Computational Chemistry SS07

Inhalt der Vorlesung „Computational Chemistry“
Inhalt: Beschreibung von Molekülen mit computerbasierten Methoden
→ insbesondere Moleküleigenschaften:
Methoden
• Struktur: die Molekülgeometrie
welche Gestalt haben Moleküle ?
Kraftfelder bzw.
Molekülmechanik (MM)
Quantenmechanik (QM)
• Konformationsraum von Molekülen
Energieminimierung
welche Anordnungen der Atome sind sinnvoll ? Samplingmethoden
• zeitliche Bewegung von Molekülen
wie finden Konformationsänderungen statt?
Moleküldynamik (MD)
• Berechnung von Interaktionsenergien
Freie-Energie-Rechnungen
wie stark bindet ein Ligand an ein Protein?
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
1
Was diese Vorlesung nicht behandelt
(1) Docking (...)
(2) Drug Design
Spezielle Lehrveranstaltungen, zum Teil für
den Masterstudiengang
(3) Grundlagen aus der Chemie und physikalischen Chemie:
•
Okettregel
•
Stöchiometrie
•
Thermodynamik (Massenwirkungsgesetz, Hauptsätze der Thermodynamik)
(4) Grundlagen aus der Mathematik (Analysis):
• Ableitungen
•
Integrale
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
2
Was ist Computational Chemistry?
Computational Chemistry:
Arbeitsgebiet an der Schnittstelle von
theoretischer Chemie,
Molecular Modeling und
struktureller Bioinformatik.
Haupteinsatzbereich von Computational Chemistry:
finde mittels numerischer Rechnungen
Antworten auf chemische Probleme.
→ Vorhersage von Moleküleigenschaften
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
3
Geschichte der Computational Chemistry
Geschichte der Computational Chemistry:
entweder recht lang - wenn man ab der Entwicklung der Quantenmechanik in
den 1920er Jahren als Ursprung der theoretischen Chemie rechnet,
oder recht jung, da genaue Rechnungen an Molekülen mit vielen hundert
Atomen erst seit der Entwicklung moderner, leistungsstarker Computer in den
1980er Jahren möglich sind.
Computerchemie gehörte stets zu den Wissenschaftsgebieten mit den größten
Anforderungen an Rechenleistung.
Ca. 2/3 aller wissenschaftlich genutzten Rechenzeit wird für quantenchemische
Applikationen und Moleküldynamik (MD)-Simulationen verwendet.
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
4
Molekülgeometrie
1.54 Å = 154 pm
C
1.09 Å
C
C
Bindungslängen oder
Bindungsabstände
H
H
H
H
109.5°
H
H-C-H tetraedrisch
C
H-C-HC planar C
H
H
Bindungswinkel
1.34 Å
120°
1.10 Å
H
H
Torsionswinkel oder
Diederwinkel
(dihedral angles)
H
180°
N
H
C
O
1. Vorlesung SS11
C
N
O
Computational Chemistry
5
Darstellung chemischer Strukturen (I)
Die Valenzelektronen der Atome werden paarweise zu
Bindungen gruppiert
H. H.
H
H
. .
H
C .... C
H C H
C C
.. ..
H
H
H
H
H
Diese Darstellung als Lewis-Strukturen gibt die kovalenten
H.
.
H .. C. .. H
.
H
Bindungen zwischen den Atomen in einem Molekül wieder
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
6
Darstellung chemischer Strukturen (II)
Freie Elektronenpaare, die nicht an einer Bindung beteiligt sind,
(engl.: lone pairs) werden der Übersichtlichkeit halber oft nicht gezeigt
H.
H
H
O
O
.. H
.H . NH. N H H N H N HH CN
.. H
O
O
H
H
H
H
+
+
HN +H
H
Hypervalente Atome kontra Oktettregel
+
Identische Bindungslängen trotz
unterschiedlicher Darstellung !
→ mesomere Grenzstrukturen
Welche Bedeutung haben freie Elektronenpaare für Wasserstoffbrückenbindungen?
1. Vorlesung SS11
O
O
Computational Chemistry
7
Darstellung chemischer Strukturen (III)
Auch Kohlenstoffatome werden häufig weggelassen
→ die Ecken des Molekülgraphs
H
HH H
HCCCCH
H HH
H C H
C C
C C
H C H
Ecken und die Enden der Kanten stellen Kohlenstoffatome dar, die
jeweils mit der entsprechenden Anzahl an Wasserstoffatomen
abgesättigt werden.
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
H
8
Darstellung chemischer Strukturen (IV)
Stereochemie
H
F
C
H3C
Keile markieren Bindungen zu Atomen, die aus
der Ebene hervortreten; gestrichelte Keile
solche, die nach hinten zeigen
Cl
4 verschiedene Substituenten an einem Kohlenstoffatom bewirken Chiralität
(Händigkeit). Moleküle, deren Bild und Spiegelbild sich nicht zur Deckung bringen
lassen, sind chiral. Seine beiden unterscheidbaren spiegelbildlichen Formen nennt
man Enantiomere. Chirale Verbindungen haben keine Drehspiegelachse.
H
F
C
H3C
H
F
C
Cl
Cl
CH3
www.wikipedia.de
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
9
Zum Anfassen
Molekülbaukästen
Käuflich in verschiedenen Preisklassen erhältlich
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
10
Darstellung chemischer Strukturen (IV)
Speziell für komplizierte Moleküle sind diese Strukturzeichnungen
einfacher zu interpretieren als Bilder der tatsächlichen
dreidimensionalen Struktur
OH
H N OH
Fakultative Übung: Bauen Sie dieses Molekül mit Hilfe eines
Molekülmodellbaukastens nach.
Finden Sie die chiralen Kohlenstoffatome ?
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
N
H
CH3
11
Nützliche Software (I)
Chemische Strukturen und
andere Objekte:
Isis Draw
www.mdli.com
Proteinstrukturen:
WebLab ViewerLite
www.msi.com
Pymol, www.pymol.org
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
12
Nützliche Software (II)
Visualisierung des Outputs verschiedenster
MM, MD und
QM-Programme
vmd
http://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/
Visualisierung und Kraftfeld
Ball
http://www.bioinf.uni-sb.de/OK/BALL
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
13
Erhebung der Computational Chemistry „in den Adelsstand“
Der Ritterschlag für das Gebiet der Computational Chemistry war
gewissermaßen der Nobelpreis für Chemie in 1998 an
-
John Pople "for his development of
computational methods in quantum chemistry"
-
Walther Kohn "for his development
of the density-functional theory"
Diese Preise wurden in der Wissenschaftsgemeinde (“community”) mit ungeheurer
Befriedigung aufgenommen, nicht allein als Auszeichnung der beiden Forscher,
sondern als Auszeichnung des gesamten Gebiets.
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
14
Isomere von C6H6
Prisman
Dewar
Benzol
Benzol
Dies sind einige der 217 denkbaren Graphen von C6H6, die mit der Oktettregel
vereinbar sind. Welche sind stabil ? Welches Molekül ist das stabilste ?
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
15
Häufig verwendete Methoden
ab initio
Vollständig empirisch
Quantenmechanik
Molekülmechanik
Neuronale
Netze
Kraftfelder
semiempirische
MO-Methoden
Dichtefunktionaltheorie
coupled
cluster
zunehmender Rechenaufwand
machbare Größe des Molekülsystems
Anzahl Atome
1.000.000
200
50
10
Zunehmende Spezialisierung
auf bestimmte Eigenschaften
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
16
Welche Methoden verwendet Computational Chemistry?
-
Molekül-Mechanik (empirische Kraftfelder AMBER, OPLS, CHARMM, GROMOS, ...)
-
Moleküldynamik (klassische Newton-Mechanik)
-
Semi-empirische Molekül-Orbital-Theorie (MNDO, AM1, PM3, OM2, MNDO/d, …)
-
Dichtefunktionaltheorie (LDA, B3LYP, …)
-
ab Initio Molekül-Orbital-Theorie (Hartree-Fock, Møller-Plesset, Coupled Cluster …)
zur Computational Chemistry gehören ebenfalls:
-
Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR)
-
Docking
-
Graphische Darstellung von Strukturen und Eigenschaften
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
17
Wozu brauchen Bioinformatiker Computational Chemistry?

Protein-Liganden Bindung

Protein-Protein Bindung

Proteinfaltung

Docking (Konformationsanalyse)

QSAR

...
/
http://www.aventis.com

Entwicklung von Medikamenten
http://www.dell.com
Univ. Buffalo cluster
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
18
Überblick über den Inhalt der Vorlesung
Molekül-Mechanik (V. Helms)
Quantenchemie (M. Hutter)
1
Einleitung (heute)
2
Strukturen, molekulare Kräfte
3
Kraftfelder und Minimierung
4
Statistische Mechanik
5
Moleküldynamik-Simulationen
6
Sampling des Konformationsraums
{
12 Intermolekulare Bindungen,
Berechnung von Bindungsenergien,
7
Molekülorbital Theorie
8
Semiempirische Molekül Orbital
Theorie
9
Solvatationsmodelle
10 Chemische Reaktionen
11 Berechnung von
Moleküleigenschaften
13 Abschlussklausur
gegen Semesterende
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
19
Schein
Es wird jede Woche in der Vorlesung 1 Übungsblatt ausgegeben, also insgesamt
etwa 10 Übungsblätter.
Jeder aktive Teilnehmer der Vorlesung muss ein eigenes Lösungsblatt abgeben.
An der Abschlussklausur kann teilnehmen, wer  50% der Punkte in den
Übungsblättern erreicht hat.
Einen Übungsschein über die erfolgreiche Teilnahme an der Vorlesung (6 LP)
gibt es bei erfolgreicher Teilnahme an der Abschlussklausur und/oder der
Nachklausur.
Die Note des Übungsscheins entspricht der besseren Note aus beiden Klausuren.
Sprechstunde: nach Vereinbarung (z.B. per e-mail)
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
20
Übungsgruppen - Termine
Die Übungsgruppenleiterin ist
- Jennifer Metzger
[email protected]
Dienstag, 16:15 – 17:45 Uhr
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
21
Literatur - Quantenchemie
Kopien der Vorlesung kommen auf unsere Webseite
http://gepard.bioinformatik.uni-saarland.de
Introduction to Computational Chemistry
Frank Jensen, Wiley, €54 - 62
(in Info-Bibliothek, Semesterapparat)
Essentials of Computational Chemistry
Christopher J. Cramer, Wiley, €129-154
(in Info-Bibliothek, Semesterapparat)
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
22
Literatur – Molekülmechanik/Simulationen
Molecular Modeling and Simulation
Tamar Schlick, Springer, € 64 – 72
(in Info-Bibliothek, Semesterapparat)
Molecular Modellng. Principles and Applications
2nd ed 2001, Andrew R. Leach,
Prentice Hall, €71 – 75
(in Info-Bibliothek, Semesterapparat
und Lehrbuchsammlung)
Computer Simulation of Liquids
M.P. Allen & D.J Tildesley, Oxford Science, €50 – 53
(Semesterapparat)
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
23
Aus VL „physikalische Chemie“ wird als bekannt
vorausgesetzt:
o
Thermodynamische Zustandsfunktionen (3.1)
o
Erster Hauptsatz der Thermodynamik (2/3)
o
Zweiter Hauptsatz der Thermodynamik (6)
o
innere Energie U, Entropie S, Enthalpie H,
freie Energie F, freie Enthalpie G
o
Grundlagen der Quantentheorie (13/14)
o
Schrödinger-Gleichung
o Aufbau
der Atome (15)
der Moleküle – Arten von Bindungen (kovalent, ionisch, H-Bindung),
Molekülorbitale (16)
o Aufbau
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
24
Energiebegriff
System: derjenige Teil der Welt, dem unser spezielles Interesse gilt.
Außerhalb des Systems befindet sich die Umgebung.
Offene Systeme erlauben den Austausch von Materie bzw. Wärme mit ihrer
Umgebung.
Abgeschlossene Systeme haben mit der Umgebung weder mechanischen bzw.
thermischen Kontakt.
Definition: Energie ist die Fähigkeit, Arbeit zu leisten.
Wenn wir an einem ansonsten isolierten System Arbeit leisten, nimmt seine
Fähigkeit, selbst Arbeit zu leisten, zu, d.h. seine Energie nimmt zu.
Wenn das System Arbeit leistet, so nimmt seine Energie ab.
Welche Energieformen kennen Sie?
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
25
Der Erste Hauptsatz
„Dem System ist egal, in welcher Form Energie übertragen wird.“
Es funktioniert ähnlich wie ein Bankkonto in Bezug auf Geld.
Erster Hauptsatz: verändert sich ein System von einem Zustand in einen anderen
auf einem beliebigen adiabatischen Weg, so ist die geleistete Arbeit wad immer
dieselbe, unabhängig von der angewandten Methode.
 Der Wert von wad ist für alle Wege gleich und hängt nur vom Anfangs- und
Endzustand ab.
wad = UE – UA
U ist die innere Energie des Systems.
U ist eine Zustandsfunktion.
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
26
Newton‘sche Gesetze
2. Gesetz
Die Beschleunigung a ist dem Verhältnis von Kraft F
und Masse m proportional:
F  ma
 m  x
d 2x
m 2
dt
3. Gesetz:
Actio = Reactio
Fg = m ∙ g
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
27
Energie - Kraft
T : kinetische Energie eines Teilchens.
T  x , y , z  
in kartesischen Koordinaten:
U : potentielle Energie des Teilchens.
Meist hängt U nur von den Positionen ab, also U(x,y,z).
Die Newtonschen Bewegungsgleichungen lauten damit
1 2
mv
2
1
 m x 2  y 2  z 2
2

U
mxi  
xi

xi  x , y , z
Für die Kraft F gilt:
in einer Dimension
in drei Dimensionen
mit dem Gradienten(Nabla-)Operator
1. Vorlesung SS11
U
x
F  U
F 
  
 
 x 

 
 y 
  
 
 z 
Computational Chemistry
28
Das mikrokanonische NVE-Ensemble
Gegeben: ein System mit Teilchenzahl N und Volumen V.
In einem idealisierten, von der Außenwelt abgeschlossenen, System ist die
Gesamtenergie E konstant = mikrokanonisches Ensemble
Bsp.: harmonischer Oszillator, Schwingungsbewegung in einem harmonischen
Potential
potentielle Energie U:
D: z.B. Federkonstante
U r  
U(r)
1
2
Dr  r0 
2
Wenn Gesamtenergie E0 gegeben,
r0
r
kinetische Energie = Gesamtenergie – pot. Energie
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
29
Das kanonische NVT-Ensemble (I)
Die Annahme eines isolierten Systems ist oft unrealistisch.
Meist ist statt der Energie E die Temperatur T konstant.
Bilde ein kanonisches Ensemble solcher System auf folgende Weise:

Jedes System wird in einen Container des Volumens V eingeschlossen,
dessen Wände wärmeleitend sind, aber keine Moleküle durchlassen.

Das gesamte Ensemble von Systemen wird in Kontakt mit einem großen
Wärmebad der Temperatur T gebracht.
Gleichgewicht stellt sich ein – das Ensemble hat die Temperatur T angenommen
und somit auch jedes Teilsystem.

1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
30
Das kanonische NVT-Ensemble (II)
Nun wird der thermische Kontakt des Ensembles mit dem Wärmebad
unterbrochen.
Das Ensemble ist nun ein isoliertes System mit
Volumen AV,
einer Anzahl an Molekülen AN
und einer Gesamtenergie E.
Die einzelnen Systeme des Ensembles
stehen in thermischem Kontakt miteinander.
Damit ist die Energie Ei der einzelnen Systeme nicht konstant.
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
31
Das kanonische NVT-Ensemble (III)
Wir müssen die Verteilung aller A Zustände über die j verschiedenen
Energieniveaus des Systems E1 ,E2, ... betrachten.
aj seien die Besetzungszahlen der einzelnen Zustände.
Pj 
e
 E j  N ,V 
e
j
1. Vorlesung SS11
 E j  N ,V 
Dies ist die bekannte Boltzmann-Verteilung für die
Verteilung der A Systeme über die j verschiedenen
Energielevels des Systems.
 = 1/kT ist der Kehrwert des Produkts aus der
Boltzmann-Konstanten und der Temperatur.
Computational Chemistry
32
Was kann man mit Computational Chemistry berechnen?
(1) Was ist die energetisch beste Konformation eines Moleküls?
Bewertung der Energie von Konformationen erfordert die Betrachtung, in welchen
Orbitalen des Moleküls seine Elektronen verteilt sind (Molekülorbitaltheorie).
(2) Einfluss des Lösungsmittels (Solvatationseffekte).
(3) Was sind bei Raumtemperatur erreichbare andere Konformationen
(Boltzmann)?  Konformationssampling des Moleküls.
(4) Dynamik von Konformationsübergängen?
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
33
Wie genau ist Computational Chemistry?
Durch Verwendung hochexakter Theorien wie der coupled-cluster-Methode können
für kleine Moleküle bis 10 Atome im Vakumm Eigenschaften genauer als im
Experiment berechnet werden!
Bei Unstimmigkeiten müssen mittlerweile oft die experimentellen Daten korrigiert
werden!
Für große Moleküle (Proteine) sind diese Verfahren jedoch nicht praktikabel.
Hier braucht man vereinfachte Verfahren wie Molekülmechanik (V2).
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
34
Anwendungsbeispiel
Anwendung z.B.: Berechnung von Reaktivitäten und Lösungseigenschaften von
Aktiniden mittels relativistischer Quantenchemie am Pacific Northwest National
Laboratory.
„There are 177 underground waste storage tanks at Hanford. The tanks contain
wastes collected over almost 50 years of plutonium production. The wastes include
radioactive isotopes, toxic chemicals, corrosive liquids, organic solvents, and other
dangerous and hazardous substances.“
http://www.pnl.gov/tws/
Problem hier: es fehlen experimentelle Daten,
beispielsweise für die Löslichkeiten von
Uran-Verbindungen wie UF6  Computational Chemistry!
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
35
Zusammenfassung
 Computerchemie besitzt eine lange Geschichte.
 Bedeutung der Computerchemie wuchs stets parallel zur Entwicklung der
Rechner.
 Zwei wesentliche “Welten”: Quantenchemie  Molekülmechanik
 Quantenchemie für sehr kleine Moleküle ist heutzutage hoch exakt,
oft genauer als das Experiment
 bei großen Systemen (z.B. Proteinen) müssen jedoch starke Näherungen
gemacht werden
Das wesentliche Lernziel dieser Vorlesung ist zu verstehen,
was die verschiedenen Methode leisten können und wo die Probleme liegen.
1. Vorlesung SS11
Computational Chemistry
36