Endokrinpharmakol. 1 - Institut für Pharmakologie und Toxikologie

Endokrinpharmakologie 1:
Steroidhormone
Prof. Dr. Ralf Stumm
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Drackendorfer Straße 1
07747 Jena
03641 – 93 25651
[email protected]
1.
Hormone
Klassische Definition:
Hormone sind Botenstoffe, die von spezialisierten Organen (Drüsen)
synthetisiert werden. Sie werden in das Blut abgegeben und erreichen dadurch
ihr Zielorgan.
Hormonähnliche Mediatoren (z.B. Prostaglandine, Wachstumsfaktoren)
wirken nur lokal, wo sie produziert werden.
Hormonrezeptor
Hormon-produzierende
Zelle
Zielzelle
Blut
endokrin
parakrin
autokrine
1.1
Hormonproduzierende Organe
Die wichtigsten hormonproduzierenden
Organe:
Hirn(Hypothalamus)
Hypophyse
Nebennierenrinde
Nebennierenmark
Gonaden
Schilddrüse
Nebenschilddrüse
Pankreasinseln
Gastrointestinaltrakt
Herz
Wichtige Hormonklassen:
Glykoproteine
Steroide
Peptide
Aminosäurederivate
1.2
Regulating der Hormon-Sekretion durch
Feedback-Mechanismen in Hypothalamus und Hypophyse
Hypothalamische Hormone
Hypothalamus
Corticotrophin-releasing Hormone
(CRH, diagnostische Relevanz)
Synthese und
Freisetzung des
Releasing-Hormons
(z.B. CRH)
Synthese und
Freisetzung des
Tropins
(z.B. ACTH)
Thyrotrophin-releasing Hormone
(TRH, diagnostische Relevanz)
vordere
Hypoph.
Zielorgan
periphere Hormone
vermitteln negatives
Feedback
spezialisierte Zellen:
- Korticotrophe
- Laktotrophe
- Somatotrophe
- Thyrotrophe
- Gonadotrophe
Synthese
and Freisetzung
peripherer Effektorhormone
(z.B. Glucocorticoide)
Growth Hormone-releasing Hormone
(GHRH, diagnostische Relevanz)
Growth Hormone-release-inhibiting
Hormone (Somatostatin, das Derivat
Octreotid hat therapeutische Relevanz)
Gonadotrophin-releasing Hormone
(GnRH, diagnostisch und therapeutisch)
Prolactin-release-inhibiting Faktor
(Dopamin, therapeutische Relevanz)
Prolactin-releasing Hormone (PRH)
Melanocyte-stimulating Hormone (MSH)releasing Hormone
MSH release-inhibiting Hormone
2.
CRH, ACTH und die Nebennierenrindenhormone
CRH
Hypoth.
Hypoph.
CRH and ACTH sind Peptidhormone.
ACTH und andere Hormone werden aus
Pro-Opiomelanokortin (POMC) herausgeschnitten.
CRH
ADH
Korticotrophe:
Adrenocorticotrophes
Hormon (ACTH,
= Korticotrophin)
ACTH
Biochemie von CRH und ACTH
Steroide
Steroide
Prä-POMC:
Signalpeptid
γ-MSH
β-Endorphin
α-MSH
β-MSH
ACTH
β-lipotropin
NNRinde
Stimulation eines GPCR,
cAMP-Anstieg,
erhöhte Produktion der
Steroidhormone
Vertikale Linien zeigen Schnittstellen für Endoproteasen an
(die Erkennungssequenz trägt 2 basische Aminosäuren)
ACTH-Sekretion ist früh morgens maximal und minimal
am Abend (circadianer Rhythmus).
Stress stört den ACTH-Rhythmus ebenso wie schwere
Infektionen, Trauma, Geburt und Wehen, Kälte sowie
psychologischer Stress (-> ACTH steigt an).
2.1
Hormone der Nebennierenrinde (Corticosteroide)
Querschnitt der Nebenniere (NN)
Querschnitt
Mikroskopisch
Z. glomerulosa:
Mineralcorticoide (Aldosteron)
Z. fasciculata:
Glucocorticoide (Hydrocortison/
Cortisol)
Z. reticularis:
Androgene (Testosteron)
Pregnenolon
Cholesterol
Sexsteroide
ACTH
(Geschwindigkeitsbestimmender Schritt)
Mineralcorticoide
Glucocorticoide
2.2
Corticosteroid-Rezeptoren
Struktur der Mineralcorticoid (MC)- und Glucocorticoid (GC)-Rezeptoren
MC-Rezeptoren und GC-Rezeptoren
werden von unterschiedlichen
Genen kodiert und zeigen hohe
Strukturhomologie (94% Identität
auf Proteinebene).
AF1 (activator function 1)-Domäne: Liganden-abhängige Modulation von Transkriptionsfaktoren
Core domain: DNA-Bindung über Zinkfinger (2 Schleifen mit 4 Cysteinen, welche Zinkionen binden
und eine fingerartige Struktur bilden, die an hormone response elements
von corticosteroid-sensiblen Genen binden).
Hinge region: macht den Rezeptor flexibel und ermöglicht Dimerisierung.
AF2-Domäne: Liganden-abhängige Modulation von Transkriptionsfaktoren.
2.3
Molekularer Wirkungsmechanismus der
Corticosteroid-Rezeptoren
1. Die Rezeptoren liegen zytosolisch inaktiv im Komplex mit heatshock-Proteinen vor.
2. Nach Ligandenbindung (AF2-Domäne) löst sich der Komplex auf
und der Rezeptor gelangt in den Kern.
3a. Wirkung in Abhängigkeit von DNA-Bindung:
die Rezeptoren bilden Homodimere und binden an die
hormone (z.B. glucocorticoid) response elements spezifischer Gene. Über ihre
AF-Domänen und Koaktivatorproteine stellen sie Kontakt zur
Transkriptionsmaschinerie her. Die Transkription der Zielgens wird dadurch
zumeist aktiviert (Transaktivierung).
3b. Wirkung unabhängig von DNA-Bindung:
die Rezeptoren binden als Monomere an andere Transkriptionsfaktoren
(z.B. NFκB beim GC-Rezeptor) und hemmen deren Effekt auf Zielgene.
Dadurch wird insbesondere die Expression von Entzündungsgenen
unterdrückt (Transrepression).
2.4
Wirkung von Cortisol an GC- und MC-Rezeptoren
Cortisol
Kd = 10nM
Aldosteron
Kd = 1nM
Progesteron
Kd = 1nM
Kd = 60nM
GC-Rezeptor
(alle Gewebe)
MC-Rezeptor
(Niere, Colon, Schweißund Speicheldrüsen)
Glucocorticoideffekte
durch erhöhte oder
reduzierte Genexpression
Erhöhte Expression von
Na+-Kanälen
Na+-Retention
(z.B. in den
distalen Tubuli der Niere)
In Aldosteron-responsiven Geweben wird die Mineralcorticoid- Aktivitiät von Cortisol
durch das Enzym 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase unterdrückt:
Das Enzym überführt Cortisol (aktiv) in Cortison (inaktiv).
(umgangssprachlich wird das aktive Cortisonacetat fälschlich als Cortison bezeichnet)
2.5
Effekte der endogenen Glucocorticoide
Metabolische Effekte
- Erhöhte Gluconeogenese aus Aminosäuren,
- Reduzierte Insulinsensitivität (-> Diabetes mellitus)
- Weniger Proteinsynthese, mehr Proteinabbau
(-> Ausdünnung der Haut; Muskelschwund, schlechte Wundheilung, Osteoporose)
- Lipolytischer Effekt der Katecholamine wird gesteigert
(Fett wird von den Extremitäten auf den Nacken und den Torso umverteilt; Fettleibigkeit)
Immunsuppression
Natrium- und Wasserretention, Exkretion von K+ (mineralcorticoider Effekt)
(erhöhter Blutdruck)
ZNS-Effekte
- Abruf von Gedächtnisinhalten gestört
- mentale Effekte
Endokrine Effekte
- Inhibition der CRH- und ACTH-Produktion und -Freisetzung
Exogene Glucocorticoide unterdrücken die Produktion der endogenen Hormone.
Am Ende einer Glucocorticoidtherapie müssen die Glucocorticoide ausgeschlichen werden!
2.6
Struktur-Aktivitäts-Beziehung synthetischer Glucocorticoide
Doppelbindung an C1/C2
verstärkt selektiv die
Glucocorticoidaktivität
R1: Methylierung steigert
selektiv die Glucocorticoidaktivität (in Methylprednisolon)
2
1
R2: Halogenreste verstärken die
Glucocorticoidaktivität und
die Mineralcorticoidaktivität
Cortisol
Prednisolon
R3: Methyl- oder Hydroxylgruppen
eliminieren die Mineralcorticoidaktivität
R1
R2
R3
Wirkstoff
H
6α-methyl
H
H
H
H
H
9α-fluor
9α-fluor
9α-fluor
H
H
16α-hydroxy
16β-methyl
16α-methyl
Prednisolon
Methylprednisolon
Triamcinolon
Betamethason
Dexamethason
2.7
Synthetische Glucocorticoide
Synthetische Glucocorticoide werden häufig zur Entzündungshemmung eingesetzt.
Der optimalen Substanz fehlen
1. Metabolische Effekte
2. Mineralcorticoide Effekte
1: Glucocorticoide ohne metabolische Wirkung konnten nicht entwicklet werden.
2: Starke, hochselektive synthetische Glucocorticoide sind verfügbar.
Corticosteroid
relative glucocorticoid
Stärke
Cortisol
9α-Fluorcortisol
Prednisolon
Methylprednisolon
Dexamethason
1
10
4
5
30
Pharmakokinetische Aspekte:
Glucocorticoid
Cortisol
Prednisolon
Dexamethason
Budesonid
Bioverfügbarkeit
96%
85%
80%
11%
relative mineralcorticoid
Stärke
1
125
0,8
0,5
0
anti-inflammatorische
Dosis
20
nicht anti-inflammatorisch
5
4
0,75
(mg/Tag)
Budesonid ist optimal für
nicht-systemischen Einsatz
(z.B. dermal or inhalativ).
Prednisolon oder Dexamethason sind
für den systemischen Einsatz oral verfügbar.
2.8
Anwendungsgebiete der Glucocorticoide
Systemisch/ orale Anwenung (z.B. Prednisolon, Dexamethason):
Rheumatische Erkrankungen,
Kollagenosen (z.B. Lupus erythematodes)
Allergische Erkrankungen (z.B. anaph. Schock)
Lungenerkrankungen (Asthma)
Tumore (akute lymphatische Leukämie, ausgeprägte Metastasierung)
Gastrointestinale Erkrankungen
Multiple Sklerose
Hauterkrankungen
speziell Dexamethason: drohende Frühgeburt, Hirnödem,
zytostatikainduziertes Erbrechen
Lokale Anwendung:
Hauterkrankungen: spezielle Zubereitungen – oftmals Esterderivate (Lipophilie)
Atemwegserkrankungen (Asthma): Budesonid, Beclametason-diproprionat,
Ciclesonid (wird in der Lunge durch Esterasen aktiviert)
Augenerkrankungen
Gelenkerkrankungen: spezielle Kristallsuspensionen
Darmerkrankungen: Budesonid
2.9
Nebenwirkungen der Glucocorticoidtherapie
intrakranialer Druck
gesteigert (gutartig)
Büffelnacken
Bluthochdruck
dünne Haut
dünne Extremitäten/
Muskelschwund
Weitere Symptome:
-Thromboserisiko
-Osteoporose
-Hyperglykäme
-Appetitzunahme
-Infektanfäligkeit/
Pilzanfälligkeit
-Übergewicht
-Verhaltensänderungen
-Magen-Darmulzera
-NN-Rindeninsuffizienz
Katarakt (grauer Star)
Mondgesicht
Zuwachs von
Abdominalfett
avaskuläre Nekrose
des Femurkopfes
Hochdosierter systemischer Einsatz
synthetischer Glucocorticoide
verursacht das
iatrogene Cushing´s Syndrom
Glucocorticoid-Entzugssyndrom:
Fieber, Muskel- und Gelenkschmerz;
allgemeines Krankheitsgefühl
Bei inhalativer Anwenung:
Heiserkeit und Pilzinfektionen im
Mund/Rachenraum
Verletzbarkeit
schlechte Wundheilung
Bei lokaler Anwendung an der Haut:
Pilz- und bakterielle Infektionen, Akne,
Atrophie der Haut
3.
GnRH, FSH, LH und die Sexualhormone
Hypothalamus
GnRH
pulsatile Freisetzung
Hypophyse
Gonadotrophe
Zelle:
FSH,LH
Sexualhormone
Gonaden
(Testosteron, Estrogene,
Progesteron)
3.1
Männlicher Organismus
Testosteron
Synthetisiert in Leydig-Zellen, NN-Rinde, Ovarien
GnRH
Wird in Dihydrotestosteron überführt
(= potenterer Metabolit, aktive Form in den meisten Organen)
FSH
LH
Effekt von Testosteron-Applikation/ endogenem T.
Vor der Pubertät: verfrühter Schluss der Epiphysenfuge
Leydigzellen
Sertolizellen
(unterstützen
Spermatozoen)
In der Pubertät: sekundäre Sexualmerkmale, Reifung
der Reproduktionsorgane, Muskelwachstum,
Körperwachstum, Aktivität der Talgdrüsen (Akne)
Nach der Pubertät: Spermatogenese
Testosteron
In der Frau: Virilisierung
Einsatz von T. und Androgenen macht negatives Feedback zu GnRH und
FSH/LH, reduziert Synthese der Sexsteroide, und verursacht Infertilität in
beiden Geschlechtern. Effekte sind u.U. nicht voll reversibel.
3.2.1 Testosteron: Pharmakokinetik
Metabolismus in der Leber
3.2.2 Anwendung von Testosteron und seinen Derivaten
Ersatztherapie mit Testosteron
- bei primärem (testikulär bedingtem) und sekundärem (durch Hypothalamus/
Hypophyse bedingtem) männlichem Hypogonadismus (bis zu 120 mg/ Tag)
- Bei Hyposexualität der Frau nach Ovariektomie (0.3 mg/ Tag)
Wegen geringer Bioaverfügbarkeit wird Testosteron oft als Pflaster oder
intramuskuläres Depot verabreicht.
Testosteronester:
1. Testosteronheptanoat:
Langwirksames intramuskuläres Präparat (2 Wochen)
2. Testosteronundecanoat:
1.
2.
Oral bioverfügbar. Die hoch lipophile Substanz geht
von der Darmschleimhaut in Lymphkapillaren über,
von wo sie über den Ductus thoracicus die
Vena subclavia erreicht (Umgehung der Leber).
3.3
Der 5α-Reduktase-Inhibitor Finasterid
Finasterid inhibiert die Produktion von Dihydrotestosteron
Finasterid wird bei benigner
Prostatahyperplasie gegeben.
Einsatz besonders bei
starker Hyperplasie; in moderaten
Fällen wird der, α1a-Antagonist
Tamsulosin bevorzugt.
Nebenwirkungen auf Muskel,
Knochen, Hypothalamus/
Hypophysen/Gonaden-Achse,
Virilität und Libido sind gering.
Finasterid
Finasterid auch zur Behandlung von Haarausfall
cave: systemische Manipulation des Hormonsystems
für kosmetische Zwecke!
3.4
Der CYP17A1-Inhibitor Abirateron
17α-Hydroxy-Pregnenolon und 17α-Hydroxy-Progesteron
sind Testosteronvorläufer.
Die 17α-Hydroxy-Gruppe wird durch CYP17A1 angehängt.
Der CYP17A1-Hemmstoff Abirateron hemmt die Androgensynthese in Hoden
und Nebenniere.
Abirateron wird zur Behandlung von kastrationsresistentem Prostatakrebs eingesetzt.
Hintergrund: manchmal genügen geringe Androgenmengen aus
dem Tumor oder der Nebenniere, um das Krebswachstum auch nach
der Entfernung der Hoden bzw. nach Behandlung mit GnRH-Superagonisten
zu stimulieren.
3.5
Antiandrogene: Cyproteron
Cyproteronacetat
- Androgenrezeptorantagonist (rot im Bild)
- gestagene Aktivität (blau im Bild)
Wirkungsmechanismus
Einsatz:
-ausgeprägte Androgenisierung bei der Frau
-schwere Formen der Akne
-schwerer Hirsutismus
-beim Mann Triebdämpfung bei Hypersexualität
-palliative Therapie des hormonsensitiven
Prostatacarcinoms
-im Gefolge einer Behandlung mit GnRHSuperagonisten
-in Kombination mit Estrogen zur Hormonersatztherapie bei Frauen nach der Menopause
NW:
- Ovulationshemmung und Ammenorhö
- Hemmung der Spermatogenese, verminderte Libido, erektile Dysfunktion,
- Antriebslosigkeit, Gewichtszunahme
- hepatotoxische Effekte
3.6
Weiblicher Organismus
Hypothalamus
Hormonschwankungen
während des
Menstruationszyklus
Adenohypophyse
Ovar
Wirkung auf Reproduktionstrakt und andere Organe
Mittelwerte +/- Standardabw.
(n = 40); schattierte Bereiche
zeigen die beobachtete
Schwankungsbreite
3.7
Produktion der Estrogene
Estrogene werden in Ovar und Plazenta gebildet (auch NN-Rinde, Hoden)
Wesentliche Schritte der Estrogenbiosynthese:
Cholesterol -> Pregnenolon -> Progesteron ->…-> Testosteron
Estradiol
Androgene (Testosteron) sind obligate Estrogenvorläufer,
Konversion erfolgt durch Aromatase (CYP19).
Estron
Regulation der Hormonproduktion im Ovar:
LH
Thekazellen
FSH
Estriol
Granulosazellen
LH-Rez
FSH-Rez
GS
GS
cAMP
cAMP
Cholesterol -> Androgene
Androgene
Estron/Estradiol
LH erhöht Androgenproduktion
FSH erhöht Aromateseaktivität
3.8
Endogene Estrogene, Pharmakokinetik
Estradiol
Sekretionsrate: Frauen
der Östrogene Schwangere
Postmenopause
Männer
Estradiol:
aktivstes endogenes Östrogen
25 - 100 µg/d
30 mg/d !
5 - 10 µg/d
2 - 25 µg/d
Estron:
1/3 der Aktivität von Östradiol
Estron
Estriol:
1/10 der Aktivität von Östradiol
Östriol entwickelt nur in der Schwangerschaft
pharmakologische Effekte (große Mengen fallen an)
Transport der Estrogene im Blut: 69% gebunden an
sexhormon binding protein, 30% an Albumin, 1% frei
Estriol
Estrogene werden in der Leber schnell matabolisiert:
Produktion von Estriol, Glucuronidierung oder
Sulfatierung -> geringe oral Bioverfügbarkeit
3.9
Synthetische Estrogene
Mestranol
17
Mestranol und Ethinylestradiol:
Substitution mit Ethinyl-Gruppe an der 17α Position
erhöht metabolische Stabilität in der Leber
(-> gute orale Bioverfügbarkeit).
Mestranol wird in Ethinylestradiol umgewandelt.
3
Ethinylestradiol
Mestranol und Ethinylestradiol:
die Estrogene in oralen Kontrazeptiva.
17
Estradiolvalerat: Verfügbar als Tablette und zur
i.m. Injektion als Langzeitdepot (alle 4 Wochen):
Für Hormonersatztherapie nach der
Menopause.
Außerdem: Konjugierte Estrogene (heute seltener) es sind oft sulfatierte Estrogene (aus dem Harn trächtiger Stuten).
Hohe orale Dosen, für Hormonersatztherapie
nach der Menopause.
Estradiolvalerat
3.10
Estrogenrezeptoren (ER)
Die Estrogenrezeptoren gehören zur
gleichen Familie wie die Corticosteroidrezeptoren.
ER (Erα, ERβ) sind nukleäre Rezeptoren.
Starke Expression in weibl. Geschlechtsorganen, Brustdrüse, Knochen,
Erα: glatte Muskulatur der Blutgefäße, Hypothalamus
Vermittelt die Östrogeneffekte in den Geschlechtsorganen, Brust, Knochen,
im kardiovaskulären System, Hypothalamus/Hypophysen-Achse
Erβ:
Es fehlt die AF1-Domäne.
Scheint an der Regulation der Ovulation beteiligt zu sein
3.11
Estrogenrezeptoren: Koaktivatorproteine
Genomeffekte der Estrogene:
1.
2.
3.
4.
5.
Estrogen/ER-Komplexe binden an estrogen-response-elements (EREs)
Konformationsänderung der AF-2 Domäne
Rekrutierung von Koaktivatorproteinen (e.g. SRC-1) an die AF-2-Domäne
Rekrutierung von Histoneacetylasen (HATs) and TRAP220
TRAP220 kontaktiert den generellen Transkriptionsapparat (GTA) welcher
die RNA-Polymerase II (RNPII) rekrutiert.
Alternative Mechanismen:
Antagonist/ER-Komplexe rekrutieren Korepressorproteine und Histondeacetylasen.
Deacetylierung induziert geschlossene DNA-Konformation und schaltet Transkription ab.
Korepressor
ERDimer
SRC-1
HAT
Estrogen
GTA
ERE
HDAC
Transkription
keine Transkription
Antagonist
RNPII
DNA
ERE
DNA
3.12
Effekte der Estrogene (1)
Sexualspezifische Effekte
Induktion der Progesteronrezeptoren (kein Gestageneffekt ohne vorherigen
Östrogeneffekt)
Anabole Effekte in den Geschlechtsorganen
Präparation des Uterus für Nidation des befruchteten Eis
Aufrechterhaltung der Schwangerschaft
Sexualunspezifische Effekte
Proteinanabole Effekte
Inhibition der Osteoklasten
Longitudinales Wachstum von Knochen und Verschlus der Epiphysenfugen
Induktion von Koagulationsfaktoren in der Leber
Verstärkte fibrinolytische Aktivität
Dilatation kleiner Blutgefäße
Wasserretention
Reduziertes LDL, erhöhtes HDL
Hemmung der Talgdrüsen
Psychische Effekte
3.13
Einsatz der Estrogene (1)
1. Hormonersatztherapie in der Postmenopause
mit Estradiol und Estradiolvalerat (oral oder transdermal). Estrogene müssen
mit Gestagenen kombiniert werden (sonst 5-15x erhöhtes Risiko für
Endometriumcarcinom). Selten: Konjugierte equine Estrogene.
Ziel:
- Osteoporose vorbeugen/ aufhalten
- Kardiovaskulären Erkrankungen vorbeugen (?!)
- Wechseljahresbeschwerden verbessern
World Health Initiative-Study (2002 abgebrochen!) zeigte:
- weniger Knochenfrakturen,
- weniger Wechseljahresbeschwerden
- weniger kolorektale Carcinome
Aber:
- 41% erhöhtes Risiko für Schlaganfall
- 29% erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheit
- 100% Erhöhung der Lungenembolien
- 26% Erhöhung der Mammacarcinome
Keine Langzeit-Estrogentherapie in der Postmenopause!
3.13
Einsatz der Estrogene (2)
2. Vorübergehende Therapie von Wechseljahresbeschwerden:
oral oder transdermal, meist Estradiol und Estradiolvalerat
(am besten in Kombination mit Gestagenen).
3. Behandlung von vaginalen Östrogenmangelsymptomen nach der Menopause
(Trockenheit, Juckreiz, Kohabitationsbeschwerden) durch lokale Estrogengabe
(als Crème oder Zäpfchen).
4. Orale Kontrazeptiva (Mestranol, Ethinylestradiol)
siehe gesondertes Kapitel.
5. Behandlung von Großwuchs (wenn dies von Kind und Eltern gewünscht wird;
z.B. bei Mädchen > 1,85 m).
3.14
Tibolon
Tibolon ist ein 19-Nortestosteron-Derivat.
Die Substanz entfaltet estrogene, gestagene und androgene Wirkungen.
Einsatz zur Osteoporoseprophylaxe und zur Behandlung von
Wechseljahresbeschwerden.
Wg. erhöhtem Brustkrebsrisiko und erhöhtem Endometriumkarzinomrisiko
erfolgt der Einsatz nur nach sorgfältiger Abwägung.
3.15
Selektive Östrogenrezeptor Modulatoren (SERM)
SERM haben je nach Gewebe agonistische oder antagonistische Effekte.
Wirkungsmechanismus:
SERM binden an ER und induzieren Konformationsänderung des Rezeptors
SERM/ER-Komplexe binden Koaktivator- oder Korepressorproteine.
Da das Vorkommen von Koaktivatoren und Korepressoren vom Gewebetyp abhängt,
können SERMs je nach Gewebe agonistische oder antagonistische Effekte ausüben.
Effekt
Vasomotorische Effekte
Enodmetriumcarcinom
Antiresorptiver Effekt am Knochen
Brustkrebsrisiko
Kardiovaskuläres Risiko
Östradiol
Tamoxifen
Raloxifen
+++
++
+++
++
+++
+
+
+
-++
+
kein Einfluss
++
-++
(+: Steigerung; -: Senkung)
Tamoxifen wird zur Behandlung des estrogensensitiven Mammacarcinoms
eingesetzt. Es erhöht aber die Proliferation am Endometrium (-> Carcinomrisiko).
Raloxifen wird zur Osteoporoseprophylaxe in der Postmenopause eingesetzt.
Es erhöht jedoch das Thromboserisiko.
3.16
Selektive Estrogenrezeptor Modulatoren: Clomifen
Clomifen zeigt antiestrogene Effekte.
Es dominiert die antiöstrogene Wirkung im Hypothalamus/Hypophysen-System:
die negative Rückkopplung von Estrogen auf die GnRH-produzierenden
Zellen im Hypothalamus wird unterdrückt.
Dadurch steigt die GnRH- und Gonadotropin (FSH und LH) -Ausschüttung an.
Es kommt zur Auslösung des Eisprungs.
Clomifen wird bei unerfülltem Kinderwunsch eingesetzt
(auch im Vorfeld künstlicher Befruchtung) – das Risiko einer
Mehrlingsschwangerschaft steigt.
NW:
sehr häufig: vergrößerte Ovarien
Wechseljahresbeschwerden
Unterbauch- und Regelbeschwerden
Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit, Erbrechen
3.17
Aromataseinhibitoren
Beispiele: Exemestan, Anastrozol, Letrozol
Testosteron
Wirkungsmechanismus:
Estradiol
Aromatase
Aromataseinhibitor
Vor Menopause: FSH stimuliert Aromataseexpression im Follikel.
Aromataseinhibitoren sind nicht effektiv, weil ihr Effekt
durch FSH/ Aromatse-Anstieg kompensiert wird.
Postmenopause: Estrogene werden vor allem im Fettgewebe produziert.
Aromatseinhibitoren sind effektiv.
Einsatz der Aromataseinhibitoren:
Behandlung fortgeschrittener estrogensensitiver Mammacarcinome
nach der Menopause. Im fortpflanzungsfähigen Alter werden Aromataseinhibitoren
nur nach Ovariektomie eingesetzt.
Aromataseinhibitoren erhöhen das Risiko von Knochenfrakturen und Hitzewallugen.
3.18
Gestagene
Progesteron:
- Wird von Corpus luteum und Plazenta gebildet.
- Induziert Sekretionsphase im Endometrium (wenn estrogeninduzierte
Proliferation vorangegangen ist). Bereitet Nidation vor.
- plötzlicher Abfall induziert Menstruation; Aufrechterhaltung hoher
Progesteronspiegel unterhält Schwangerschaft.
- Macht Zervixschleim unpassierbar für Spermien
- negativer Feedback underdrückt Gonadotropinfreisetzung
Einsatz der Gestagene
in oralen
Kontrazeptiva
Gestagene vermitteln ihre Effekte über den Gestagenrezeptor (GR), der dem ER
nahe verwandt ist. Das GR-Gen wird von Estrogenen stimulatiert.
Wegen geringer oraler Bioverfügbarkeit des Progesterons (Leberstoffwechsel)
wurden synthetische Gestagene entwickelt.
3.19
Synthetische Gestagene
Effekte unterscheiden sich von denen des Progesterons
und hängen vom Vorläufermolekül, das zur Synthese verwendet, wurde ab.
Vorläufermoleküle sind u.A. Androgene (Ethinyltestosteron = Ethisteron), Norgestrel,
Progesteron, Spironolacton (ein Mineralkortikoid Rezeptor Antagonist).
Androgenderivate:
- Norethisterone
Norgestrelderivate:
- Levonorgestrel
- Norgestimat
- Gestoden
- Desogestrel
1. Generation
2. Generation
3. Generation
Derivate des Progesterons und 17α-Hydroxyprogesterons:
- Chlormadinonacetat
- Cyproteronacetat
Spironolactonderivat:
- Drospirenone
3.20
Effekte unterschiedlicher Gestagene
Zusätzlich zu den typischen Gestageneffekten können synthetische Gestagene
estrogene oder anti-estrogene
androgene oder anti-androgene
glucocorticoide und
anti-mineralcorticoide
Effekte auftreten.
Estrogeneffekt
Androgeneffekt
Glucocorticoideffekt
Anti-Mineralkortikoideffekt
(+)
+
Progesteron:
anti
(anti)
Norethisteron:
Norgestrel:
Desogestrel
(pro)
anti
anti
pro
pro
pro
-
-
Chlormadinon
anti
anti
+
-
Drospirenon
anti
anti
-
+
Drospirenon imitiert das pharmakologische Profil von Progesteron
3.21
Einsatz der Gestagene
-zusammen mit Estrogenen bei Hormonersatztherapie nach der Menopause
(als Tablette)
-Endometriosebehandlung, Regelbeschwerden, Brutbeschwerden (als Tablette)
-Unterstützung der Lutealphase bei assistierter Reproduktion (als Vaginalgel)
-in Kontrazeptiva
die Wahl des Gestagens beeinflusst Begleiteffekte der Pille:
Androgene Wirkung in 1. Generation kann sich positiv auf Blutungen auswirken
Antiandrogene Wirkung wird für Besserung von Akne verantwortlich gemacht
Antimeneralkortikoide Wirkung reduziert Wassereinlagerung und bewirkt
geringfügigen Gewichtsverlust.
-> „Kosmetische Wirkung“ wird von der Werbung ausgenutzt!
Gestagene der 3. Generation stehen im Verdacht, das Thromboserisiko
stärker zu erhöhen als solche der 2. Generation.
Gleiches gilt für Drospirenon, Chlormadinon und Cyproteron.
Bis hier 90 min
3.22
Orale Kontrazeptiva
1. Kombinationspräparate aus Estrogen und Gestagen
2. Minipille (gestagen-only-pill)
Estrogen:
Gestagen:
zumeist Ethinylestradiol;
zahlreiche Wirkstoffe
3.23
Kombinierte Pille
Wirkung beruht auf Hemmung der Gonadotropinsekretion
Keine Follikelreifung und keine Ovulation.
Estrogenkomponente stabilisiert das Endometrium (verhindert Blutungen)
und induziert Progesteronrezeptoren.
Pillengeneration:
Ethinylestradiolgehalt
1
50 µg
2
30 µg
3
20 – 30 µg
Es wird empfohlen, Pillen mit einem Estrogengehalt < 50 µg zu verwenden.
Einnahme: über 21 oder 22 Tage mit 7 oder 6 Tage Pause,
in denen es zur Abbruchblutung kommt.
Kontinuierliche Einnahme ohne Pause ist möglich.
Therapeutische Anwendungen: verlängerte Monatsblutungen, Regelbeschwerden,
Endometriose, Ovarialzysten, Hyperandrogenämie
3.23
Nebenwirkungen der kombinierten Pille
Übelkeit, Brustbeschwerden, Gewichtszunahme, Depression, Libidoverlust
Myokardinfarkt
Datenlage nicht eindeutig. Rauchen + Pille ist besonderer Risikofaktor.
Schlaganfall
Präparate mit geringem Estrogengehalt scheinen sicherer zu sein
Bluthochdruck, Rauchen und Migräne sind Risikofaktoren.
Migräne mit Aura ist eine absolute Kontraindikation.
Krebsrisiko
Ovarialkarzinomrisiko wird gesenkt
Zervixkarzinomrisiko steigt bei HPV-positiven Frauen
Brustkrebsrisiko wird vermutlich nicht beeinflusst
Rauchen, Bluthochdruck, Bewegungsmangel, Übergewicht und Alter sind
zusätzliche Risikofaktoren für die kardiovaskulären Risiken der Pille.
3.24
Minipille und weitere Kontrazeptiva
Minipille (0,03 mg Levonorgestrel)
Macht den Zervixschleim undurchlässig für Spermien
Ovulation nur bei 30% der Frauen gehemmt
Vorteil:
Pille mit geringster Hormondosis
Nachteil:
kontrazeptive Sicherheit nicht ausreichend
häufige Zwischenblutungen
Minipille nur empfohlen, wenn Estrogene nicht gegeben werden können.
Weitere Kontrazeptiva:
- Gestagenimplantat: subdermaless Implantat mit Etonogestrel (ähnelt Desogestrel)
- Dreimonatsspritze (Depotgestagene) intramuskulär
- Gestagenhaltiges Intrauterinpessar
- Postkoitale Kontrazeption durch 1,5 mg Levonorgestrel (= Pille danach)
3.25
1.
Orale Kontrazeptiva: pharmakokinetische Aspekte
Estrogene und Gestagene der oralen Kontrazeptiva werden durch
Cxytochromp P450-Enzyme metabolisiert.
Enzyminduzierende Wirkstoffe wie Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin,
und Griseofulvin reduzieren die kontrazeptive Sicherheit.
2.
Estrogene besitzen enterohepatischen Kreislauf, der die Biovefügbarkeit
erhöht.
Breitbandantibiotika stören die gastrointestinale Flora und den
Enterohepatischen Kreislauf -> Schwangerschaftsrisiko
3.26
Selektive Progesteronerezeptor Modulatoren (SPRM)
RU486/ Mifepriston:
In vivo ein Gestagenantagonist (in vitro SPRM-Aktivität nachgewiesen).
Wird zum Schwangerschaftsabbruch und als Notfallkontrazeptivum eingesetzt.
Ulipristal
Als Notfallkontrazeptivum.
Hormonhaltige Präparate: Alternativen zur “Pille”
-
Transdermales System (z.B. Ethinylestradiol + Norelgestromin)
3x 7 Tage
-
Vaginalring (Ethinylestradiol + Etonogestrel)
für 21 days
-
Intamuskuläres Depot (z.B. 200 mg Norethisteron-enantate)
für 3 Monate (3 Monatsspritze)
-
Intrauterines Pessar (Levonorgestrel)
nicht empfehlenswert wg. Komplikationen,
kein Vorteil bzgl. thromboembol. Risiken!
-Postcoitale kontrazeptive Pille (1.5 mg Levonorgestrel)
72h post couitum; je früher je besser, nach oder zusammen mit Mahlzeit
-Ulipristal (SPRM) als postcoitale kontrazeptive Pille