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Was heißt Cholestase? • Zellschaden – ALT, AST, LDH • Cholestase Differentialdiagnose der Cholestase – AP (Isoenzyme), GGT – Bilirubin (konjugiertes), Gallensäuren • Lebersyntheseparameter – PZ/INR, ATIII, FV, Albumin Peter Fickert Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Medizinische Universität Graz • „Hilfreiches“ – Thrombozytenzahl, MCV, IG, Serumelphor P. Fickert, Graz Wie abklären? Hepatitisch (ALT, LDH) vs. 1. 60a Patientin mit ausgeprägtem Oberbauchschmerz rechts, Fieber und Schüttelfrost, Bilirubin 2,3 mg/dl, AP und gGT im Bereich der Norm. Das Oberbauchsonogramm zeigt Gallenblasensteine sowie eine druckschmerzhafte, deutlich verdickte Gallenblasenwand und Flüssigkeit im Gallenblasenbett, der DHC ist normal weit. Was ist das beste Management? Cholestatisch (AP, GGT) Sonographie 1. 2. Obstruktion? Ja 3. 4. 5. Alleinige intravenöse Gabe eines Antibiotikums. Intravenöse Gabe eines Antibiotikums gefolgt von endoskopischer oder perkutaner Gallengangsdrainage. Intravenöse Gabe eines Antibiotikums und umgehende Cholecystektomie. ÖGD zum Ausschluss eines perforierten Ulcus duodeni. CT-Abdomen. EUS MRCP ERCP P. Fickert, Graz • Stein •Tumor •PSC •IgG4+ SC P. Fickert, Graz 1 Akute Cholecystitis 1. 60a Patientin mit ausgeprägtem Oberbauchschmerz rechts, Fieber und Schüttelfrost, Bilirubin 2,3 mg/dl, AP und gGT im Bereich der Norm. Das Oberbauchsonogramm zeigt Gallenblasensteine sowie eine druckschmerzhafte, deutlich verdickte Gallenblasenwand und Flüssigkeit im Gallenblasenbett, der DHC ist normal weit. Was ist das beste Management? Akute Cholecystitis 1. 2. 3. 4. 5. Alleinige intravenöse Gabe eines Antibiotikums. – nicht das beste Management Intravenöse Gabe eines Antibiotikums gefolgt von endoskopischer oder perkutaner Gallengangsdrainage. – nicht indiziert da kein Hinweis für mechanische Cholestase besteht Intravenöse Gabe eines Antibiotikums und umgehende Cholecystektomie. ÖGD zum Ausschluss eines perforierten Ulcus duodeni. – nicht indiziert CT-Abdomen. – bringt sehr wahrscheinlich keine Befunderweiterung P. Fickert, Graz 1. 60a Patientin mit ausgeprägtem Oberbauchschmerz rechts, Fieber und Schüttelfrost. Das Oberbauchsonogramm zeigt Gallenblasensteine sowie eine druckschmerzhafte, deutlich verdickte Gallenblasenwand und Flüssigkeit im Gallenblasenbett. Was ist das beste Management? 1. 2. 3. 4. 5. Alleinige intravenöse Gabe eines Antibiotikums. Intravenöse Gabe eines Antibiotikums gefolgt von endoskopischer oder perkutaner Gallengangsdrainage. Intravenöse Gabe eines Antibiotikums und umgehende Cholecystektomie. ÖGD zum Ausschluss eines perforierten Ulcus duodeni. CT-Abdomen. • Häufigste Komplikation der Cholecystolithiasis durch passageren oder dauerhaften Verschluss des D.c. durch Gallenstein • Frühelektive CHE (innerhalb 72h) reduziert Morbidität, Letalität und Kosten • Antibiotika, Flüssigkeits- und Elektrolytausgleich • CHE sobald wie möglich P. Fickert, Graz 2. 42-jähriger Architekt aus urbanem Raum, mit seit 10 Jahren bestehender mittelgradig-aktiver Colitis ulcerosa (Therapie mit Azathioprin und Salycilat seit 2 Jahren) klagt über rezidivierende Fieberschübe und Oberbauchschmerzen rechts. Sonographisch zeigt sich kein Anhaltspunkt für eine Cholelithiasis, Gallenblasenwand unauffällig, Milzgröße 16cm, kein Ascites nachweisbar. Labor: gGT 716 IU/L, ALT 87 IU/L, Lipase im Normalberreich. Hepatitisserologie negativ. Welche Diagnose ist am wahrscheinlichsten? 1. 2. 3. 4. 5. Medikamentös-induzierte Pankreatitis. Achalkulöse Cholecystitis. Primär sklerosierende Cholangitis. Fasciola hepatica Infektion. Clonorchis sinesis Infektion. P. Fickert, Graz P. Fickert, Graz 2 2. 42-jähriger Architekt aus urbanem Raum, mit seit 10 Jahren bestehender mittelgradig-aktiver Colitis ulcerosa (Therapie mit Azathioprin und Salicyilat seit 2 Jahren) klagt über rezidivierende Fieberschübe und Oberbauchschmerzen rechts. Sonographisch zeigt sich kein Anhaltspunkt für eine Cholelithiasis, Gallenblasenwand unauffällig, Milzgröße 16cm, kein Ascites nachweisbar. Labor: gGT 716 IU/L, ALT 87 IU/L, Lipase im Normalberreich. Hepatitisserologie negativ. Welche Diagnose ist am wahrscheinlichsten? -Assoziation von Colitis ulcerosa mit cholangitischem Beschwerdebild und gleichzeitigem Fehlen einer Cholelithiasis ist primär verdächtig auf PSC! 1. Medikamentös-induzierte Pankreatitis. –AZA und 5-ASA können (meist bei Therapieeinleitung) Pankreatitis verursachen – Da der Patient die Präparate bereits 2a einnimmt und die Lipase im Normbereich liegt ist diese Diagnose sehr unwahrscheinlich. 2. 3. 4. 5. Achalkulöse Cholecystitis. – keine Risikofaktoren - unwahrscheinlich Primär sklerosierende Cholangitis. Fasciola hepatica Infektion. – keine Risikofaktoren – unwahrscheinlich Clonorchis sinesis Infektion. – keine Risikofaktoren – unwahrscheinlich 2. 42-jähriger Architekt aus urbanem Raum, mit seit 10 Jahren bestehender mittelgradig-aktiver Colitis ulcerosa (Therapie mit Azathioprin und Salicyilat seit 2 Jahren) klagt über rezidivierende Fieberschübe und Oberbauchschmerzen rechts. Sonographisch zeigt sich kein Anhaltspunkt für eine Cholelithiasis, Gallenblasenwand unauffällig, Milzgröße 16cm, kein Ascites nachweisbar. Labor: gGT 716 IU/L, ALT 87 IU/L, Lipase im Normalberreich. Hepatitisserologie negativ. Welche Diagnose ist am wahrscheinlichsten? 1. 2. 3. 4. 5. Medikamentös-induzierte Pankreatitis. Achalkulöse Cholecystitis. Primär sklerosierende Cholangitis. Fasciola hepatica Infektion. Clonorchis sinesis Infektion. P. Fickert, Graz Primär sklerosierende Cholangitis Primär sklerosierende Cholangitis • Chronisch-obliterative Entzündung der intra- und extrahepatischen Gallenwege • Klinik • biliärer Leberfibrose und Zirrhose • 70% Männer, Gipfel um 40. LJ • Inzidenz 0,9 – 1,3 : 100.000 (Nordeuropa) • Assoziation mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen in 70-90% P. Fickert, Graz – Häufig asymptomatisch, Juckreiz und Müdigkeit – Schmerzen, Ikterus, Fieber bakterielle Cholangitiden • Manifestation – 75% intra- und extrahepatische Gänge – 15% „small duct PSC“ (d.h. ERCP negativ) – 10% nur extrahepatische Gänge • Krankheitsverlauf: – Median 8 Jahre von Diagnose zu LTX oder Tod P. Fickert, Graz 3 PSC: Diagnostik DDX: Ischämische Cholangitis • MRC („high-quality“) cholangiographische Methode der Wahl • ERC wenn MRC unauffällig oder unklar und PSC Verdacht hoch • LBx nicht notwendig außer: – Verdacht auf small duct PSC – PSC mit AIH P. Fickert, Graz P. Fickert, Graz Plessier A et al. J Hepatol 2012 S25-38 IgG4-assoziierte Cholangitis (IAC) Diagnostische Kriterien IgG4-assoziierte Cholangitis (IAC) Charakteristika • Biochemisch/cholangiographisch nicht von PSC unterscheidbar • Nicht mit IBD, aber oft mit AIP assoziiert • Ansprechen auf antiinflammatorische Therapie • Meist Männer um 60a • Th2 und Treg Cytokine erhöht (im Gegensatz zu PBC und PSC) P. Fickert • Lebertransplantation (meist zentrale Gallengangsstenosen) • Chemoembolisation • Bestrahlung • Cholezystektomie • Vasculitis (PAN,....) • AIDS • St.p. kritische Erkrankung (Protrahierter Schock, Polytrauma, Sepsis,......) EASL CPG 2009 • Histo die für IAC/AIP spricht • Typische AIP Radiologie + erhöhtes IgG4 • 2 von: – Erhöhtes IgG4 – Kompartible Pankreasmorphologie – Organmanifestationen wie sklerosierende Sialadenitis, retroperitoneale Fibrose, Lymphadenopathie – >10 IgG4+ Plasmazellen/HPF in Gallengangshistologie – Ansprechen auf Steroide <4Wochen EASL CPG 2009 P. Fickert 4 Wie? Hepatitisch Sepsis-induzierte Cholestase vs. (ALT, LDH) Cholestatisch Hepatitisch (AP, GGT) (ALT, LDH) Sonographie Cholestatisch vs. (AP, GGT) Sonographie Obstruktion? Obstruktion? Nein Ja • Sepsis / bakt. Infekt • Med.-toxisch • CMV • PBC, VBDS Nein 50 22% ERCP • Stein •Tumor •PSC •IgG4+ SC P. Fickert, Graz • Sepsis / bakt. Infekt • Med.-toxisch • CMV • PBC, VBDS 10 Mal P. Fickert, Graz Sepsis Cirr Stein Med AIH Whitehead et al., Gut 2001; 48: 409 Viral Ja ERCP • Stein •Tumor •PSC •IgG4+ SC Primär biliäre Zirrhose (PBC) Hepatitisch Cholestatisch vs. (ALT, LDH) (AP, GGT) Sonographie Obstruktion? Meist asymptomatische GGT↑, AP ↑ AMA+, gp210+ Selten Juckreiz Staging Nein • Sepsis / bakt. Infekt • Med.-toxisch • CMV • PBC Ja ERCP • Stein •Tumor •PSC •IgG4+ SC • granulomatöse Entzündung der intrahepatischen Gallenwege • führt zu progressiver Duktopenie • langsam fortschreitende Cholestase biliäre Fibrose / Zirrhose • 90% Frauen • Prävalenz: ~100 / 1.000.000 Einwohner P. Fickert, Graz 5 Labordiagnostik bei PBC Antikörper bei PBC • „Cholestasefermente“ ↑ • AMA: – In ~95% positiv – Keine Korrelation der AMA-Titer mit Krankheitsstadium oder Outcome – Alkalische Phosphatase (AP) – Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) • Cholesterin ↑ • Immunglobulin M (IgM) ↑ • Konjugiertes Bilirubin (im Spätstadium) • Antikörper: ↑ – Antimitochondriale AK (AMA, M2 Subfraktion) – Antinukleäre AK (ANA) P. Fickert, Graz • ANA: – In ~40% positiv – DD: Overlap mit Autoimmunhepatitis – Hochspezifisch für PBC: Sp100, gp210, p62 • Assoziation mit rascher Krankheitsprogression P. Fickert, Graz Schilddrüsenfunktionsstörungen • Immunhypothyreose • Häufig bereits vor Diagnose der PBC • Kann Cholestase verschlechtern • Schilddrüsenfunktion bei Erstdiagnose und in regelmäßigen Abständen bestimmen und ggf. substituieren 3. Welche Aussage zur PBC ist falsch? 1. 2. 3. 4. 5. P. Fickert, Graz 95% der (überwiegend weiblichen) Betroffenen haben erhöhte Titer für antimitochondriale Antikörper wobei keine Korrelation zwischen Titerhöhe und Krankheitsstadium oder Outcome besteht. Bei der PBC können auch positive ANA vorliegen wobei Antikörper gegen Sp100, gp210 und p62 mit rascher Krankheitsprogression assoziiert sind. Die PBC ist eine sehr rasch verlaufende Erkrankung mit einem 5Jahresüberleben unter 30%. Einzig effektive Therapie bei terminaler Lebererkrankung durch PBC ist die Lebertransplantation. Bei PBC Patienten sollte nach assoziierten Autoimmunerkrankungen (z.B. Hashimoto Thyreoiditis) und Osteoporose gefahndet werden. P. Fickert, Graz 6 3. Welche Aussage zur PBC ist falsch? 1. 2. 3. 4. 5. 95% der (überwiegend weiblichen) Betroffenen haben erhöhte Titer für antimitochondriale Antikörper wobei keine Korrelation zwischen Titerhöhe und Krankheitsstadium oder Outcome besteht. Bei der PBC können auch positive ANA vorliegen wobei Antikörper gegen Sp100, gp210 und p62 mit rascher Krankheitsprogression assoziiert sind. Die PBC ist eine sehr rasch verlaufende Erkrankung mit einem 5Jahresüberleben unter 30%. Einzig effektive Therapie bei terminaler Lebererkrankung durch PBC ist die Lebertransplantation. Bei PBC Patienten sollte nach assoziierten Autoimmunerkrankungen (z.B. Hashimoto Thyreoiditis) und Osteoporose gefahndet werden. P. Fickert, Graz 4. Eine 44a geschiedene Kellnerin präsentiert sich mit Fieber, Erbrechen, druckschmerzhafter großer Leber, geringem Aszites, Spider Naevie, makrocytärer Anämie und Ikterus. Die wahrscheinlichste Diagnose ist....... 1. 2. 3. 4. eine dekompensierte PBC eine dekompensierte PSC eine alkoholische Steatothepatitis eine Choledocholithiasis P. Fickert, Graz Reblaus P. Fickert, Graz P. Fickert, Graz 7 Klinik der ASH Ist Alkohol ein modernes Problem? • Fermentierte Getränke werden seit dem Neolithicum konsumiert (10 000 v.Chr.) • „Alkohol ist der Grund und die Lösung aller Lebensprobleme“ – Homer P. Fickert, Graz Pseudodoppelflinten Fieber Ikterus Oberbauchschmerz re Oft vergrößerte Gallenblase mit verdickter Wand – akuter portaler Hypertonus! • Oft als mechanische Cholestase fehldiagnostiziert P. Fickert, Graz – Lebenskrise – Partner-, oder Arbeitsplatzverlust • • • • • • CAVE: nach bariatrischer Chirurgie – „Frusttrinken“ Akutphasereaktion mit Leukozytose und Fieber Oft Marasmus Tiefer Ikterus Ausgeprägte Gerinnungsstörung Sehr schlechte Prognose (28d Mortalität 15-34%) Diehl et al. Gastroenterology 1988;95:1056 Neuschwander et al. Hepatology 2003;37:1202 P. Fickert, Graz Cave DDX • • • • • • Oft aufgepropft auf alkoholische Zirrhose Histologische Charakteristika der alkoholischen Steatohepatitis • • • • Ballooning Steatose Mallory Körper Neutrophile Granulocyten Perizelluläre Fibrose Mallory-Denk Körper P. Fickert, Graz 8 ASH versus NASH • ASH • ALT<AST • Akutphasereaktion mit Leukozytose, Fieber, Anorexie • Oft Marasmus • Tiefer Ikterus • Ausgeprägte Gerinnungsstörung • Sehr schlechte Prognose (50% Leberversagen) P. Fickert, Graz • • • • • • • • NASH ALT>AST Keine Akutphasereaktion Adipositas, DM II, Hypertonus Acanthosis nigricans Geringe Hyperbilirubinämie Keine Gerinnungsstörung Bessere Prognose (1 20% Zirrhoserisiko) Diehl et al. Gastroenterology 1988;95:1056 Neuschwander et al. Hepatology 2003;37:1202 Zusammenfassung 4. Eine 44a geschiedene Kellnerin präsentiert sich mit Fieber, Erbrechen, druckschmerzhafter großer Leber, geringem Aszites, Spider Naevie, makrocytärer Anämie und Ikterus. Die wahrscheinlichste Diagnose ist....... 1. 2. 3. 4. eine dekompensierte PBC eine dekompensierte PSC eine alkoholische Steatothepatitis eine Choledocholithiasis P. Fickert, Graz Vielen lieben Dank fürs Zuhören! • Anamnese – Schmerzen? – Fieber? – Medikamente? Naturheilprodukte? • • • • • Enzymkonstellation OB Sonographie IPS MR/MRCP ERCP P. Fickert, Graz P. Fickert, Graz 9
