An- oder
Abwesenheit einer Fluorchinolonprophylaxe;
Anmerkung: (1) bezogen auf die Gesamtzahl der Aufenthalte
Wie Tabelle 3.29 zeigt, nahm die Fieberinzidenz in der AL-Aufenthaltsgruppe höhere Werte
an als in der Subgruppe mit andersartigen hämato-onkologischen Erkrankungsbildern (59,9%
vs. 45,9%). Die Rate an FUO-Episoden war, bezogen auf die Gesamtzahl der KohortenAufenthalten, in beiden Untergruppen nahezu identisch (26,4% vs. 26,3%). Die
Aufenthaltskohorte ohne Fluorchinolon-Prophylaxe, bei denen gleichzeitig eine AL
zugrundelag (19,3%), wies insgesamt eine geringerer Rate mit Fieberepisoden unklaren
Ursprungs auf als ihre Vergleichsgruppe ohne AL Erkrankung (24,7%). Ein umgekehrtes
Verhältnis ergab sich in der Subgruppe der Aufenthalte mit Fluorchinolon-Prophylaxe: Hier
war die Inzidenz an FUO-Episoden in der AL-Gruppe höher (38,8% vs. 31,5%).
In der Subgruppe mit Nicht-AL-Erkrankungen hatte ein deutlich größerer Anteil der
Aufenthalte (sowohl mit als auch ohne Fluorchinolon-Prophylaxe) eine HochdosisChemotherapie erhalten (Tabelle 3.29).
3 ERGEBNISSE
61
KEINE AL
n=220
keine FQPx
FQPx
n54
n166
48 (88,9)
127 (76,5)
FQPx
n49
46 (93,9)
keine FQPx
n88
75 (85,2)
Antimykotika-Therapie n (%)
12 (22,2)
67 (40,4)
26 (53,1)
55 (62,5)
Antivirale Prophylaxe/Therapie n (%)
32 (59,3)
86 (51,8)
34 (69,4)
46 (52,3)
Antimykotika-Prophylaxe n (%)
Antimykotika-Prophylaxe n (%)
AL
n=137
KEINE AL
n=220
+/- FQPx
AL
n=137
+/- FQPx
175 (79,5)
121 (88,3)
Antimykotika-Therapie n (%)
79 (35,9)
81 (59,1)
Antivirale Prophylaxe/Therapie n (%)
118 (53,6)
80 (58,4)
Tabelle 3.31: Vergleich der Subgruppen (Akute Leukämie vs. keine Akute Leukämie) bezüglich der
Anwendungshäufigkeit (Anteil der Aufenthalte in %) einer antimykotischen sowie antiviralen
Prophylaxe oder Therapie
Sowohl in der Fluorchinolon-Prophylaxekohorte (n=103) als auch in der prophylaxefreien
Kontrollgruppe (n=254) war bei der Subgruppe mit zugrundeliegender AL insgesamt
häufiger eine antimykotische Prophylaxe oder Therapie angewendet worden als bei
Aufenthalten mit einer andersartigen malignen Grunderkrankung. Die Abweichungen
zwischen den Anwendungsraten fiel bei der antimykotischen Therapie deutlicher aus als dies
bei der Antimykotika-Prophylaxe der Fall war (Tabelle 3.31).
Subgruppe
Keine Hochdosis-Chemotherapie
Mittlere Neutropeniedauer [d]
>1 Neutropeniephase/Aufenthalt n (%)
Subgruppe
Hochdosis-Chemotherapie
keine FQPx
N°143
10,6
FQPx
N°37
14,8
keine FQPx
N°111
8,8
FQPx
N°66
10,0
13 (9,1)
6 (16,2)
3 (2,7)
2 (3,0)
Tabelle 3.32: Vergleich der Aufenthaltskohorten mit vs. ohne Hochdosis-Chemotherapie in Abhängigkeit
von der An- oder Abwesenheit einer Fluorchinolonprophylaxe
Hochdosis-Chemotherapie +/- FQPx
N°177
Mittlere Neutropeniedauer [d]
>1 Neutropeniephase/Aufenthalt n (%)
keine Hochdosis-Chemotherapie +/- FQPx
N°180
9,3
11,5
5 (2,8)
19 (10,6)
Tabelle 3.33: Vergleich der Aufenthaltskohorten mit vs. ohne Hochdosis-Chemotherapie
4 DISKUSSION
62
4 DISKUSSION
Das Ziel dieser prospektiven Studie war die Untersuchung der Auswirkungen einer neu
eingeführten Antibiotika-Prophylaxe mit Levofloxacin (alternativ Ciprofloxacin) auf das
Outcome neutropener Patienten, welche in der hämato-onkologischen Abteilung des
Universitätsklinikums Freiburg behandelt wurden.
Noch
im
ersten
Quartal
(4/05)
nach
Einführung
der
Fluorchinolon-Prophylaxe
(Interventionsphase) waren weniger als die Hälfte (44%) der Aufenthalte einer solchen
unterzogen worden. Der Anteil dieser Prophylaxe-Aufenthalte konnte sich erst im letzten
Interventionsphasen-Quartal (2/06) auf über 70% steigern. Aufgrund dieser initial moderaten
Prophylaxe-Compliance
wurde
neben
einer
quartalsbezogenen
Auswertung
der
Patientendaten zusätzlich ein quartalsunabhängiger Zweikohorten-Vergleich (FluorchinolonProphylaxe- versus prophylaxefreie Aufenthaltskohorte) der Patientendaten aus der Vor- und
Interventionsphase vorgenommen.
Bezüglich der Altersverteilung sowie des Verhältnisses von männlichem zu weiblichem
Geschlecht ergaben sich im quartalsbezogenen (aggregierten) sowie im ZweikohortenVergleich keine wesentlichen Unterschiede. Auch die Rate an Aufenthalten, bei welchen GCSF zum Einsatz kam, war in beiden Untersuchungskohorten nahezu identisch. Die mittlere
Neutropeniedauer (12 vs. 10 Tage) sowie der Anteil an Aufenthalten mit mehr als einer
Neutropeniephase (7,8% vs. 6,3%), erreichte in der Kohorte mit Fluorchinolon-Prophylaxe
geringfügig höhere Werte als in der interventionsfreien Kohorte (ohne Prophylaxe).
Vermutlich spielten hierbei die im Mittel längeren und verhältnismäßig häufigeren
Neutropeniephasen des Patientenkollektivs mit AL eine entscheidende Rolle (Tabelle 3.29
sowie Tabelle 3.30), da dieses Erkrankungsbild in der Chinolon-Prophylaxegruppe zu einem
größeren Anteil vertreten war als in der prophylaxefreien Kontrollgruppe (Tabelle 3.2). Auch
in einer Studie von Bucaneve et al. (2005) dauerten die Neutropeniephasen in der ALSubgruppe im Mittel länger als in der Patientengruppe mit Lymphom- oder soliden TumorErkrankungen, unabhängig davon, ob eine Levofloxacin-Prophylaxe verabreicht worden war
oder nicht. Ungeachtet der Ab- oder Anwesenheit einer Prophylaxe wies auch in unserer
Untersuchung die Gruppe der stationären Aufenthalte mit AL insgesamt eine höhere
Fieberinzidenz auf als die Aufenthaltskohorte mit andersartigen malignen Grunderkrankungen
(Tabelle 3.29 und Tabelle 3.30). Folglich ist anzunehmen, dass sich die (um 13%) höhere ALPrävalenz in der Fluorchinolon-Prophylaxegruppe auch in ihrer (um 4%) höheren
Fieberinzidenz wiederspiegelte. Untermauert wird diese Annahme durch die Ergebnisse des
letzten Interventionsphasen-Quartals 2/2006, welches mit dem höchsten AL-Anteil
4 DISKUSSION
gleichzeitig
63
auch
die
höchste
Fieberinzidenzrate
bot.
Da
dennoch
in
beiden
Untersuchungskohorten (mit vs. ohne Fluorchinolon-Prophylaxe) das Krankheitsbild AL
seltener vertreten war als in anderen Prophylaxestudien (Bucaneve et al. 2005, Delarive et al.
2000 Gafter-Gvili et al. 2005), könnte dies auch die vergleichsweise geringere Fieberinzidenz
in beiden Gruppen erklären. So ereignete sich (bei einem AL-Anteil von 35%) lediglich bei
50% (127 von 254) der prophylaxefreien Aufenthalte Fieber in der Neutropenie, während in
ähnlichen Studien, bei deutlich höheren AL-Raten, insgesamt 85% bis 96% der
prophylaxefreien Neutropenie-Episoden Fieber aufwiesen (Bucaneve et al. 2005, Kern et al.
2005, Buchheidt et al. 2003, Delarive et al. 2000). Unter den gegebenen Umständen konnten
wir, im Gegensatz zu anderen Prophylaxestudien (van de Wetering et al. 2005, Bucaneve et
al. 2005, Cullen et al. 2005, Gafter-Gvili et al. 2005), keine Reduktion der Fieberinzidenz
unter prophylaktischer Levofloxacin- bzw. Ciprofloxacin-Einnahme beobachten. Bezogen auf
die Gesamtzahl der Aufenthalte mit Chinolon-Prophylaxe stimmte die in unserer Studie
beobachtete Inzidenzrate von Fieber unklaren Ursprungs (FUO) mit der von Bucaneve et al.
(2005) beschriebenen Inzidenz überein (34% in der Fluorchinolon-Prophylaxekohorte). Laut
Link et al. sowie Buchheidt et al. (2003) bleibt bei etwa der Hälfte aller Fieberepisoden in der
Neutropenie die Genese unklar. Auch in unserer Untersuchung waren nahezu die Hälfte
(49%) aller Fieberepisoden, welche in der prophylaxefreien Gruppe registriert wurden,
unbekannten Ursprungs. In der Prophylaxekohorte war ihr Anteil hingegen um 15% höher
(Tabelle 3.17). Die höhere FUO-Rate in zuletzt genannter Gruppe lässt sich jedoch nicht
durch die höhere AL-Prävalenz in dieser Gruppe erklären, da zwischen der AL-Subgruppe
und andersartigen Grunderkrankungen kein wesentlicher Unterschied bezüglich der FUOInzidenzrate festzustellen war (Tabelle 3.29).
4.1 Einfluss der Fluorchinolon-Prophylaxe auf die Infektions- und
Bakteriämierate
Auch in dieser Arbeit war die in einigen Studien bereits nachgewiesene Reduktion
gramnegativer
Infektionen
und
Bakteriämien
bei
Verabreichung
einer
täglichen
Fluorchinolonprophylaxe zu beobachten (van de Wetering et al. 2005, Bucaneve et al. 2005,
Cullen et al. 2005, Gafter-Gvili et al. 2005, Leibovici et al. 2006, Delarive 2000, Engels et al.
1998, Cruciani et al. 1996). In den letzten beiden Quartalen der Interventionsphase (Quartal 1
und 2/2006) zeigte sich, bei inzwischen gewachsenem Anteil an Aufenthalten mit
Fluorchinolonprophylaxe, eine deutlich geringere Gesamt-Bakteriämierate als in den
vorangehenden Quartalen. Hierbei war sowohl ein Rückgang gramnegativer als auch
4 DISKUSSION
64
grampositiver Bakteriämien zu verzeichnen (vgl. Abb. 3-26 sowie Tabelle 3.19). Im letzten
Dreimonatszeitraum der Interventionsphase (Quartal 2/06) ereignete sich im Rahmen der 49
eingeschlossenen Aufenthalte keine einzige Bakteriämie mit gramnegativen Erregern mehr.
Gleichzeitig handelte es sich hierbei auch um das Quartal mit dem höchsten Anteil an
Aufenthalten mit prophylaktischer Fluorchinolongabe (77%). Auch im Zwei-KohortenVergleich zeigten sich geringere Raten der gesamten, grampositiven (4% vs. 9%) wie auch
gramnegativen (2% vs. 9%) bakteriämischen Ereignisse (Tabelle 3.22). Wie bei der
Levofloxacin-Prophylaxestudie von Bucaneve et al. (2005) war der Rückgang gramnegativer
Bakteriämien im Wesentlichen einer Abnahme von E. coli-Isolaten (0 E. coli-Bakteriämien
unter Fluorchinolon-Prophylaxe vs. 13 E. coli-Bakteriämien ohne Intervention) zu verdanken.
Der Vergleich von Fluorchinolon-Prophylaxe- (n=103) und interventionsfreier Kohorte
(n=254) zeigte, dass auch in unserem Fall von einem bakteriämie- bzw. infektpräventiven
Effekt der Chinolonprophylaxe ausgegangen werden kann: Erstere wies eine um 2,3%
geringere Inzidenzrate an grampositiven Infektionen (ohne primäre Bakteriämien) auf.
Gramnegative Infektionen (ebenfalls primäre Bakteriämien) traten in der Gruppe mit
Fluorchinolon-Prophylaxe im Gegensatz zur prophylaxefreien Kontrollgruppe überhaupt nicht
auf (Tabelle 3.13). Vor allem bedingt durch die höhere Inzidenz viraler Infektionen in der
Fluorchinolon-Prophylaxekohorte war der Unterschied zwischen beiden Kohorten bezüglich
der Gesamt-Rate mikrobiologisch dokumentierter Infektionen nur minimal.
Eine Meta-Analyse von Gafter-Gvili et al. 2005 ergab bei Auswertung von 14 Studien
(Chinolon-Prophylaxe vs. Placebo oder keine Prophylaxe), dass die Verabreichung einer
Fluorchinolon-Prophylaxe auch zu einer Senkung des Risikos für klinische Infektionen führte
(RR 0,53; 95% CI 0,36-0,80). In der Summe der analysierten Studien war es hierbei bei 137
(24,4%) von 561 Patienten in der Chinolon-Prophylaxegruppe und bei 234 (41,9%) der 558
prophylaxefreien Patienten zu einer klinischen Infektion gekommen. Auch in unseren
Untersuchungen ereigneten sich in der Aufenthaltskohorte mit Fluorchinolon-Prophylaxe
deutlich weniger klinische Infektionen, im Rahmen derer kein Erregernachweis gelingen
konnte (Tabelle 3.13).
Verglichen mit Erregerprävalenzdaten anderer Studien lagen in dieser Untersuchung bereits
unter den Aufenthalten ohne Fluorchinolon-Prophylaxe relativ niedrige gramnegative sowie
grampositive Bakteriämieraten vor: So wiesen in unserer Untersuchung lediglich 22 (9%) der
prophylaxefreien
Aufenthalte
(n=254)
bakteriämische
Episoden
mit
gramnegativen
Pathogenen auf, während sich in vergleichbaren Neutropenie-Studien bei etwa 16 bis 20% der
prophylaxefreien Aufenthalte gramnegative Bakteriämien ereigneten (Kern et al. 2005,
4 DISKUSSION
65
Bucaneve et al. 2005, Delarive et al. 2000, Schimpf et al. 1986). Auch die grampositive
Bakteriämierate lag in der prophylaxefreien Kohorte (ohne Miteinbeziehung grampositivgramnegativer Misch-Isolate) bei vergleichsweise niedrigen 9%, während andere Autoren bei
diesem Patientenkollektiv grampositive Bakteriämieraten von 16 sowie 18% beobachteten
[Kern et al. 2005, Bucaneve et al. 2005 (18% einschließlich rein grampositiver
polymikrobieller Bakteriämien)].
Das Vorliegen dieser relativ niedrigen Ausgangs-Bakteriämieraten (wie auch Infektionsraten)
könnte sich zu einem gewissen Anteil durch die therapeutische Vorgehensweise der
Freiburger Hämato-Onkologie bei vermuteter Infektkonstellation erklären lassen. In beiden
Patientenkohorten war, verglichen mit anderen Prophylaxestudien (Reuter et al. 2005,
Bucaneve et al. 2005, von Baum et al. 2007), eine zumeist großzügigere Indikationsstellung
für den Beginn einer empirischen Antibiotikatherapie zu beobachten. Im Gegensatz zu den
drei o.g. Studien wurde in dieser Arbeit in beiden Untersuchungskohorten (mit vs. ohne
Fluorchinolon-Prophylaxe)
auch
bei
einem
relativ
hohen
Anteil
afebriler
Neutropeniepatienten eine Therapie mit einem (Breitband)-Antibiotikum eingeleitet (87% vs.
80% der fieberfreien Aufenthalte). In einigen Fällen waren jedoch zu diesem Zeitpunkt,
abgesehen von einem CRP-Anstieg über Norm (und gegebenenfalls einer Mukositis), keine
weiteren laborchemischen oder klinischen Anzeichen einer möglichen Infektion vorhanden.
Bei lediglich 2 (bzw. 3 unter Einbeziehung einer kontaminierten Blutkultur) der 41 afebrilen
Fluorchinolonprophylaxe-Aufenthalte, bei denen eine empirische Antibiotika-Therapie
begonnen wurde, war das Vorhandensein einer mikrobiologischen oder rein klinischen
Infektkonstellation der Anlass für die Einleitung der Antibiose (und somit für eine Pausierung
der Fluorchinolon-Prophylaxe) (Tabelle 3.8). In Folge dessen wurde auch gehäuft eine zuvor
begonnene Fluorchinolon-Prophylaxe bereits zu einem relativ frühen Zeitpunkt (d.h. unter
Umständen auch schon nach einer Prophylaxedauer von 2 Tagen) wieder abgesetzt.
Mikrobiologische Proben wurden somit auch vermehrt unter bereits laufender empirischer
Antibiotikatherapie gewonnen, was die Fallzahlen positiver Befunde auch im Sinne einer
Dezimierung beeinflusst haben dürfte. Trotz ihrer höheren Rate an potentiellen (kontaminierte
Blutkulturen und rein klinische Infektionen) und tatsächlichen (mikrobiologisch belegten)
Infektionsereignissen, war der Anteil fieberfreier Aufenthalte, die eine empirischen
Antibiotikagabe erhielten, in der Kontrollgruppe ohne Fluorchinolon-Prophylaxe um 7%
kleiner (102 (80%) von 127 Aufenthalten) als in der fieberfreien FluorchinolonProphylaxekohorte (41 von 47 Aufenthalte).
4 DISKUSSION
66
Einen eher untergeordneten Effekt auf die relativ niedrigen (Ausgangs-) Bakteriämieraten
dürfte die PCP-Prophylaxe gespielt haben: Die verabreichte Dosis von maximal 549 mg/d
Cotrimoxazol dürfte zu gering sein, um eine über die PCP hinausreichende, effektive
Prävention von gramnegativen Infektionen bewirken zu können. Die in den meisten Studien
bislang angewandte Dosierung zur effektiven (gramnegativen) Infektprophylaxe lag in der
Regel bei 1920 mg/d (Donelly et al. 1992, Gafter-Gvili et al. 2005).
Da trotz des Vorherrschens relativ niedriger Bakteriämie-Prävalenzen und einer teilweise nur
kurzdauernden Prophylaxe-Anwendung dennoch eine sichtbare Reduktion in der Infektionsund
Bakteriämierate
gelingen
konnte,
ist
die
enorme
Effektivität
einer
Fluorchinolonprophylaxe mit Levofloxacin nicht von der Hand zu weisen.
4.2 Veränderungen des therapeutischen Antibiotika-Verbrauches unter
Fluorchinolonprophylaxe
Der häufigere Einsatz einer empirischen Antibiotikatherapie bei den fieberfreien ChinolonProphylaxe-Aufenthalten der Interventionsphase (Tabelle 3.8) spiegelte sich auch in den
Daten der antibiotischen Anwendungsdichten wieder: In den Dreimonatszeiträumen der
Interventionsphase (nach Einführung der Fluorchinolon-Prophylaxe) kamen, bei Mittelung
der 3 Quartals-Verbrauchsdichten, sogar größere Mengen an BSBL in RDD/100 PT zur
Anwendung als in der prophylaxefreien Vorphase (vgl. Abb. 3-13 sowie Tabelle 3.7), ohne
dass eine um 4% höherer Fieberinzidenz bzw. gesunkene Infekt- und Bakteriämieraten dies
erklären würde. Auch in der quartalsunabhängigen Analyse zeigte sich, dass bei der
Fluorchinolon-Prophylaxegruppe 4,3 RDD pro 100 PT mehr BSBL-Wirkstoffe angewendet
wurden als in der prophylaxefreien Kontrollgruppe, auch wenn unter dem Einsatz der
Chinolon-Prophylaxe deutliche Rückgange des Verbrauchs von ISBL, SSBL sowie
Antibiotikapräparaten aus der Wirkstoff-Klasse „Sonstige“ zu verzeichnen waren. Gegenüber
der prophylaxefreien Kohorte war die Anwendungsdichte von Wirkstoffen aus zuletzt
genannter Antibiotikaklasse sogar um insgesamt 20 RDD/100 PT gesunken, was auch das
relativ teure Reserve-Antibiotikum Linezolid (Zyvoxid®) mit einem Minderverbrauch von 2
RDD/100 PT miteinschloss. Die Tageskosten für eine intravenösen Therapie mit 2 x 600
mg/d Linezolid beliefen sich im Jahr 2007 auf 183 €. Im vergleich dazu lagen die
Tagestherapiekosten für Vancomycin (2000 mg/d) bei 63,60 € sowie für Flucloxacillin (i.v.)
bei 15,90 € (Schneider und Richling 2007). Es ist anzunehmen, dass dieser (ökonomisch
wertvolle)
Rückgang
der
Anwendungsdichte
von
Linezolid-Präparaten
in
der
Prophylaxekohorte u.a. in unmittelbarem Zusammenhang mit ihrer geringeren Inzidenz an
4 DISKUSSION
67
Vancomycin-resistenten Staphylokokken-Infektionen (S. aureus oder KNS) sowie VREBakteriämien steht (Tabelle 3.15 sowie Tabelle 3.24). Da der Gesamtverbrauch an
Betalaktamen (BSBL, ISBL, SSBL) in beiden Untersuchungs-Gruppen jedoch nahezu
übereinstimmte, war die von uns beobachtete Verbrauchs-Reduktion von bestimmten
therapeutischen Antibiotika (und der damit einhergehenden Kosten) unter Einsatz der
Fluorchinolonprophylaxe (Bow et al. 1995, Kern et al. 2005) weitaus geringer ausgefallen als
beispielsweise bei Bucaneve et al. (2005). Letztere sahen in der signifikanten Abnahme
febriler Neutropenie-Episoden in der Levofloxacinprophylaxe-Gruppe (Absolute RisikoDifferenz -0,20; 95% CI, –0,26 bis -0,14; p= 0,001) die Hauptursache für den geringeren und
damit ökonomischeren Bedarf an therapeutischen Antibiotika in dieser Kohorte: Die mittleren
Antibiotikakosten pro Patient betrugen hierbei 1,953 € in der Levofloxacin-Gruppe während
die Placebogruppe auf 2,841 € pro Patient kam (p < 0,001).
Eine weitere, nicht zu missachtende Konsequenz dieses vergleichsweise großzügigeren
Einsatzes von empirischen Antibiotika könnte auf lange Sicht hin das erhöhte Risiko einer
Resistenzentwicklung von Erregern gegen diese Wirkstoffe sein (Leibovici et al. 2006). Sinkt
ihr Bedarf unter Anwendung einer Fluorchinolonprophylaxe, so könnte diese Gefahr
eingedämmt werden und den Fluorchinolon-bedingten Selektionsdruck weitestgehend
ausgleichen (Bucaneve et al. 2005, Cullen et al. 2005). Angesichts des erhöhten Bedarfs an
empirischen Antibiotika bei Hochrisiko-Patienten, wie beispielsweise Neutropeniepatienten,
dürfte ein Anstieg der Erreger-Resistenz gegen Breitbandantibiosen einen weitaus negativeren
Einfluss auf ihr klinisches Outcome ausüben, als bei einer erhöhten Prävalenz Fluorchinolonresistener Isolate anzunehmen wäre.
4.3 Resistenzentwicklung unter Fluorchinolon-Prophylaxe
Erwartungsgemäß bewegte sich in der prophylaxefreien Vorphase die FluorchinolonResistenz-Prävalenzrate grampositiver wie auch -negativer Erreger auf relativ geringem Level
(Tabelle 3.14 und Tabelle 3.15): Insgesamt erwiesen sich lediglich 2 gramnegative (und kein
grampositiver) Infektions-Erreger von insgesamt 16 getesteten als Fluorchinolon-resistent. In
der Interventionsphase trat lediglich bei einem prophylaxefreien Aufenthalt die einzige
grampositive Infektion mit einem Fluorchinolon-resistenten Erreger auf (Bakteriämien hierbei
nicht berücksichtigt). Die drei grampositiven Infektionen bei Prophylaxe-Aufenthalten waren
nicht bezüglich einer Chinolon-Resistenz getestet worden. Aus Mangel an Fallzahlen und
Fluorchinolon-Resistenztestungen (vgl. Cullen et al. 2005), kombiniert mit der initial
schlechten, und z.T. nur kurzwährenden Prophylaxe-Compliance (Interventionsphase), ist in
4 DISKUSSION
68
der vorliegenden Arbeit die Beurteilung eines Einflusses der Prophylaxe auf die Rate an
Infektionen durch Fluorchinolon-resistente Erreger nur eingeschränkt möglich. Auch die
isolierte Betrachtung der Bakteriämien ergab niedrige Inzidenzraten mit Chinolon-resistenten
Erregern in der interventionsfreien Kontrollgruppe, in diesem Fall jedoch nur unter den
gramnegativen Erregern (Tabelle 3.22 und Tabelle 3.24). Wiederum waren in der
Prophylaxegruppe bei lediglich 2 gramnegativen (Enterobacter spp.) und 4 grampositiven
Bakteriämien die Absolutwerte und die Anzahl an Resistenztestungen äußerst gering. Daher
dürfte auch dem Unterschied in der Inzidenz von Fluorchinolon-resistenten, grampositiven
Bakteriämie-Erregern (Prophylaxegruppe: 1 von 1 vs. Kontrollgruppe: 4 von 5 getesteten
Isolaten) nur eine geringe statistische Aussagekraft beigemessen werden. Gleiches trifft für
den Inzidenz-Vergleich der gramnegativen, Fluorchinolon-resistenten Bakteriämien zu (1 von
2 vs. 3 von 21 Fluorchinolon-getesteten Isolaten Chinolon-resistent). Die Analyse aller
mikrobiologischen Proben (inklusive pathologisch nicht-relevanter Befunde) fiel bezüglich
der Resistenzprävalenz etwas deutlicher aus (vgl. Kapitel 3.5.1). Wiederum zeigte sich die zu
erwartende niedrige Prävalenz Chinolon-resistenter Erreger in der prophylaxefreien Vorphase
(20%) gegenüber einer (um 44%) deutlich gestiegenen Rate Fluorchinolon-resistener
Organismen in der Interventionsphase (d.h. ab dem Zeitpunkt der Einführung einer
Levofloxacin- bzw. Ciprofloxacinprophylaxe). Die Aussagekraft dieses Ergebnisses wird
hierbei jedoch durch die Tatsache limitiert, dass die Proben der Interventionsphase auch von
Aufenthalten ohne Fluorchinolon-Prophylaxe stammten.
Dennoch lässt sich zusammenfassend feststellen, dass die Interventionsphase trotz ihrer
gestiegenen Prävalenz Fluorchinolon-resistenter Erreger in allen gewonnenen Proben (vgl.
Kapitel 3.5.1) keinen erkennbaren Anstieg einer Infektionsrate durch solche zu verzeichnen
hatte. Hierbei gehen die Ergebnisse konform mit Beobachtungen von mehreren Autoren
(Bucaneve et al. 2005, Leibovici et al. 2006, Gafter-Gvili et al 2005 und 2007, Pascoe and
Cullen 2006). Auch Ugarte-Torres et al. (2006) beobachteten in ihrer ChinolonprophylaxeStudie trotz einer hohen Chinolon-Resistenzprävalenz keinen Anstieg der Infektionsrate mit
resistenten Erregern. Zudem ergab eine Meta-Analyse von 8 Chinolonprophylaxe-Studien mit
insgesamt 2713 Patienten (Leibovici et al. 2006), dass Patienten mit prophylaktischer
Chinolon-Einnahme nicht mehr Infektionen mit Fluorchinolon-resistenten Organismen
erlitten, als jene ohne Prophylaxe- bzw. mit Placebo-Anwendung (RR 1.04; 95% CI 0,72 1,50; s.a. Abb. 4-1). Darüber hinaus war in der älteren Version dieser Meta-Analyse (GafterGvili
et
al.
2005)
lediglich
ein
nicht-signifikanter
Anstieg
Chinolon-resistenter,
kolonisierender Erreger innerhalb der Prophylaxegruppe festgestellt worden (RR 1,69; 95%
4 DISKUSSION
69
CI 0,73 – 3,92). Zwar beobachteten Bucaneve et al. (2005) unter Patienten mit
Levofloxacinprophylaxe einen nicht signifikanten Anstieg der Bakteriämierate mit
Fluorchinolon-resistenten Erregern. Dieser blieb jedoch ohne Folgen für das Outcome wie die
infekt-assoziierte Mortalität oder Morbidität.
Abb. 4-1: Quelle Leibovici et al. 2006. Darstellung des Relativen Risikos (RR) mit 95% ConfidenceIntervall (95% CI) für eine Infektion mit Erregern, welche gegen das verwendete Chinolon
resistent sind. Die Auflistung der Studien erfolgt nach Erstautoren mit Erscheinungsjahr.
Abkürzungen: Chi2 = Chi-Square Test; df= degrees of freedom.
Mehrfach wurde von Autoren ein gehäuftes Auftreten von bakteriämischen Episoden und
Kolonisationen mit Fluorchinolon-resistenten Streptokokken bei neutropenen (zumeist
PBSZT-) Patienten mit Chinolon-Prophylaxe beschrieben. Dieses Phänomen konnte sowohl
bei prophylaktischer Anwendung von älteren Chinolonen wie Norfloxacin, Ofloxacin oder
Ciprofloxacin (Cruciani et al. 1996, Bochud et al. 1997, Bow et al. 1996, Classen et al. 1990,
Menichetti et al. 1989) als auch im Zusammenhang mit neueren prophylaktisch eingesetzten
Fluorchinolonen mit erweitertem grampositivem Spektrum (Levofloxacin, Gatifloxacin sowie
Moxifloxacin) beobachten werden. Hierbei wurde überwiegend die Gruppe der ViridansStreptokokken (orale Streptokokken) genannt (Razonable et al. 2002, Prabhu et al. 2005,
Timmers et al. 2004). In unserer wie auch in einer Arbeit von Kern et al.(2005) wurden
hingegen keine Fälle von Streptokokken-Bakteriämien (der Lancefield-Gruppe A-C) bei
Patienten mit Levofloxacin-Prophylaxe nachgewiesen, womit auch keine zunehmende
Fluorchinolon-Resistenzentwicklung unter Streptokokken beurteilt und bestätigt werden kann.
Die einzige Enterokokken-Bakteriämie (Lancefield-Gruppe D), die sich in unseren
Untersuchungen bei Aufenthalten mit Fluorchinolon-Prophylaxe ereignet hatte, erwies sich
als Chinolon-resistent (sowie Vancomycin-sensibel). Die insgesamt 3 KNS-Bakteriämien,
welche sich der Fluorchinolon-Prophylaxegruppe ereigneten, wurden nicht auf FluorchinolonWirkstoffe getestet. Studien von Kern et al. (2004), Oppenheim et al. (1989) sowie Siegrist et
4 DISKUSSION
70
al. (1999) beobachteten in diesem Zusammenhang eine rapide ansteigende Resistenzprävalenz
unter aus Kolonisations- oder Infektionsproben isolierten KNS-Stämmen in Abteilungen mit
erhöhtem Fluorchinolon-Verbrauch. Dieser Trend erwies sich jedoch bei Oppenheim et al.
nach Auslassen von Ciprofloxacin als reversibel. Kern et al. (2004) konnten allerdings keine
Korrelation zwischen Abteilungsweitem Fluorchinolon-Verbrauch und Resistenzentwicklung
bei KNS, P. aeroginosa sowie S. aureus feststellen, ganz im Gegensatz zu den isolierten E.
coli-Stämmen, deren in-vitro Resistenz deutlich mit der Höhe der FluorchinolonAnwendungsdichte korrelierte. Dennoch ergaben sich auch in einer FluorchinolonProphylaxe-Diskontinuitätsstudie von Kern et al. (2005) Hinweise für die Reversibilität der
Entwicklung Fluorchinolon-resistenter E. coli-Stämme bei passagerem Aussetzen der
Fluorchinolon-Anwendung:
Die
(in-vitro-)
Raten
Fluorchinolon-resistenter
E.
coli-
(Bakteriämien) waren in den Jahren vor und nach einer sechsmonatigen Prophylaxepause
signifikant höher (Abb. 4-2). Ähnliches beschrieben zudem Martino et al. (1998), die bei
Abbruch einer Norfloxacinprophylaxe einen sofortigen Wiederanstieg Norfloxacin-sensibler
Enterobakterien feststellen konnten. Da sich in der Prophylaxekohorte unserer Studie keine
E. coli-Bakteriämie und lediglich eine E. coli-Infektion (ohne Fluorchinolon-Testung)
ereignete, ist keine Aussage zur Resistenzentwicklung unter E. coli-Erregern möglich. In
Anbetracht der in o.g. Studien beobachteten Reversibilität, sollte die Sorge über eine
zunehmende Resistenzentwicklung unter Fluorchinolon-Prophylaxe nicht zwangsläufig zur
Ablehnung einer solchen führen (Bucaneve et al. 2005). Darüber hinaus liefern weitere
Arbeiten Hinweise, dass es sich beim Auftreten Fluorchinolon-resistenter E. coli-Stämme
offenbar um ein multiklonales Phänomen handelt. Im Rahmen der unten genannten
Untersuchungen war es zu keiner Ausbreitung Fluorchinolon-resistenter oder -sensibler
E. coli-Stämme unter Neutropeniepatienten gekommen, d.h. es waren keine bzw. selten
gemeinsame Genotypen bei verschiedenen Patienten aufgetreten (Oethinger et al. 1996,
Tascini et al. 1999, Kern et al. 2005). Anhand einer Follow-up-Studie mit einer erneuten
Untersuchungsphase ohne Fluorchinolon-Prophylaxe ließe sich eventuell auch in der
vorliegenden Studie ein Trend in der Resistenzentwicklung abschätzen, auch wenn die
geringen Fallzahlen der Interventionsphase die Aussagekraft limitieren würden.
4 DISKUSSION
71
Abb. 4-2: Jährliche Anzahl der hämato-onkologischen Patienten mit einer oder mehreren Bakteriämien
mit Fluorchinolon-resistentem E. coli (FQREC).
Anmerkung: Pfeil markiert den 6-monatigen Untersuchungszeitraum ohne Chinolonprophylaxe.
Quelle: Kern et al. (2005)
4.4 Veränderungen des Erregerspektrums unter Fluorchinolonprophylaxe
In der Aufenthaltskohorte ohne Chinolon-Prophylaxe war das Spektrum der Erreger, welche
im Rahmen von bakteriämischen Episoden isoliert wurden, breiter gefächert und erstreckte
sich auf jeweils 5 verschiedene Spezies im gramnegativen wie auch grampositiven Bereich.
Bakteriämien, die in der Gruppe der Aufenthalte mit Fluorchinolonprophylaxe registriert
wurden, waren hingegen lediglich durch 2 verschiedene grampositive und eine gramnegative
Erreger-Spezies verursacht worden (Tabelle 3.22). Im Rahmen von Infektionen (unabhängig
von rein primären Bakteriämien) stellten KNS sogar die einzige Erreger-Spezies dar, die
isoliert werden konnte. Wie bei Bucaneve et al. (2005) war in der Gruppe der Aufenthalte mit
Levofloxacin-Prophylaxe keine einzige S. aureus-Bakteriämie aufgetreten. Es ist davon
auszugehen, dass die beobachtete Abnahme der Erregervielfalt unter FluorchinolonProphylaxe (Tabelle 3.22) durch das breite Wirkspektrum von Levofloxacin im
gramnegativen wie auch grampositiven Bereich bedingt ist (Hughes et al. 2005, Bucaneve et
al. 2005). In einer Meta-Analyse von Leibovici et al. (2006) war die effektive Reduktion
grampositiver Bakteriämien in der Gruppe mit Fluorchinolon-Prophylaxe [FluorchinolonProphylaxe- (n=1655) vs. prophylaxefreie Kontrollgruppe (n=1653): RR, 0,37; 95% CI, 0,30
- 0,46] hauptsächlich ihrem reduzierenden Effekt auf Streptokokken- und MRSABakteriämien zu verdanken. In unseren Untersuchungen war der Rückgang grampositiver
Infektionen in den Quartalen der Interventionsphase vor allem die Folge einer deutlichen
Abnahme von Enterokokken-Infektionen. Diese Veränderung vollzog sich auch in Form
sinkender Bakteriämieraten mit Enterokokken (einschließlich der VRE-Bakteriämierate) im
gleichen
Untersuchungszeitraum
(vgl.
Tabelle
3.21
sowie
Tabelle
3.23).
Der
Zweikohortenvergleich (mit vs. ohne Ciprofloxacin-/Levofloxacin-Prophylaxe) machte diesen
Trend noch deutlicher: 0 vs. 6 Enterokokken-Infektionen (davon 0 vs. 1 VRE-Infektion) bzw.
4 DISKUSSION
72
1 vs. 8 Enterokokken-Bakteriämien (davon 0 vs. 4 mit VRE). Überlappungen durch sekundäre
Bakteriämien im Rahmen von Infektionen sind hierbei miteingeschlossen. Donskey et al.
(2004) beobachteten in Mausexperimenten bei der Langzeitanwendung von neueren
Fluorchinolonen wie Gatifloxacin oder Moxifloxacin eine dosisabhängige Zunahme von
Kolonisationen und somit Überwucherungen mit VRE im Gastrointestinaltrakt der Maus. Bei
der länger anhaltenden Gabe von Ciprofloxacin oder Levofloxacin (deren Wirksamkeit gegen
die anaerobe physiologische Darmflora weniger stark ausgeprägt ist) wurde hingegen mit
einem signifikanten Unterschied (p < 0.001) kein derartiger Anstieg einer VRE-Besiedlung
beobachtet. Auch bei von Baum et al. (2006) kam es bei einem Prophylaxe-Wechsel von
Levofloxacin zu Moxifloxacin zu einem Anstieg der Enterokokken-Bakteriämierate (um 3%)
und bei einem Wechsel zurück zu Levofloxacin wiederum zu einem Abfall der
Enterokokken–Inzidenzrate um 5% auf 0 Isolate.
Da unsere sowie die oben beschriebenen Studien-Ergebnisse gerade auch hinsichtlich der
Abnahme der Enterokokken-Rate unter Levofloxacin- oder Ciprofloxacin-Prophylaxe zu
einem gewissen Grad Übereinstimmungen aufweisen, dürfte dies ein Argument für die Wahl
einer dieser beiden Substanzen zu ungunsten der C8-Methoxy-Fluorchinolone Gatifloxacin
oder Moxifloxacin darstellen.
Bei Betrachtung der VRE-Inzidenz darf jedoch die Tatsache nicht außer Acht gelassen
werden, dass ihr Rückgang sich etwa innerhalb desselben Zeitraumes vollzog, in dem auch
eine zunehmend erfolgreichere Eindämmung und Kontrolle der in der Vorphase
vorherrschenden VRE-Problematik (hohe Prävalenz an intestinalen VRE-Besiedlungen)
gelang. Eine anlässlich des VRE-Ausbruches gebildete klinikinterne Task-Force konnte durch
die Einführung gezielter Infektions-Kontrollmaßnahmen eine signifikante Abnahme der VREInfektionen und -Besiedlungen in der hämato-onkologischen Abteilung erreichen. Die
diesbezüglich durchgeführten Untersuchungen von Mlangeni et al. (2006) ergaben, dass die
Zahl der Infektionen mit VRE von 6 (Oktober 2004) auf 2 (Januar 2005) gesunken war. Auch
die Anzahl der mit VRE kolonisierten Patienten nahm im Verlauf um mehr als die Hälfte ab
(n=23 im Dezember 2004 gegenüber n=10 im Januar 2005).
Wie in anderen Untersuchungen mit neutropenen Patienten stellten KNS die dominierenden
Pathogene unter den grampositiven Bakteriämien dar (Bucaneve et al. 2005, Escande und
Herbrecht 1998, Kern et al. 2005 [Prä- und Postinterventions-Periode], Wisplinghoff et al.
2003). Diese Tatsache lässt sich anhand ihres physiologischen Vorkommens auf
Schleimhäuten und Haut erklären (Oppenheim et al. 1998). Über Eintrittspforten wie etwa
Läsionen der oralen bzw. gastro-intestinalen Schleimhautbarriere (z.B. im Rahmen einer
4 DISKUSSION
73
Zytostatika- oder Neutropenie-induzierten Mukositis) oder aber via intravasale Fremdkörper
(z.B. ZVK) kann eine erleichterte Translokation dieser Erreger in die Blutbahn stattfinden und
diese folglich systemisch wirksam werden. Hinzu kommt der zunehmende Einsatz von
Betalaktam-Antibiotika mit erweitertem Spektrum im gramnegativen Bereich, wodurch sich
das Erregerspektrum in den letzten 20 Jahren zugunsten grampositiver Bakterien verschoben
hat (Seifert et al. 2003, Escande und Herbrecht 1998, Elting et al. 1997, Oppenheim 1998,
Zinner 1999, Martin et al. 2003, Cherif et al. 2003).
Auch in dieser Arbeit zeigte sich eine Abnahme von polymikrobiellen Bakteriämien (rein
grampositiv oder grampositiv/gramnegativ) unter dem Einsatz einer FluorchinolonProphylaxe. Diese Abnahme erreichte bei Bucaneve et al. (2005) Signifikanzniveau. So
konnte in unserem Fall unter den Aufenthalten mit Prophylaxe keine einzige polymikrobielle
Bakteriämie mehr nachgewiesen werden, ganz im Gegensatz zu den 8 (3%) beobachteten
polymikrobiellen
Bakteriämien
unter
den
254
prophylaxefreien
Aufenthalten
der
Kontrollgruppe. Wie bei Bucaneve et al. (2005) waren hierbei die grampositiv-gramnegativen
Misch-Isolate den rein grampositiven polymikrobiellen Bakteriämien zahlenmäßig überlegen.
Zwei Prophylaxe-Diskontinuitäts-Studien von Reuter et al (2005) sowie Kern et al. (2005)
beobachteten ebenfalls eine Zunahme polymikrobieller Isolate in der Gruppe ohne ChinolonProphylaxe. In letzterer lagen bei 8% der Neutropeniephasen polymikrobielle Bakteriämien
vor, verglichen mit 3% bzw. 1% in den Kohorten mit prophylaktischen Fluorchinolonen. Bei
Cherif et al. (2003) sowie Escande und Herbrecht (1998) lag die Rate polymikrobieller
Bakteriämien bei Neutropenie-Patienten ohne antibiotische Prophylaxe bei 10% bzw. 13%.
Da in Anbetracht der Studienlage eine Reduktion polymikrobieller Bakteriämie-Episoden
durch eine Fluorchinolon-Prophylaxe mit hoher Wahrscheinlichkeit anzunehmen ist, ließe
sich
durch
ihre
routinemäßige
Anwendung
auch
die
Rate
schwerwiegenderer
Krankheitsverläufe reduzieren (Reuter et al. 2005), welche laut Buchheidt et al. (2003)
gehäuft bei Vorliegen polymikrobieller Bakteriämien auftreten können.
4.5 Unerwünschte Nebenwirkungen (Adverse Effects)
Die in mehreren Studien (von Baum et al. 2006, Gaynes et al. 2004, Biller et al. 2007,
McCusker et al. 2003, Pepin et al 2005, Muto et al. 2005) beschriebene Zunahme von Fällen
mit Clostridium difficile-assoziierter-Diarrhoe (CDAD) bzw. -Enterokolitis bei einer länger
anhaltenden Einnahme von Fluorchinolonen (insbesondere Moxifloxacin oder Gatifloxacin),
bestätigte sich in dieser Arbeit nicht. In zwei der o.g. Studien (von Baum et al. 2006, Gaynes
et al. 2004) wurde sogar ein Rückgang der CDAD-Rate bei einem Wechsel zurück zu einer
4 DISKUSSION
74
Prophylaxe mit Levofloxacin beobachtet. Da Moxifloxacin wie auch Gatifloxacin als C8Methoxy-Fluorchinolone gegenüber Levofloxacin und Ciprofloxacin eine höhere Aktivität im
anaeroben Bereich aufweisen, führt eine Anwendung erst genannter neben einer Abnahme der
aeroben auch zu einer stärkeren Dezimierung der anaeroben autochthonen Mikroflora des
Darms (Beeinträchtigung der intestinalen Kolonisations-Resistenz). Einige Autoren sehen
darin eine mögliche Ursache für das übermäßige Wachstum bzw. die steigende Rate an
Superinfektionen mit Fluorchinolon-resistenten, potentiell pathogenen Aeroberiern, wie etwa
(Chinolon-resistenten) Enterokokken spp. oder E. coli sowie mit Anaerobiern, wie z.B.
C. difficile (von Baum et al. 2006, Clasener et al. 1987, Stein und Goldstein 2006, Vollhaard
et al. 1990, van der Waaij 1979). Diese Kombination von Reduktion der Kolonisations- und
gleichzeitig steigender Fluorchinolon-Resistenz unter C. difficile–Stämmen (McCusker et al.
2003, Gaynes et a. 2004, McDonald et al. 2005, Pépin et al. 2005) könnte eine plausible
Erklärung für den Anstieg der CDAD-Rate bei (Langzeit-) Anwendung der genannten C8Methoxy-Fluorchinolone darstellen. In unserer Prophylaxe-Studie erreichte die Rate an
Clostridium difficile-assoziierter Diarrhoe bzw. Enterokolitis in der Gruppe mit Levo- bzw.
Ciprofloxacin-Prophylaxe mit gerundeten 6% eine identische Inzidenzrate wie in der
interventionsfreien Kontrollgruppe (Tabelle 3.13). Von Baum et al. (2006) kamen, die
CDAD-Rate betreffend, bei einer der beiden Levofloxacin-Prophylaxekohorten zu einem
übereinstimmenden Ergebnis (3 (6,3%) von 48 Neutropeniepatienten). Somit ergibt sich ein
weiteres Argument für eine Prophylaxe mit Ciprofloxacin oder Levofloxacin und gegen die
Verwendung der Substanzen Moxifloxacin oder Gatifloxacin. Zudem war es in unserer
Untersuchung im Rahmen der Chinolonprophylaxe mit Levofloxacin oder Ciprofloxacin
sogar zu einer Abnahme von Bakteriämien mit Anaerobiern wie E. coli und Enterococcus
spp. gekommen. Weiss et al. (2006) vermuten als Primär-Ursache der in einigen klinischen
Zentren gestiegenen CDAD-Raten (McDonald et al. 2005, Muto et al. 2005) ohnehin
vielmehr unzureichende Infektionskontrollmaßnahmen und nicht in erster Linie einen
vermehrten Fluorchinolon-Verbrauch.
Samonis et al. 2005 beobachteten darüber hinaus bei Anwendung von Levofloxacin und
insbesondere Moxifloxacin eine signifikant erhöhte Kolonisation des menschlichen
Gastrointestinaltraktes mit der Spezies der Gattung Candida. Auch dieses Phänomen sehen
die Autoren im unmittelbaren Zusammenhang mit der erweiterten (in-vitro) Aktivität der
neueren Fluorchinolone gegen die physiologische anaerobe Darmflora. Wingard et al. (1991)
sowie Bow et al. (1996) beschrieben ebenfalls eine Zunahme von Candida-Besiedlungen und
–Infektionen bei der Langzeit-Anwendung oraler Chinolone wie Norfloxacin oder Ofloxacin.
4 DISKUSSION
75
Auch wenn die Analyse der mykotischen Besiedlungsdichte von Stuhl- und Speichelproben
keinen Endpunkt dieser Arbeit darstellte, konnte zumindest keine wesentliche Erhöhung der
Pilz-Infektionsdichte in der Fluorchinolon-Prophylaxe erhaltenden Kohorte beobachtet
werden. Diese lag nur geringfügig über der Dichte bzw. Inzidenz an mykotischen Infektionen,
die in der prophylaxefreien Vergleichskohorte dokumentiert wurden. Systemische Mykosen
im Sinne einer Candidämie waren lediglich bei Aufenthalten ohne Fluorchinolonprophylaxe
in Erscheinung getreten. Auch Pultz et al. (2005) beobachteten keine Zunahme der
Besiedlungsdichte des Gastrointestinaltraktes von Mäusen mit der Spezies Candida glabrata
unter subkutaner Langzeit-Applikation von Levofloxacin.
4.6 Welche Patienten profitieren am meisten von einer FluorchinolonProphylaxe ?
Das von uns ausgewählte Patientenkollektiv, welches eine Fluorchinolon-Prophylaxe erhielt,
umfasste
sowohl
Hoch-Risiko-Patienten
(Patienten
mit
AL
oder
autologer
Stammzelltransplantation) als auch Patienten mit potentiell niedrigerem Risiko (solide
Tumor- oder Lymphom-Patienten mit Chemotherapie).
Einige Autoren schlugen in Anbetracht aktueller Studienergebnisse vor, eine FluorchinolonProphylaxe nur selektiv bei bestimmten (Hochrisiko-) Patientengruppen anzuwenden, um
durch kontrollierten und rationalen Fluorchinolon-Einsatz den Selektionsdruck in Richtung
Fluorchinolon-resistenter Erreger möglichst gering zu halten (Baden et al. 2005, Freifeld und
Sepkowitz 2006, van de Wetering et al 2005, Kern et al. 2005, Uriburu und Rovira 2005, Lo
and Cullen 2006, Micozzi und Bucaneve 2005). Pascoe und Cullen (2006) zufolge sollten
folgende Patientengruppen Empfänger einer Fluorchinolon-Prophylaxe sein: Patienten mit AL
und zytotoxischer Chemotherapie sowie Patienten mit soliden Tumoren oder Lymphomen,
welche eine Hochdosis-Chemotherapie oder den ersten Zyklus einer myelosuppressiven
Standard-Chemotherapie erhalten, da v.a. im ersten Zytostatika-Zyklus eine signifikante
Reduktion des (erhöhten) Risikos für Fieber und Infektionen belegt werden konnte (Cullen et
al. 2005). Leibovici et al. 2006 erweitern den Kreis der Empfänger, indem sie den Einschluss
von
Neutropeniepatienten
unmittelbar
vor
oder
nach
Erhalt
einer
autologen
Stammzelltransplantation empfehlen.
4.7 Welche Fluorchinolone eignen sich zur prophylaktischen Anwendung?
In unserer Untersuchung wurde bei 11 der 103 Prophylaxe-Aufenthalte das Fluorchinolon
Ciprofloxacin anstelle von Levofloxacin eingesetzt. In den Auswertungen wurde jedoch
4 DISKUSSION
76
aufgrund dieser geringen Anzahl darauf verzichtet, diese Fälle gesondert bezüglich des
Effektes auf das Patienten-Outcome auszuwerten. Leibovici et al. (2006) analysierte in diesem
Zusammenhang 6 kleinere Studien (n=521) mit Ciprofloxacinprophylaxe (vs. Placebo oder
„no Treatment“) sowie zwei umfangreichere Levofloxacinprophylaxe-Studien (n=2301) von
Cullen et al. und Bucaneve et al. (beide aus dem Jahr 2005) bezüglich ihres Effektes auf die
Gesamt-Mortalität. Diese Meta-Analysen ergaben sowohl für Cipro- als auch für
Levofloxacin eine deutliche Reduktion der Gesamtmortalität (Abb. 4-3)
Abb. 4-3: Darstellung des Relativen Risikos (RR) mit 95% Konfidenz-Intervall (95% CI) für das Versterben
(Gesamtmortalität) von neutropenen Patienten, welche entweder eine Ciprofloxacin- oder eine
Levofloxacin-Prophylaxe erhalten haben. Die Auflistung der Studien erfolgt nach Erstautoren
mit Erscheinungsjahr.
Abkürzungen: Chi2 = Chi-Square Test; df= degrees of freedom. I²= Test for heterogenity
Anmerkung: Die hier gezeigte Darstellung entspricht einem Ausschnitt der Abbildung (Figure
4) aus Leibovici et al. 2006.
Pascoe and Cullen sowie Leibovici et al. (2006) empfehlen daher bei der Auswahl eines
geeigneten Fluorchinolons sich zwischen Levofloxacin oder Ciprofloxacin zu entscheiden.
Den Autoren zufolge spricht das weitere grampositive Wirkspektrum für Levofloxacin, die
bessere Anti-Pseudomonaden-Wirkung von Ciprofloxacin hingegen für die prophylaktische
Verwendung von letzterem. Die Entscheidung für Levofloxacin oder Ciprofloxacin sollte in
Abhängigkeit von den Erregerspektren und Resistenzmustern erfolgen, welche in der lokalen
Patientenpopulation des Krankenhaus-Einzugsgebietes überwiegen. Dennoch könnte sich
4 DISKUSSION
77
Levofloxacin letztlich von Vorteil erweisen, da sein Applikationsweise (1 x tgl. 500mg) für
eine zufriedenstellendere Compliance sorgen dürfte als Ciprofloxacin (2 x tgl. 500 mg).
Gafter-Gvili und Kollegen (2005) berechneten in ihrer Meta-Analyse zwar mehr
unerwünschte Nebenwirkungen in der Chinolonprophylaxe-Kohorte als in der Placebo- oder
„no Treatment“- Gruppe (RR 1.41; CI 1.09-1.83), diese Nebenwirkungen wurden von den
Autoren jedoch als geringradig eingestuft und beeinflussten in einer LevofloxacinProphylaxe-Studie von Cullen et al. (2005) offenbar nicht die Patienten-Compliance.
Anhand der im Kapitel 4.5 geschilderten Nebenwirkungen, welche gehäuft bei der
prophylaktischen Anwendung von neueren C8-Methoxy-Fluorchinolonen wie Moxifloxacin
oder Gatifloxacin auftraten (von Baum et al. 2006, Gaynes et al. 2004, Biller et al. 2007,
McCusker et al. 2003, Pepin et al 2005, Muto et al. 2005), scheint eine Standardprophylaxe
mit den Substanzen dieser Generation nicht erstrebenswert.
4.8 Optimaler Zeitpunkt für den Beginn einer Fluorchinolon-Prophylaxe
In der vorliegenden Arbeit wurde als spätester Zeitpunkt des Prophylaxe-Starts der Beginn
der Neutropenie festgelegt. Ein erstmaliges Ansetzen der Prophylaxe war jedoch auch
unmittelbar zu Beginn der Chemotherapie möglich. Leibovici et al. (2006) analysierten
diesbezüglich mehrere Studien, welche entweder den Start der Antibiotikaprophylaxe zu
Beginn der Chemotherapie wählten oder erst bei Auftreten der Neutropenie mit einer solchen
begannen. Hierbei konnten keine Unterschiede bezüglich der Reduktion des Fieber- oder
Mortalitäts-Risikos festgestellt werden. In Anbetracht der mehrfach beschriebenen
Korrelationen zwischen Fluorchinolon-Anwendung und Resistenzentwicklung (Kern et al.
2004, Carratala 1996, Cruciani et al. 1996, Gomez et al. 2003, Bochud et al. 1997, Bow et al.
1996, Classen et al. 1990, Menichetti et al. 1989, Razonable et al. 2002, Prabhu et al. 2005,
Timmers et al. 2004, Martino et al. 1998, Richard et al. 1994 und 2001), würde sich eine
Verabreichung der Fluorchinolonprophylaxe erst 24 bis 48 Stunden nach Vollendung der
Chemotherapie empfehlen (Bucaneve et al. 2005, 1st European Conference on Infection in
Leukemia, Juan-les-Pins 2005), um eine Fluorchinolon-Exposition und somit auch den
Selektionsdruck möglichst gering zu halten (vgl. Gafter-Gvili et al. 2005). Zudem könnte
dadurch
die
von
mehreren
Autoren
beschriebene
Interaktion
von
Hochdosis-
Cyclophosphamid und einer zeitgleich oder vorausgehend applizierten CiprofloxacinProphylaxe umgangen werden, da diese Wechselwirkung laut Autoren zu einer negativen
Beeinflussung des Outcomes führen kann (Carlens et al. 1998, Xie et al. 2003, Afsharian et al.
2005).
4 DISKUSSION
78
4.9 Einfluss der Prophylaxe auf die Hospitalisierung (Liegedauer)
Eine Arbeit von Cullen et al. (2005) mit 1565 Patienten (solide Tumoren oder Lymphome)
ergab, dass durch eine Chinolon-Prophylaxe (vs. Placebo), in allen Chemotherapiezyklen eine
Senkung der Hospitalisierungszeit um 27% (95% CI, 10-41%) erreicht werden kann. In der
vorliegenden Arbeit konnte sich dieser Effekt nicht bestätigen, da die mittlere Liegedauer in
der Prophylaxegruppe drei Tage über jener innerhalb der prophylaxefreien Kontrollgruppe lag
(Tabelle 3.28). Es ist anzunehmen, dass dieser Umstand v.a. der um 20% höheren Rate an
Hochdosis-Chemotherapie in der Fluorchinolonprophylaxe-Kohorte zu verdanken ist, deren
Verabreichung längere Hospitalisierungszeiten bewirken kann.
4.10 Antimykotika-Verbrauch
In der Gruppe mit Chinolon-Prophylaxe wurde im Gegensatz zur prophylaxefreien
Aufenthaltsgruppe bei einem größeren Anteil an stationären Aufenthalten eine antimykotische
Prophylaxe (Amphomoronal-Suspension®, Sempera®, Diflucan®) und insbesondere
Therapie eingesetzt. Auch diese Phänomen kann in engem Zusammenhang mit der höheren
AL-Prävalenz in erstgenannter Gruppe gesehen werden, da insgesamt mehr Aufenthalte, bei
welchen eine AL (Hochrisiko-Patienten) vorlag, prophylaktische und therapeutische
Antimykotika erhalten hatten. Auch in einer Studie von Bucaneve et al. (2005) zeigte sich,
dass bei Fluorchinolon-Prophylaxe erhaltenden Aufenthalten mit zugrundeliegender
Leukämie zu einem größeren Anteil eine antimykotische Prophylaxe angewendet wurde als
bei Prophylaxe-Aufenthalten mit soliden Tumorerkrankungen (93 vs. 85%).
4.11 Einfluss der Prophylaxe auf die Mortalität
Ähnlich den Prophylaxe-Studien von Bucaneve et al. (2005) (mit Levofloxacin) sowie Talbot
et al. (1993) (mit Enoxacin), lag auch in dieser Untersuchung die Rate an infektassoziierten
Todesfällen bei etwa 2% vs. 4% (Chinolonprophylaxe vs. keine Prophylaxe). Dennoch waren
wie in unserer Untersuchung die Fallzahlen zu gering, um Signifikanzniveau erreichen zu
können. Im Gegensatz zu zwei Meta-Analysen von Engels et al. (1998) sowie Cruciani et al.
(1996), in welchen kein Effekt der Chinolon-Prophylaxe auf die infektassoziierte Mortalität
nachgewiesen werden konnte, ergab eine spätere Meta-Analyse (Gafter-Gvili et al. 2005) von
10 Studien mit Chinolon-Prophylaxe (vs. Placebo), dass die Verabreichung einer solchen das
Risiko für ein infektassoziiertes Versterben um 62% (95% CI, 31%-79%) senken kann (vgl.
Abb. 4-4). In der Summe waren im Rahmen der ausgewerteten Studien 14 (3%) von
insgesamt 542 Patienten mit Chinolon-Prophylaxe, in der Placebogruppe hingegen 33 (7%)
4 DISKUSSION
79
von 480 untersuchten Patienten infektbedingt verstorben. Bezüglich der Gesamtmortalität
(alle Todesursachen) zeigte ein Update dieser Meta-Analyse (mittels eine Ergänzung durch
die Arbeiten von Cullen et al. 2005 sowie Bucaneve et al. 2005) beim Vergleich von
Chinolon-Prophylaxe-Patienten (n=1753) mit Patienten ohne Prophylaxe (n= 1687, Placebo
oder „no Treatment“) ebenfalls eine Risiko-Reduzierung bei Anwendung einer Prophylaxe
[RR 0,62 (95% CI 0,45-0,86]. Auch Reuter et al. (2005) konnten in ihrer LevofloxacinProphylaxe-Diskontinuitätsstudie, trotz gestiegener Fluorchinolon-Resistenzraten, einen
Überlebensvorteil bei Patienten mit Levofloxacin-Prophylaxe gegenüber prophylaxefreien
Patienten feststellen.
Abb. 4-4: Darstellung des Relativen Risikos (RR) mit 95% Konfidenz-Intervall (95% CI) für die Infektassoziierte Mortalität: Fluorchinolon versus Placebo oder „no intervention“.
Anmerkung: Abbildung entnommen aus Gafter-Gvili et al. 2005.
In einer Meta-Analyse von van de Wetering und Mitarbeitern (2005) gelang ebenfalls der
Nachweis, dass eine Chinolon-Prophylaxe zu einer Reduktion der infektassoziierten
Mortalität führen kann, wenngleich der beobachtete Effekt bei vergleichsweise kleinem
Patientenkollektiv
(4
von
282
Fluorchinolonprophylaxe-Gruppe
vs.
10
von
279
prophylaxefreie Gruppe) kein Signifikanzniveau erreichen konnte [RR 0,43 ( 95%CI, 0,151,27)].
4.12 Limitationen der Studie
Insgesamt erwiesen sich die Fallzahlen der in der Prophylaxe-Kohorte isolierten
(gramnegativen) Infektions- und Bakteriämie-Erreger als zu gering um eine eindeutige
4 DISKUSSION
80
Aussage bezüglich der Auswirkungen einer Fluorchinolon-Prophylaxe auf eine zunehmende
Infektionsrate mit Fluorchinolon-resistenen Pathogenen treffen zu können.
Zwar zeigte sich in der Prophylaxekohorte eine geringere Rate infektassoziierter Todesfälle
(s.o.), jedoch waren auch hier die Fall- und Kohortenzahlen nicht umfangreich genug, um
einen statistisch signifikanten Unterschied zu erreichen.
Aufgrund des o.g. relativ großzügigen Einsatzes empirischer Antibiotika bei afebrilen
Patienten wurde in diesen Fällen eine zuvor angesetzte Fluorchinolon-Prophylaxe bereits zu
einem sehr frühen Zeitpunkt unterbrochen. Hierdurch wurde die Compliance teilweise
deutlich
reduziert
und
somit
die
Wirkungszeit
der
Prophylaxe
stark
verkürzt.
Mikrobiologische Proben wurden aufgrund dessen vermehrt unter bereits laufender
Antibiotikatherapie gewonnen. Ohnehin war der Einsatz einer Fluorchinolon-Prophylaxe zu
Beginn der Interventionsphase eher zurückhaltend und konnte sich erst in ihrem Verlauf
steigern (70% der Aufenthalte im letzten Interventionsphasenquartal).
In beiden Untersuchungskohorten war die Hochrisiko-Gruppe mit AL zu einem deutlich
kleineren Anteil vertreten als in vergleichbaren Prophylaxestudien (s.o.), wodurch sich nicht
zuletzt auch die verhältnismäßig niedrigeren Fieberraten beider Gruppen erklären ließen.
Zudem bewirkte der höhere AL-Anteil in der Fluorchinolon-Prophylaxegruppe aller
Wahrscheinlichkeit nach auch die in dieser Gruppe vorherrschende höhere Fieberinzidenz,
wodurch in unserer Studie kein Nachweis einer Fieberinzidenz-Senkung unter dem Einfluss
einer Chinolon-Prophylaxe gelingen konnte.
4.13 Schlussfolgerungen und Aussichten
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass die Einführung einer FluorchinolonProphylaxe auch in der Freiburger Hämato-Onkologie durchaus zu einer Verbesserung des
klinischen Outcomes führen kann und somit grundsätzlich als sinnvoll zu erachten ist.
Bei Einsatz einer Prophylaxe mit Fluorchinolonen oder Vertretern anderer Antibiotikagruppen
sollte jedoch stets die mögliche Gefahr einer induzierten Resistenzentwicklung bedacht
werden
und
folglich
eine
aufmerksame
Überwachung
und
Dokumentation
der
Resistenzmuster aller isolierten Erreger sowie im Speziellen der Infektionsraten mit
resistenten Erregern vollzogen werden. Somit ließe sich frühzeitig ein drohender
Effektivitätsverlust einer Prophylaxe bei wachsenden Resistenzraten feststellen (Bucaneve et
al. 2005 und Cullen et al. 2005, Reuter et al. 2005, Baden et al 2005).
In Gebieten mit hohen Fluorchinolon-Resistenzprävalenzen könnte eine alternative
Antibiotikaprophylaxe (eventuell mit neueren Wirkstoffen) in Erwägung gezogen werden,
4 DISKUSSION
81
was die Durchführung weiterer randomisierter, kontrollierter Studien erforderlich machen
würde (Leibovici et al. 2006). Gafter-Gvili und Kollegen (2005) konnten bei einer MetaAnalyse von 37 Studien (Prophylaxe n=1486 vs. Placebo n=1451), welche unterschiedliche
Antibiotika-Prophylaxen verwendeten, nicht nur alleine für Fluorchinolone (s.o.) eine
Reduktion der infektassoziierten Mortalitätsrate nachweisen, sondern auch insgesamt bei
Anwendung einer Antibiotikaprophylaxe in der Neutropenie [ RR 0,58; 95% CI (0,45-0,74)].
5 ZUSAMMENFASSUNG
82
5 ZUSAMMENFASSUNG
Die vorliegende Arbeit untersucht anhand prospektiv erfasster Patientendaten in der HämatoOnkologie (Universitätsklinikum
Freiburg) die Auswirkungen
einer Fluorchinolon-
Prophylaxe (FQPx) mit Levofloxacin auf das Outcome neutropener Patienten. In der
Vorphase (10/04 bis 06/05) eingeschlossene Patienten erhielten keine FQPx. In der
anschließenden Interventionsphase (10/05 bis 06/06), welche die Einführung einer FQPx
beinhaltete, ergab sich ein Kollektiv aus FQPx-erhaltenden (n=103) sowie weiterhin
prophylaxefreien Aufenthalten. Letztere bildeten zusammen mit den prophylaxefreien
Aufenthalten
der
Vorphase
die
interventionsfreie
Kontrollgruppe
(n=254).
Die
Datenauswertung erfolgte sowohl quartalsweise als auch quartalsunabhängig in Form eines
Zweikohortenvergleichs (FQPx vs. keine FQPx). Endpunkte der Auswertung stellten primär
die Fieberinzidenz, Infektions- und Bakteriämie-Raten, der Antibiotikaverbrauch sowie FQResistenzprävalenzen
dar.
Wie
in
vergleichbaren
FQPx-Studien
ergab
der
Zweikohortenvergleich eine geringere Rate an grampositiven sowie gramnegativen
Infektionen und Bakteriämien in der FQPx-Kohorte. Letztere zeichnete sich durch die
Abwesenheit gramnegativer Infektionen (ausgenommen Bakteriämien) aus. Dementsprechend
ergab sich auch in der Abfolge der Interventionsphasen-Quartale eine Minderung o.g.
Inzidenzraten, die in den letzten beiden Interventions-Quartalen am deutlichsten ausfiel. In
diesen war gleichzeitig auch der Anteil der Aufenthalte mit FQPx auf 64% (Quartal 1/06)
bzw. 77% (Quartal 2/06) angestiegen. Vergleichbar mit den Ergebnissen anderer Arbeiten,
war auch in unserem Fall der Rückgang gramnegativer Infektionen bzw. Bakteriämien in der
FQPx-Kohorte wesentlich einer Abnahme von E. coli-Isolaten zu verdanken und das Sinken
der grampositiven Infektions- und Bakteriämie-Raten v.a. die Folge einer abnehmenden
Enterococcus spp.- (einschließlich VRE-) Inzidenz. Entgegen anderer Studien wies unsere
Prophylaxekohorte vor dem Hintergrund einer um 13% höheren AL-Rate eine (um 4%)
höhere Fieberinzidenz auf. Der Antibiotika-Gesamtverbrauch lag in der Prophylaxegruppe bei
erhöhtem FQ-Verbrauch zwar um 27,2 RDD/100 PT über dem der prophylaxefreien Kohorte,
blieb jedoch v.a. aufgrund des um 20 RDD/100 PT geringeren Verbrauchs „sonstiger
Antibiotika“ (Makrolide, Linkosamide, u.a.) hinter dem Betrag des FQ-Anstiegs zurück. In
der FQPx-Kohorte erwies sich das einzige grampositive Pathogen (Bakteriämie-Erreger),
dessen Antibiogramm die FQ-Testung miteinschloss, als FQ-resistent (FQR). In der Kohorte
ohne FQPx waren 5 der 8 getesteten grampositiven Erreger einer Infektion u/o Bakteriämie
FQR. Unter den gramnegativen Bakteriämie- und Infektions-Erregern wiesen 1 von 2 (FQPxKohorte) vs. 4 von 34 (keine FQPx) der getesteten Isolate eine FQR auf.
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122. Zinner SH (1999) Changing epidemiology of infections in patients with neutropenia and
cancer: emphasis on gram-positive and resistant bacteria. Clin Infect Dis 29: 490-494.
ANHANG
CDC-Kriterien
Sepsis
B1 Durch Labor bestätigte Sepsis
muss eines der folgenden Hauptkriterien erfüllen:
1.
Krankheitserreger aus Blutkultur isoliert und Mikroorganismus nicht mit Infektion an
anderer Stelle verwandt*
2.
eines der folgenden: Fieber (> 38°C), Schüttelfrost oder Hypotonie und eines der
folgenden Nebenkriterien:
•
gewöhnlicher
Hautkeim
wurde
aus
zwei
zu
verschiedenen
Zeiten
entnommenen Blutkulturen isoliert und ist nicht mit einer Infektion an anderer
Stelle verwandt*
•
gewöhnlicher Hautkeim wurde in Blutkultur bei einem Patienten mit
intravaskulärem Fremdkörper isoliert, und Arzt beginnt entsprechende
antimikrobielle Therapie
•
Positiver Antigen-Bluttest und Krankheitserreger ist mit Infektion ananderer
Stelle nicht verwandt
B2 Klinische Sepsis
muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:
•
Fieber (>38°) oder Hypotonie (systolischer Druck < 90 mmHg) oder Oligurie (< 20
ml/h) ohne sonstige erkennbare Ursache und sämtliche der folgenden Anzeichen:
•
keine Blutkultur durchgeführt oder keine Mikroorganismen oder Antigene im Blut
entdeckt
•
keine offensichtliche Infektion an anderer Stelle
•
Arzt leitet eine Therapie wegen Sepsis ein
* Passt der aus der Blutkultur isolierte Mikroorganismus mit einer nosokomialen Infektion an anderer Stelle
zusammen, wird die Sepsis als sekundäre Sepsis klassifiziert. Eine Ausnahme besteht bei der
katheterassoziierten Sepsis, die als primäre klassifiziert wird, unabhängig davon, ob an der Insertionsstelle
Infektionszeichen bestehen.
BX Sekundäre Sepsis
ist eine durch eine Blutkultur bestätigte Sepsis, die mit einer nosokomialen Infektion an
anderer Stelle in Verbindung steht. Bei einer sekundären Sepsis muss der nachgewiesene
Erreger und sein Antibiogramm mit dem primären Infektionsherd übereinstimmen.
Beispielsweise hat ein Patient mit einer nosokomialen Harnweginfektion eine positive
Blutkultur und sind die Erreger und das Antibiogramm der Blut- und Urinkultur identisch,
wird die Infektion als Harnweginfektion mit sekundärer Sepsis gemeldet. Eine sekundäre
Sepsis wird nicht einzeln gemeldet.
Pneumonie
C1 Pneumonie
muss eines der folgenden Hauptkriterien erfüllen:
1.
Rasselgeräusche bei der Auskultation oder Dämpfung bei Perkussion während der
Untersuchung des Thorax und eines der folgenden Anzeichen (Nebenkriterien):
•
neues Auftreten von eitrigem Sputum oder Veränderung der Charakteristika (z.
B. Aussehen, Konsistenz, Geruch) des Sputums
•
Mikroorganismus aus Blutkultur isoliert
•
Krankheitserreger
aus
Bronchoalveolärer
Lavage,
Bronchialabstrich
(geschützte Bürste), transtrachealem Aspirat oder Biopsieprobe isoliert
2.
Röntgenuntersuchung des Thorax zeigt neues oder progressives Infiltrat, Verdichtung,
Kavitation oder pleuralen Erguss und eines der folgenden Anzeichen:
•
neues Auftreten von eitrigem Sputum oder Veränderung der Charakteristika
des Sputums
•
Mikroorganismus aus Blutkultur isoliert
•
Krankheitserreger
aus
Bronchoalveolärer
Lavage,
Bronchialabstrich,
transtrachealem Aspirat oder Biopsieprobe isoliert
•
Isolierung
eines
Virus
oder
Ermittlung
von
viralem
Antigen
in
Atemwegssekreten
•
diagnostischer Einzelantikörper-Titer (IgM) oder vierfacher Titeranstieg (IgG)
für den betreffenden Krankheitserreger in wiederholten Serumproben
•
histopathologische Anzeichen einer Pneumonie
Harnweginfektion
D1 Symptomatische Harnweginfektion
muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:
Eines der folgenden:
1.
Fieber
(>
38°C),
Harndrang,
Häufigkeit,
Dysurie
oder
suprapubische
Missempfindungen und eine Urinkultur von > 105 Kolonien/ml Urin mit nicht mehr
als zwei Arten von Mikroorganismen
2.
Zwei der folgenden: Fieber (> 38°C), Harndrang, Häufigkeit, Dysurie oder
suprapubische Missempfindungen und eines der folgenden Anzeichen:
•
Harnteststreifen für Leukozytenesterase und/ oder Nitrat positiv
•
Pyurie (> 10 Leukozyten/ml oder > 3 Leukozyten/Gesichtsfeld bei 1000-facher
Vergrößerung im nicht-zentrifugierten Urin)
•
Bei Gram-Färbung einer nicht-zentrifugierten Urinprobe Nachweis von
Mikroorganismen zwei Urinkulturen mit wiederholter Isolierung des gleichen
Uropathogens mit > 10² KBE/ml Urin im Katheterurin Urinkulturmit < 105
KBE/ml
Urin
einzelner
Uropathogene
bei
Patienten,
die
mit
der
entsprechenden antimikrobiellen Therapie behandelt werden
•
Diagnose des Arztes
•
Arzt beginnt entsprechende antimikrobielle Therapie
D2 Asymptomatische Bakteriurie
muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:
1.
Blasenkatheter innerhalb von 7 Tagen vor der Urinkultur, kein Fieber (> 38°C) oder
andere Symptome der ableitenden Harnwege, > 105 KBE/ml Urin mit max. 2 Arten
von Mikroorganismen
2.
In den letzten 7 Tagen vor Entnahme der ersten von 2 Urinkulturen kein
Blasenkatheter, > 105 KBE/ml Urin, gleiche Keime in mindestens 2 Urinkulturen,
max. 2 Arten, keine Infektionszeichen
D3 Sonstige Infektionen der Harnwege
(Nieren, Ureter, Blase, Urethra,) müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:
1.
Mikroorganismus
aus
Flüssigkeits-
(nicht
Wundabstrich) der betroffenen Region isoliert
Urin)
oder
Gewebekultur
(bzw.
2.
Ein
Abszess
oder
sonstiges
Anzeichen
einer
Infektion
während
der
Direktuntersuchung, der Operation oder durch histopathologische Untersuchung
festgestellt
3.
Zwei der folgenden Anzeichen: Fieber (> 38°C), lokalisierter Schmerz oder
Empfindlichkeit der betreffenden Stelle und eines der folgenden:
•
eitrige Sekretion von der betroffenen Stelle
•
aus Blutkultur isolierter Mikroorganismus
•
röntgenologischer Infektionsnachweis
•
Diagnose des Arztes
•
Arzt beginnt entsprechende antimikrobielle Therapie
Knochen- und Gelenkinfektionen
E1 Osteomyelitis
muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:
1.
Mikroorganismus aus dem Knochen in der Kultur anzüchtbar
Während der Operation oder bei der histopathologischen Untersuchung festgestellte
Osteomyelitis
2.
Zwei der folgenden Anzeichen, ohne andere festgestellte Ursache: Fieber (>38°),
lokalisierte Schwellung, Empfindlichkeit, Überwärmung oder Sekretion an der
Infektionsstelle und eines der folgenden:
•
Mikroorganismus aus der Blutkultur isoliert
•
Positiver Antigentest im Blut
•
Röntgenologischer Anhalt für eine Infektion
E2 Gelenk- oder Schleimbeutelinfektion
muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:
1.
Aus Gelenkflüssigkeit oder Synovialbiopsie isolierter Mikroorganismus
2.
Während der Operation oder bei der histopathologischen Untersuchung ersichtliche
Gelenk- oder Schleimbeutelinfektion
3.
Zwei der folgenden Anzeichen, ohne sonstige Ursache:
Gelenkschmerz Schwellung, Empfindlichkeit, Überwärmung, Anzeichen von Erguss
oder Bewegungseinschränkung und eines der folgenden:
•
Bei Gram-Färbung der Gelenkflüssigkeit wurden Mikroorganismen und
Leukozyten nachgewiesen
•
Positiver Antigentest in Blut, Urin- oder Gelenkflüssigkeitsproben
•
Zytologische und chemische Befunde aus der Gelenkflüssigkeit sind mit einer
Infektion vereinbar
•
Röntgenologischer Anhalt für eine Infektion
E3 Infektion im Bereich der Bandscheibe
muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:
1.
Mikroorganismus aus einer Kultur des Gewebes der betroffenen Region isoliert, das
während einer Operation oder einer Punktion entnommen wurde
2.
Infektion der betroffenen Region während der Operation sichtbar oder durch den 3Nachweis in der histopathologischen Untersuchung
3.
Fieber (> 38°C) ohne sonstige erkennbare Ursache, oder Schmerzen an der betroffenen
Region und ein röntgenologischer Anhalt für eine Infektion
5.
Fieber (> 38°C) ohne sonstige erkennbare Ursache und Schmerzen an der betroffenen
Region und positiven Antigen-Test im Blut oder Urin
Infektionen des Kardiovaskulären Systems
F1 Arterien- oder Veneninfektion
muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:
1.
Isolierung eines Mikroorganismus aus der Kultur von intraoperativ entnommenen
Arterien- oder Venen, und eine Blutkultur wurde nicht durchgeführt, oder es konnte
kein Mikroorganismus aus der Blutkultur isoliert werden
2,
Infektion der betroffenen Gefäßstelle während der Operation sichtbar oder durch den
Nachweis in der histopathologischen Untersuchung
3.
Eines der folgenden Zeichen: Fieber (>38°C), Schmerzen, Rötung oder Überwärmung
an der betroffenen Gefäßstelle und beide folgenden:
•
Semiquantitativer kultureller Nachweis von > 15 Kolonien einer intravasal
gelegenen Katheterspitze
•
keine Blutkultur durchgeführt oder kein Mikroorganismus aus der Blutkultur
isoliert
4.
Eitrige Sekretion an der betroffenen Gefäßstelle, und es wurde keine Blutkultur
durchgeführt oder kein Mikroorganismus aus der Blutkultur isoliert
F2 Endokarditis
der natürlichen oder künstlichen Herzklappen muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:
1.
Isolierung eines Mikroorganismus aus der Kultur von Herzklappen oder Vegetationen.
2.
Zwei der folgenden Anzeichen, ohne andere festgestellte Ursache: Fieber (> 38°C),
neues oder verändertes Geräusch, Hinweise auf arterielle Embolien (z. B.
Hautmanifestationen),
Zeichen
der
kardialen
Dekompensation
oder
Herzrhythmusstörungen, und Arzt beginnt entsprechende Therapie und eines der
folgenden:
•
Mikroorganismus aus zwei Blutkulturen isoliert
•
im Gram-Präparat mikroskopischer Nachweis eines Mikroorganismus von der
Herzklappe, wenn die Kultur negativ ist oder nicht angelegt wurde
•
Herzklappenvegetationen während einer Operation oder Autopsie festgestellt
•
Positiver Antigentest im Blut oder Urin
•
Nachweis neuer Vegetationen im Echokardiogramm
F3 Myokarditis oder Perikarditis
muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:
1.
Isolierung eines Mikroorganismus aus der Gewebekultur des Perikards oder aus
Flüssigkeit, die durch eine Punktion oder eine Operation gewonnen wurde
2.
Zwei der folgenden Anzeichen, ohne andere erkennbare Ursache: Fieber (> 38°C),
Schmerzen im Brustkorb, paradoxer Puls oder Zunahme der Herzgröße und eines der
folgenden:
•
auf eine Myokarditis oder Perikarditis hinweisende Befunde im EKG
•
Antigen-Bluttest positiv
•
Nachweis einer Myokarditis oder Perikarditis durch die histologische
Untersuchung des Herzgewebes
•
vierfacher Anstieg eines typen-spezifischen Antikörpers mit oder ohne
Virusisolierung aus Pharynx oder Fäkalien
•
Perikardialer
Erguss,
Computertomographie-Scan,
gesichert
MNR,
röntgenologischer Anhalt für eine Infektion
durch
Angiographie
Echokardiogramm,
oder
sonstiger
F4 Mediastinitis
muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:
1.
Isolierung eines Mikroorganismus aus der Gewebekultur des Mediastinum oder aus
Flüssigkeit, die während einer Operation oder einer Punktion gewonnen wurde
2.
während einer Operation oder durch histopathologische Untersuchung nachgewiesene
Mediastinitis
3.
eines der folgenden Anzeichen: Fieber (>38°C), Schmerzen im Brustkorb und eines
der folgenden:
•
eitrige Sekretion aus dem mediastinalen Bereich
•
kultureller Nachweis eines Mikroorganismus aus der Blutkultur oder dem
Sekret des mediastinalen Bereichs
•
bei radiologischer Untersuchung festgestellte Erweiterung des Mediastinums
DANKSAGUNG
Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. W. V. Kern für die Überlassung des ebenso
interessanten wie aktuellen Themas meiner Doktorarbeit sowie für die gute Betreuung, die ich
genießen durfte.
Des Weiteren möchte ich mich bei Herrn Prof. Dr. M. Dettenkofer herzlich dafür bedanken,
dass er ohne zu zögern bereit war, das Zweitgutachten meiner Arbeit zu übernehmen.
Herrn Prof. Dr. H. Bertz möchte ich dafür danken, dass er durch die Einführung der
Fluorchinolonprophylaxe in der hämato-onkologischen Abteilung einen wesentlichen
Grundstein für diese Arbeit gelegt hat.
Ebenso danke ich der Abteilung für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene der Uniklinik
Ulm für die freundliche Bereitstellung der Datenbank und des Studienprotokolls sowie
Torsten Illmann für die Anpassung dieser Datenbank an unsere Studienziele.
Zudem danke im Einzelnen:
•
Michaela Steib-Bauert für ein stets und in jeder Hinsicht offenes Ohr und ihrem
wesentlichen Beitrag zur statistischen Auswertung der Daten
•
Gabriele Peyerl-Hoffmann und Matthias Bussmann für die Unterstützung bei der
Datenerhebung und -eingabe sowie im Speziellen Gabi Peyerl-Hoffmann für die
Erleichterung
meines
Arbeitens
durch
ihre
tatkräftige
Unterstützung
bei
organisatorischen und formellen Angelegenheiten sowie für die Ermöglichung eines
immer sehr angenehmen Arbeitsplatzes
•
Dr. Katja de With für ihre wertvollen Tipps bei medizinischen Fragen
•
Christina und Stephan für das ebenso geduldige wie kritische Korrekturlesen meiner
Arbeit - letzterem insbesondere auch für die Hilfe und Geduld, die eine oder andere
Widerspenstigkeit des Wordformats in den Griff zu bekommen
Abschließend danke ich meinen Eltern ich für ihre vielseitige Unterstützung, ohne die weder
mein Studium noch diese Arbeit möglich gewesen wären.
LEBENSLAUF
Angaben zur Person
Name:
Geburtsdatum:
Geburtsort:
Staatsangehörigkeit:
Familienstand:
Annette Pritzkow
16/05/81
Freiburg i. Breisgau
deutsch
ledig
Schulbildung
1991 – 2000
1987 - 1991
Faust-Gymnasium Staufen, Abschluss: Abitur
Grundschule Bollschweil
Studium
10/2001 – 06/2008
06/2008
Studium der Humanmedizin, Albert-Ludwigs-Universität
Freiburg
Staatsexamen (2. Abschnitt der ärztlichen Prüfung)
09/2003
Physikum (Ärztliche Vorprüfung)
Famulaturen
2004-2006
Anästhesie und Intensivmedizin, St. Hedwig
Krankenhaus Berlin
Medizinische Notaufnahme, Uniklinik Freiburg;
Ambulanz des Departments Orthopädie und
Traumatologie, Uniklinik Freiburg;
Pulmologie und Kardiologie, Sozialmedizinischen
Zentrum Ost, Wien;
Allgemein-, Viszeral- und Unfall-chirurgie,
Kreiskrankenhaus Emmendingen;
Praktisches Jahr
2007
Medizinische Universitätsklinik Freiburg, Abteilung
Kardiologie sowie Gastroenterologie
Anästhesiologische Universitätsklinik Freiburg
sowie
University Hospital of Wales, Cardiff (UK)
Department of Anaesthetics and Intensive Care
2006
Spital Zofingen (CH), Abteilung Viszeral-,
Unfall- und Gefäßchirurgie
Sonstige Praktische Tätigkeiten
2000 - 2001
Freiwilliges Soziales Jahr in der Allgemein- und
Viszeralchirurgie des Uniklinik Freiburg