Interaktionen

INTERAKTIONEN
ARZNEIMITTELTHERAPIESICHERHEIT
ARZNEIMITTELINTERAKTION – WAS IST DAS?
Durch die gleichzeitige Einnahme von zwei oder mehreren
Arzneimitteln besteht die Möglichkeit, dass es zu einer
Wirkungsbeeinflussung kommt.
  Wirkverstärkung (CYP-Inhibitoren, synergistische Effekte)
  Wirkverminderung (CYP-Induktoren)
  keine Wirkung
Interaktionen können zwischen Arzneimitteln, Nahrungsmitteln,
Phytopharmaka oder auch Getränken auftreten.
BEDEUTUNG DER INTERAKTIONEN
Schwierig bei multimorbiden Patienten  Polymedikation
Je mehr Arzneimittel der Patient einnimmt, desto höher die
Wahrscheinlichkeit, dass eine Interaktion auftritt.
klinisch relevante Interaktion: bei einer von 70 Verordnungen
Aber nicht jede theoretische Interaktion ist in der Praxis bedeutsam!
Wann spricht man von klinisch relevant?
Abhängig von bestimmten Faktoren: ältere Patienten,
Erkrankungen, Polymedikation, geringe therapeutische Breite,
hohe Eiweißbindung, Elimination über einen Weg
ARZNEIMITTELTHERAPIESICHERHEIT

Auswahl der richtigen Arzneimitteltherapie aus rund 2.400
zugelassenen Wirkstoffen und mehr als 51.000 Arzneimitteln

Aufklärung des Patienten über Erkrankung, Therapie sowie
Risiko-Nutzen-Abwägung

Unterstützung durch elektronische Datenbank; z.B. durch
Anzeigen von Warnhinweisen
Erkennung von relevanten Interaktionen ohne Patienten zu
verunsichern  Non-complaince

EINSTUFUNG DER INTERAKTIONEN
•
lt. ABDATA-Datenbank gibt es ca. 6.600 Interaktionen
Klassifizierung:
•
6 % schwerwiegende Folgen wahrscheinlich, kontraindiziert
• 11 % vorsichtshalber kontraindiziert
• 46 % Überwachung bzw. Anpassung nötig
•
4 % in bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
• 31 % vorsichtshalber überwachen
•
2 % in der Regel keine Maßnahmen erforderlich
RISIKO INTERAKTION?
Studie des BfArM in vier Pharmakovigilanzzentren:
Arzneimittelbedingter Klinikaufenthalt bei Patienten
 unter 30 Jahren sind es Ø 3,8 pro 10.000 Patienten
 über 70 Jahren sind es Ø 20 pro 10.000 Patienten
Dadurch kommt es zu:
 häufigeren Hospitalisierungen
 deutlich längeren Klinikaufenthalten
 steigenden Kosten
PHARMAKODYNAMISCHE INTERAKTIONEN


Spielen sich auf der Ebene der Rezeptoren ab.
Über diese Interaktionen ist weniger bekannt als über die
pharmakokinetischen.
Synergistische Interaktion
= Arzneistoffe die am gleichen Rezeptor angreifen, können zu einem
verstärkten pharmakologischen Effekt führen.
Bsp.: ASS und die meisten NSAR (2)  Verminderung die
Thrombozytenaggregation  Blutungsrisiko steigt
PHARMAKOKINETISCHE INTERAKTIONEN

Beschreibung durch das LADME-Modells
(Liberation, Absorption, Distribution, Metabolisierung, Exkretion)
Hier kommt es zur Veränderung der Bioverfügbarkeit des
Arzneistoffs.
Pharmakokinetische Interaktionen lassen sich schwer voraussagen,
da diese nicht für eine gesamte Arzneistoffklasse gelten
(z. B.: Statine, Makrolide)
INTERAKTIONEN BEI DER METABOLISIERUNG

Phase-II-Reaktion
Phase-I-Reaktion

hauptsächlich durch Enzyme des Cytochrom-P450-Systems

: Kopplungsreaktion; z.B. Glucoronidierung
: Oxidation, Reduktion, Hydrolyse
Ca. sechs Enzyme machen mehr als 90 % der enzymatischen Aktivität aus





CYP3A4
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP2E1
metabolisieren ca. 50 % aller Arzneistoffe
metabolisieren ca. 25 % aller Arzneistoffe
CYTOCHROM-P450-ISOENZYME
SUBSTRATE, INHIBITOREN, INDUKTOREN
CYP2C19
Diazepam
Omeprazol
Omeprazol
Rifampicin
CYP2D6
TZA
Codein
Cimetidin
Amiodaron
Rifampicin
CYP3A4
Ketoconazol
Simvastatin
Grapefruitsaft
Clarithromycin
Johanniskraut
Carbamazepin
AUSGEWÄHLTE BEISPIELE









Antibiotika und polyvalente Kationen
Antibiotika und Kontrazeptiva
Statine und Makrolide
Antidiabetika und Beta-Blocker
Antidiabetika und Glucocorticoide
Johanniskraut und Kontrazeptiva
Johanniskraut und Theophyllin
Johanniskraut und Protonenpumpeninhibitoren
Johanniskraut und Antidepressiva
TETRACYCLINE UND POLYVALENTE KATIONEN

Doxycyclin, Minocyclin, Tetracyclin, Oxytetracyclin
Was passiert?
Bildung stabiler Chelatkomplexe
sofort nach gleichzeitiger Einnahme mit polyvalenten Kationen
schlechte Resorption der Tetracycline  Plasmakonzentration
fällt unter MHK  Therapieversagen
Empfehlung:
Zeitliche Trennung der Einnahmen
2-3 h nach der Antibiotika-Einnahme
ANTIBIOTIKA UND HORMONELLE KONTRAZEPTIVA

Wirkmechanismus ist nicht geklärt; möglicherweise Unterbrechung des
enterohepatischen Kreislaufs von Estrogenen
Ethinylestradiol  hoher First-Pass-Effekt
Phase-II-Metabolite werden über die Galle zurück in den
Darm ausgeschieden, durch Darmbakterien erneut gespalten und erneut
absorbiert.
Durch Schädigung der Darmflora (Antibiotika) Unterbrechung
des enterohepatischen Kreislaufs  schnelle Elimination.

Gestagene  unterliegen nicht enterohepatischen Kreislauf
STATINE UND MAKROLIDE
Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin  über CYP3A4
Fluvastatin
 über CYP2C9
Pravastatin
 über p-Glykoprotein
Gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Inhibitoren
(Clarithromycin, Grapefruitsaft, Rifampicin, Phenytoin)
Was passiert?
Metabolisierung wird gehemmt
 Plasmakonzentration steigt  Risiko der Rhabdomyolyse steigt
Empfehlung:
anderes Makrolid (Azithromycin)
Therapiepause, solange bis Antibiotikatherapie beendet
MAKROLIDE

Clarithromycin, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin
Clarithromycin, Erythromycin  starke CYP3A4-Inhibitoren
Roxithromycin
 schwacher CYP3A4-Inhibitor
Azithromycin
 kein Einfluss!
Was passiert?
Abbau anderer Arzneistoffe, die über CYP3A4 metabolisiert
werden wird verzögert  Wirkspiegel steigt
ORALE ANTIDIABETIKA/ INSULIN UND BETABLOCKER
Es besteht ein generelles Risiko einer Hypoglykämie bei
Sulfonylharnstoffen und bei Insulin (Überdosierung).
Hypoglykämie: bei BZ unter 2,8 mmol/ l bzw. 50 mg/ dl
Warnsymptomatik: Zittern, Herzklopfen, Übelkeit, Schwitzen
(durch Adrenalinfreisetzung hervorgerufen)
BETABLOCKER UND INSULIN
= pharmakodynamische Interaktion
Kommt es zu einer Hypoglykämie, so hemmen Betablocker die
durch Adrenalin vermittelten gegenregulatorischen
hypoglykämischen Effekte und die entstehende Warnsymptomatik.
Aufklärung des Patienten
 Warnsymptomatik wird „maskiert“
 Warnsignal: vermehrtes Schwitzen
 Hypoglykämie kann verstärkt werden
 Wiederanstieg des Blutzuckers wird verzögert
ANTIDIABETIKA UND GLUCOCORTICOIDE

Glucocorticoide vermindern die Insulin-Empfindlichkeit
der Gewebe  Anstieg des Blutzuckers

Vermindern die blutzuckersenkende Wirkung von oralen
Antidiabetika und Insulin  Blutzuckerentgleisung,
Manifestierung eines latenten Diabetes



Aufklärung des Patienten
Regelmäßige Blutzuckerkontrolle bei längerer GlucocorticoidTherapie
Sorgfältige Überwachung zu Beginn und am Ende der Therapie
Effekt ist nach Beendigung der Therapie meist reversibel
JOHANNISKRAUT UND ANTIDEPRESSIVA
= pharmakokinetische Interaktion (Mechanismus nicht geklärt)
Induktion von Cytochrom-P450-Enzyme  CYP3A4, CYP2D6
(möglicherweise auch P-Glykoprotein)
 Erniedrigte Plasmakonzentration von TZA (Amitriptyl.Nortriptyl.)
Wirksamkeitsverlust (klinische Bedeutung unbekannt)
Verstärkung der UAW (Schwindel, Tachykardien, Verlängerung Qt-Zeit)
Empfehlung: während Therapie mit TZA auf Johanniskraut
verzichten
JOHANNISKRAUT UND KONTRAZEPTIVA
= pharmakokinetische Interaktion
Hauptursache Induktion von CYP3A4 und möglicherweise
P-Glykoprotein
 Steigerung des Abbaus und der Elimination
 Hinweise zu vermehrten Zwischenblutungen/ ungewollten
Schwangerschaften
JOHANNISKRAUT UND THEOPHYLLIN

= pharmakokinetische Interaktion

Theophyllin: Metabolisierung über CYP1A2
 möglicherweise induziert ein Inhaltsstoff von Johanniskraut
diese Isoform (schwache Datenlage)

Dadurch kommt es zu einer beschleunigten Metabolisierung von
Theophyllin  verringerte Plasmakonzentration
 Risiko für das Auftreten eines Asthmaanfalls steigt
Empfehlung: keine gleichzeitige Einnahme
JOHANNISKRAUT UND PROTONENPUMPENINHIBITOREN

Esomeprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol, Rabeprazol

= pharmakokinetische Interaktion (schwache Datenlage)

Metabolisierung: hauptsächlich über CYP2C9 auch über CYP3A4
 möglicherweise induziert ein Inhaltsstoff des Johanniskraut
die Isoformen CYP2C9 sowie CYP3A4
Dadurch kann die Plasmakonzentration gemindert sein.

Empfehlung: keine gleichzeitige Einnahme von Omeprazol und
Johanniskraut (alternativ: Ranitidin, Cimetidin)
INTERAKTIONSMANAGEMENT







Verschreibungen resultieren häufig von mehreren
verordnenden Ärzten und zusätzliche Selbstmedikation
alle Arzneimittel eines Patienten dokumentieren
Erkennen von potenziellen Interaktionen und Einstufung der
Relevanz für den Patienten
Patient sollte Auskunft geben über:
Welche Präparate werden aktuell eingenommen?
Wie lange erfolgt schon die Einnahme?
Verträglichkeit?
Aufklärung der Therapie durch den Arzt erfolgt?
WEITERE FRAGEN:






Ist die Dosierung bekannt?
Erst- oder Weiterverordnung?
Bei Weiterverordnung: wurde das Medikament bisher gut
vertragen?
Bei Erstverordnung: sind Maßnahmen der Intervention sinnvoll?
 Monitoring, Dosisanpassung
eventuell Rückfrage mit dem Arzt
Patienten nicht verunsichern!
Literaturempfehlung:
ENDE…
JOHANNISKRAUT-TROCKENEXTRAKT
LAIF BALANCE 900 MG
Starker CYP-3A4-Induktor
1. Gleichzeitige Einnahme von Substanzen, die über CYP-3A4
metabolisiert werden, kann deren Wirksamkeit gemindert
werden.
2. Können Konzentration von Serotonin heraufsetzen, so dass dieser
Neurotransmitter unter Umständen toxische Konzentrationen
erreicht
 Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von anderen
Antidepressiva von Typ SRI oder SSRI  möglicherweise kann
es zu lebensbedrohlichen Serotoninsyndrom kommen
- Potenzierung phototoxischer Wirkungen bei gleichzeitiger
Einnahme von Wirkstoffen, die photosensibilisierend wirken
-
SÄGEPALMFRÜCHTE
SABAL UROPHARM 320 MG
Vorsicht bei gleichzeitiger Einnahme von Antiandrogenen
(Finasterid oder Flutamind) oder therapeutischen Androgenen
(Hormonersatztherapie mit Testosteron).
Antiandrogenen: deren Wirkung kann verstärkt werden
Androgenen: deren Wirkung kann abgeschwächt werden
Vorsicht bei gleichzeitiger Einahme von blutgerinnungshemmenden
Mitteln (Clopidogrel, Phenprocoumon): deren Wirkung kann
verstärkt werden
Interaktionen durch Qt-Zeit-Verlängerung
am stärksten ausgeprägt bei Antiarrhythmika der Klasse III
(Amiodaron, Sotalol)
aber auch: Psychopharmaka, Antihistaminika, Antiinfektiva, Methadon
Risikofaktoren für eine Qt-Zeit-Verlängerung
• Hohe Plasmakonzentration
• Begleitmedikation mit anderen Qt-Zeit-verlängernden Arzneimitteln
• Elektrolytstörungen (Hypokaliämie)
• KHK
• arterielle Hypertonie, Herzinsuffizienz
Viele Arzneistoffe können eine TdP auslösen.
Nicht immer ist es ein Klassenphänomen bei bestimmten Arzneistoffgruppen.
Exakte Bestimmung nicht möglich.
Frauen sind häufiger betroffen.
Vor Gabe von Arzneistoff oder Arzneistoffkombinationen sollte gründliche
Nutzen-Risiko-Abschätzung erfolgen.
Empfehlung
Vor Therapiebeginn EKG Kontrolle
Nach Therapiebeginn EKG Wiederholung nach 4 – 6 Tagen
 Dosisreduktion
 Korrektur von Risikofaktoren
 Absetzen des Arzneistoffs
 individuelle Entscheidung
Trizyklische Antidepressiva und Antibiotika
• aus beiden Gruppen sind Qt-Zeit-verlängernde Eigenschaften bekannt
• der kardiotoxische Effekt kann sich durch gleichzeitige Einnahme verstärken
Antibiotika mit Qt-Zeit-verlängernden Eigenschaften
• Gyrasehemmer
• Makrolide (Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin, Azithromycin)
• Cotrimoxazol
Was passiert?
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneistoffen, die die Qt-Zeit verlängern
Können, steigt die Gefahr von Rhythmusstörungen
 Selten Kammerflimmern mit tödlichem Ausgang
Risikofaktoren:
Hohe Plasmakonzentration durch hohe Dosis, Störungen in der Ausscheidung
oder Metabolisierung.
Zu schnelle Injektions- oder Infusionsgeschwindigkeit
Begleitmedikation, die ebenfalls Potenzial zu Qt-Zeit-Verlängerung zeigen
Risikofaktoren
Wenige Daten über Arzneistoffe, die Qt-Zeit verlängern, um so wichtiger ist es
bei Arzneistoffen mit bekanntem Risiko genau abzuschätzen und zu
Überprüfen, ob Wirkstoffkombination gerechtfertigt ist.
Empfehlung:
Rücksprache mit dem Arzt
Umstellung auf anderes Antibiotikum
Patienten über mögliche Symptome aufklären ohne Patient zu verängstigen.