8.7.3 Neuroendokrine Neoplasien (NEN)

Solide Tumoren
8.7.3
Neuroendokrine Neoplasien (NEN) 8.7.3
Neuroendokrine Neoplasien (NEN)
M. Schnitzler, F. Otto, C.F. Waller
Def:
maligne Tumoren neuroendokrinen Ursprungs. Charakteristisch ist die Sekretion
von Serotonin und anderen Hormonen. Synonyme: neuroendokrine Tumoren
(NET), Karzinoide
ICD-10:
C17, C34
Ep:
seltene Tumoren (0,5–2 % aller Neoplasien; 0,4–1 % aller gastrointestinalen Tumoren). Inzidenz: 1–2 Fälle/100 000 Einwohner, ᄝ:ᄛ = 2:3. Gleichmäßige Altersverteilung
Pg:
Die Pathogenese der sporadisch auftretenden Karzinoide ist ungeklärt. Familiäre
Formen treten im Rahmen genetischer Syndrome auf (ჹKap. 8.7.2):
• multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1)
• Neurofibromatosis Recklinghausen Typ 1 (NF1)
• Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL)
Path:
Histologie
Der Nachweis einer Expression der neuroendokrinen Marker Synaptophysin und
Chromogranin A ist entscheidend für die Diagnose neuroendokriner Neoplasien.
Die histologischen Angaben sollten die Differenzierung, das Grading und die Mitoserate bzw. den Ki67-Index beinhalten.
Metastasierung
• in lokoregionäre Lymphknoten
• in Leber (80 %), Peritoneum (20 %), Knochen und Lunge (10 %)
Klass:
Die Klassifikation nach Williams und Sandler (1969) unterteilt neuroendokrine
Tumoren nach Lokalisation und embryogenetischen Gesichtspunkten:
• Ursprung im „Foregut“: Thymus, Lunge, Pankreas, Magen, Duodenum, oberes
Jejunum
• Ursprung im „Midgut“: unteres Jejunum, Ileum, Appendix, Zoekum
• Ursprung im „Hindgut“: Kolon, Rektum
Klinisch hat sich die WHO-Klassifikation der neuroendokrinen Neoplasien (2010)
durchgesetzt.
WHO-Klassifikation der neuroendokrinen Neoplasien (2010)
Histologische Grad- Mitoserate Ki67- WHO 2010
Differenzierung ing
(/10 HPF*) Index (%)
gut
G1
2
ื2
neuroendokriner Tumor
gut
G2
2–20
3–20
neuroendokriner Tumor
gut
G3
!20
!20
neuroendokriner Tumor
schlecht
G3
!20
!20
kleinzelliges neuroendokrines
Karzinom
schlecht
G3
> 20
> 20
großzelliges neuroendokrines
Karzinom
* HPF high power fields
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8.7.3 Neuroendokrine Neoplasien (NEN)
Solide Tumoren
WHO-Klassifikationen im Vergleich
WHO 1980
WHO 2000
WHO 2010
Karzinoid
hoch differenzierter endokriner
Tumor
neuroendokriner
Tumor G1
hoch differenziertes endokrines
Karzinom
neuroendokriner
Tumor G2
schlecht differenziertes endokrines
Karzinom
neuroendokrines
Karzinom G3
TNM-Stadieneinteilung nach ENETS (European Neuroendocrine Tumor
Society), 2006/2007) und AJCC (2010)
T für alle Lokalisationen
Tx
T0
(m)
Tumor kann nicht beurteilt werden.
kein Nachweis eines Primärtumors
für multiple Tumoren
Magen
Tis
T1
T2
T3
T4
In-situ-Tumor (0,5 mm)
Tumor infiltriert die Lamina propria oder Submukosa und ist ื 1 cm.
Tumor infiltriert die Muscularis propria or Subserosa oder ist !1 cm.
Tumor infiltriert Serosa.
Tumor infiltriert benachbarte Strukturen.
Pankreas
Klassifikation nach ENETS:
T1
T2
T3
T4
Tumor begrenzt auf Pankreas und 2 cm
Tumor begrenzt auf Pankreas und 2–4 cm
Tumor begrenzt auf Pankreas und !4 cm oder Infiltration von Duodenum
oder Ductus hepaticus communis
Infiltration von Nachbarorganen oder Truncus coeliacus oder Arteria
mesenterica superior
Nach AJCC (wie exokrine Pankreaskarzinome):
T1
T2
T3
T4
Tumor begrenzt auf Pankreas und ื 2 cm
Tumor begrenzt auf Pankreas und !2 cm
Tumorausbreitung jenseits des Pankreas, jedoch keine Infiltration von Truncus coeliacus oder Arteria mesenterica superior
Infiltration von Truncus coeliacus oder Arteria mesenterica superior
Duodenum, Ampulla vateri und oberes Jejunum
T1
T2
T3
T4
Tumor begrenzt auf Submukosa und 1 cm
Tumor infiltriert Muscularis propria oder !1 cm.
Infiltration von Pankreas oder Retroperitoneum
Infiltration von Peritoneum oder Nachbarorganen
Unteres Jejunum und Ileum
T1
T2
T3
T4
Tumor begrenzt auf die Submukosa und 1 cm
Tumor infiltriert Muscularis propria oder !1 cm.
Infiltration der Subserosa
Infiltration von Peritoneum oder Nachbarorganen
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Solide Tumoren
Neuroendokrine Neoplasien (NEN) 8.7.3
Appendix
Klassifikation nach ENETS:
Tumor infiltriert die Submukosa oder Mukosa und ist ื 1 cm.
Tumor infiltriert die Submukosa, Muscularis propria und/oder minimale
Invasion (3 mm) der Subserosa/Mesoappendix und ื 2 cm.
Tumor infiltriert die Subserosa tief (!3 mm) oder !2 cm.
Tumor infiltriert Serosa oder benachbarte Organe/Strukturen.
T1
T2
T3
T4
Nach AJCC:
Tumor ื 2 cm
Tumor 2–4 cm oder Ausbreitung in das Zoekum
Tumor !4 cm oder Ausbreitung in das Ileum
Tumor infiltriert Nachbarorgane oder Strukturen, z.B. Bauchwand und Skelettmuskulatur.
T1
T2
T3
T4
Kolon und Rektum
T1a
T1b
T2
T3
T4
Tumor infiltriert die Submukosa oder Mukosa und ist 1 cm.
Tumor infiltriert die Submukosa oder Mukosa und ist 1–2 cm.
Tumor infiltriert die Muscularis propria oder ist !2 cm.
Tumor infiltriert die Submukosa oder perikolisches/perirektales Fettgewebe.
Tumor infiltriert andere Organe/Strukturen oder durchbricht das viszerale
Peritoneum.
N für alle Lokalisationen
N0
N1
kein Lymphknotenbefall
lokoregionärer Lymphknotenbefall
M für alle Lokalisationen
M0
M1
keine Metastasen
Fernmetastasen einschließlich nicht lokoregionärer Lymphknoten
Wegen den Unterschieden in der ENETS- und UICC-Klassifikation von Pankreas und Appendix
wurden für diese Lokalisationen beide Klassifikationen angegeben. Zusätzlich ist zu beachten,
dass schlecht differenzierte Karzinome nach ENETS analog den gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren und nach AJCC/UICC analog Adenokarzinomen eingeteilt werden.
Stadieneinteilung (nach ENETS, 2006/2007 und AJCC, 2010)
Stadium
T
N
M
I
IIA
IIB
IIIA
IIIB
IV
T1
T2
T3
T4
jedes T
jedes T
N0
N0
N0
N0
N1
jedes N
M0
M0
M0
M0
M0
M1
Alle Lokalisationen
IA
IB
IIA
IIB
III
IV
T1
T2
T3
T1–3
T4
jedes T
N0
N0
N0
N1
jedes N
jedes N
M0
M0
M0
M0
M0
M1
pankreatische NET nach AJCC*
(analog Pankreaskarzinomen)
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8.7.3 Neuroendokrine Neoplasien (NEN)
I
II
III
IV
T1
T2–3
T4
jedes T
jedes T
N0
N0
N0
N1
jedes N
Solide Tumoren
M0
M0
M0
M0
M1
NET der Appendix nach AJCC*
(analog Appendixkarzinomen)
* Nach AJCC 2010 liegen für NET des Pankreas und der Appendix eigene Stadieneinteilungen
vor.
Sy:
Unspezifische Symptome
abdominelle Beschwerden, Dünn- oder Dickdarmileus, Anämie
Spezifische Syndrome bei hormoneller Aktivität
• Charakteristisch für NEN ist die Sekretion von hormonell aktiven Proteinen/
Polypeptiden, die mit einer charakteristischen Symptomatik (siehe unten) einhergeht.
• Als funktionell aktiv werden diejenigen NEN bezeichnet, die ein klinisches Syndrom verursachen (etwa 40–50 %).
• Von den funktionell aktiven pankreatischen neuroendokrinen Tumoren sind
etwa 70 % Insulinome, 15 % Glukagonome und 5–10 % Gastrinome und Somatostatinome.
Karzinoid-Syndrom
• Unabhängig von der Ausscheidung von 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES)
können NEN von einem „Karzinoid-Syndrom“ begleitet sein. Symptome: FlushAttacken, intestinale Hypermotilität und Hypersekretion mit Diarrhoe, Bronchospasmus, Endokardfibrose, Hypotonie, Arthropathie, Glukoseintoleranz
• Etwa 40 % der NEN mit Ursprung im „Midgut“ verursachen ein Karzinoid-Syndrom.
• Auftreten oft erst bei Lebermetastasierung (hepatischer Abbau der Polypeptide ൻ)
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epitheliale endokrine Zelle,
wenige Atypien und Mitosen
Lungen und Bronchien
gut differenzierte NEN (typisches
Karzinoid nach WHO 2004, meist
perihilär)
subepitheliale endokrine Zelle, in der Regel indolent, ᄝ! ᄛ, in !95 % der
gut differenziert, Nachweis von Fälle Durchmesser 2 cm
Serotonin und Substanz P
Rektum
5-Jahres-Überleben
60.–70.
20 % (metastasiert)
Lebensjahr bis 70 % (lokalisiert)
40.–50.
34 % (metastasiert)
Lebensjahr bis 94 % (lokalisiert)
60.–70.
36 % (metastasiert)
Lebensjahr bis 65 % (lokalisiert)
60.–70.
51–91 %
Lebensjahr
50.–60.
40–60 %
Lebensjahr
epitheliale endokrine Zelle, gut selten assoziiert mit Karzinoid-Syndrom, in 50.–60.
18 % (metastasiert)
differenziert, Nachweis von
!60 % der Fälle Durchmesser 1 cm, bei
Lebensjahr bis 81 % (lokalisiert)
Serotonin und Substanz P
größeren Tumoren zunehmend metastasiert
Kolon
etwa 65 % im rechtsseitigen Kolon, epitheliale endokrine Zelle, gut oft rechtsseitig, bei Diagnose
differenziert, Nachweis von
fortgeschritten mit Tumorgröße !5 cm,
v.a. Coecum
Serotonin und Substanz P
5 % mit Karzinoid-Syndrom
Appendix
75 % distales Drittel,
20 % mittleres Drittel,
10 % basisnah
epitheliale endokrine Zelle, gut oft multipel auftretend, häufig im Ileum,
differenziert, Nachweis von
5–7 % assoziiert mit Karzinoid-Syndrom
Serotonin und Substanz P
aggressives Wachstum, meist metastasiert,
mit Karzinoid-Syndrom (Flush), 15–25 %
der Magenkarzinoide, ᄝ ! ᄛ
enterochromaffinartige Zelle,
gut differenziert, oft invasiv
wachsend
sporadische NEN
enterochromaffinartige Zelle, indolent, oft multilokulär, kein Karzinoidgut differenziert, nicht-invasiv Syndrom, 75 % der Magenkarzinoide, ᄝ
wachsend
! ᄛ, oft 1 cm Durchmesser
normalerweise aggressiv wachsend, hohe
Inzidenz von Metastasen (30–50 %)
enterochromaffinartige Zelle, indolent, z.T. multilokulär, kein Karzinoidgut differenziert, nicht-invasiv Syndrom, 5–10 % der Magenkarzinoide, in
wachsend
der Regel bei Patienten mit MEN-1
Dünndarm
distales Ileum, oft multizentrisch
Auftreten
normalerweise indolent, evtl. Sekretion von 40.–50.
!90 %
Corticotropin oder Serotonin
Lebensjahr
Klinik
NEN mit Zollinger-EllisonSyndrom oder MEN-1
Magen
NEN assoziiert mit chronisch
atrophischer Gastritis
gut differenzierte NEN (atypisches epitheliale endokrine Zelle,
Karzinoid nach WHO 2004, meist zelluläre Atypien, mehr
peripher)
Mitosen, Nekrosezonen
Ursprung/Histologie
Lokalisation/Typ
Neuroendokrine Neoplasien (NEN) – Charakteristika
Solide Tumoren
Neuroendokrine Neoplasien (NEN) 8.7.3
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8.7.3 Neuroendokrine Neoplasien (NEN)
Solide Tumoren
Hormonsekretionssyndrome neuroendokriner Neoplasien
Tumor/Syndrom
(sezerniertes
Hormon)
Lokalisation
Leitsymptome
Diagnostik
Karzinoid-Syndrom
(Serotonin)
Dünndarm (൉), Flush,
Diarrhoe,
Lunge (ൈ)
Bronchospasmus,
Endokardfibrose
5-HIES im angesäuerten 24-h-Urin
atypisches Karzinoid- Magen
Syndrom
(Histamin)
Flush,
Bronchospasmus
Methylimidazolessigsäure im
24-h-Urin
Gastrinom/Zollinger- Dünndarm,
Ellison-Syndrom
Pankreas
(Gastrin)
therapierefraktäre
Ulzera, Diarrhoe
Gastrin im Serum,
Sekretintest,
Magen-pH
Insulinom
(Insulin)
Pankreas
(!90 %)
Nüchternhypoglyk- 72-h-Fastentest,
ämie
Insulin, C-Peptid
Glukagonom
(Glukagon)
Pankreas
(!90 %)
Diabetes mellitus, Glukagon im Serum,
Erythema necrolyti- Glucose im Serum
cum migrans
VIPom/Verner-Morri- Pankreas
son-Syndrom
(!90 %)
(VIP)
wässrige Diarrhoe,
Hypokaliämie,
Achlorhydrie
VIP im Serum
Somatostatinom
(Somatostatin)
Pankreas
(50 %),
Duodenum
(50 %)
Diabetes mellitus,
Cholelithiasis,
Steatorrhoe,
Diarrhoe
Somatostatin im
Serum
PPom
(Pankreatisches
Polypeptid)
Pankreas
(90 %)
Hepatomegalie,
abdominelle
Schmerzen
PP im Serum
ACTHom
(ACTH)
Lunge
Pankreas
Cushing-Syndrom
ACTH im Serum,
Kortisol im 24-h-Urin,
DexamethasonHemmtest
ACTH Adrenocorticotrophes Hormon, PP Pankreatisches Polypeptid, VIP vasoactive intestinal
peptide
Dg:
Anamnese, Klinik
• Anamnese, einschließlich Symptomen der Polypeptidsekretion
• klinische Untersuchung mit abdomineller Untersuchung
Labor
• Blutbild, Leber- und Nierenfunktionsparameter
• Tumormarker: Chromogranin A, 5-HIES, Hormonspiegel (bei funktionell aktiven
Tumoren)
Histologie
• Die Diagnose eines neuroendokrinen Tumors wird anhand der Expression der
neuroendokrinen Marker Synaptophysin und Chromogranin A gestellt. Immunperoxidasefärbung (Polypeptidhormone, ACTH, Parathormon, Gastrin, VIP
etc.)
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Solide Tumoren
Neuroendokrine Neoplasien (NEN) 8.7.3
Bildgebung
• Sonografie Abdomen, Röntgen Thorax, CT Thorax/Abdomen
• Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie (Über 90 % der gut differenzierten NEN
exprimieren Somatostatin-Rezeptoren in hoher Konzentration.)
• 68Gallium-DOTATATE-PET/CT (bei gut differenzierten NEN höhere Sensitivität
als Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie; geringe Sensitivität bei neuroendokrinen Karzinomen)
• 18F-FDG-PET (hohe Sensitivität bei schlecht differenzierten neuroendokrinen
Karzinomen)
• Gastroskopie, Rektosigmoidoskopie, Koloskopie, Kapselendoskopie, Endosonografie
• präoperativ: Angiografie, MRT
• Skelettszintigrafie
Ko:
Komplikationen in Abhängigkeit von der Lokalisation und Sekretion
• Dünn- oder Dickdarmileus, Blutung
• Die Karzinoid-Krise stellt eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation dar,
gekennzeichnet durch Blutdruckabfall, Kreislaufinsuffizienz, Ödembildung,
Luftnot. Sie wird verursacht durch massive Ausschüttung von Botenstoffen aus
dem Tumor, z.B. durch Druck oder im Rahmen von Narkosen (Octreotid-Prophylaxe erforderlich).
• Karzinoid-Herz-Syndrom (rechtskardiale Endokardfibrose) als Spätfolge des
Karzinoid-Syndroms
Th:
Therapieprinzipien
Die Mehrzahl der NEN sind bei Diagnosestellung durch chirurgische Therapiemaßnahmen alleine nicht heilbar. Die Behandlung erfordert daher einen multimodalen
Ansatz.
Therapieverfahren
Operative Therapie
• Die chirurgische Resektion stellt wegen des langsamen Wachstums von NEN
das zentrale Therapieverfahren dar.
• Bei kurativem Behandlungsansatz sollte die radikale Entfernung des Primärtumors (auch bei multilokulärem Befall) inklusive aller erreichbaren Lymphknotenstationen im Abflussgebiet des Tumors erfolgen.
• Bei palliativer Situation, d.h. bei lokal nicht kurativ zu behandelnder Erkrankung,
stellt ein Tumordebulking (insbesondere bei Lebermetastasen, manifestem
Karzinoid-Syndrom und lokaler Obstruktion) das Therapieziel dar.
Strahlentherapie/Nuklearmedizinische Verfahren
• Therapie mit Radioliganden 90Y-DOTA-Octreotid (90Y-DOTA-TOC) bzw.
177Lu-DOTA-Octreotid (177Lu-DOTA-TATE). Bei neuroendokrinen Tumoren
pankreatischen, intestinalen und anderen Ursprungs wurden Ansprechraten
um 45 % sowie eine hohe Rate von Tumorstabilisierungen beschrieben.
• konventionelle Strahlentherapie nur bei Hirnmetastasen oder zur Schmerzbehandlung indiziert
Somatostatin-Analoga
symptomatische Therapie durch Blockade von Somatostatin-Rezeptoren. Zusätzlich wurde ein tumorstabilisierender Effekt bei NEN mit Ursprung im „Midgut“ nachgewiesen.
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8.7.3 Neuroendokrine Neoplasien (NEN)
•
•
Solide Tumoren
Octreotid: Dosierung: 2 × 50 μg/d bis 3 × 500 μg/d als s.c. Injektion mindestens
über 6 Wochen; bei Ansprechen als Dauertherapie. Alternativ: Octreotid-LAR
10–30 mg alle 4 Wochen
Lanreotid-Autogel: Dosierung: 60–120 mg alle 4 Wochen, tief s.c.
Interferon-˞ (IFN˞)
• Dosierung: 3–9 Mio. Einheiten als s.c.-Injektion, 3–7 ™ pro Woche. Antiproliferativer Effekt durch Induktion nukleärer Enzyme. Symptomkontrolle (60 %),
Tumorregression (15 %), Stabilisierung (40 %) und biochemisches Ansprechen
(50 %) wurden beschrieben. Mediane Dauer des Ansprechens: 32 Monate. Im
Gegensatz zur Behandlung mit Somatostatin-Analoga liegen keine Daten aus
randomisierten Studien vor.
Tyrosinkinase- und mTOR-Inhibitoren
• Sunitinib: Dosierung: 37,5 mg/d. Zur Behandlung nicht resezierbarer oder
metastasierter, gut differenzierter neuroendokriner Tumoren des Pankreas mit
Krankheitsprogression zugelassen. Es wurde eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) von 5 auf 11 Monate gegenüber Placebo nachgewiesen.
• Everolimus: Dosierung: 10 mg/d. In Deutschland zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten, gut oder mäßig differenzierten neuroendokrinen
Tumoren des Pankreas mit Krankheitsprogression zugelassen. Es wurde eine
Verbesserung des PFS von 5 auf 11 Monate gegenüber Placebo nachgewiesen.
Chemotherapie
• Bei gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren ist die Chemotherapie wegen
der geringen Wirksamkeit nur nach Versagen von biologischen Therapien indiziert. Bei niedrigmalignen NEN des Vorderdarmes konnten mit Streptozocinbasierten Therapien Ansprechraten bis 69 % (Doxorubicin + Streptozocin)
erzielt werden. Für die Kombination von Temozolomid und Capecitabin bei
NEN des Pankreas wurde in einer retrospektiven Fallserie eine Ansprechrate
von 70 % berichtet. Für NEN mit Ursprung im „Midgut“ wurden deutlich
schlechtere Ansprechraten berichtet, daher werden Kombinations-Chemotherapien für diese Primärlokalisationen üblicherweise nicht eingesetzt.
• bei schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen: Kombination von
Cisplatin und Etoposid (ჹProtokoll 13.2.1)
„Cisplatin/Etoposid“ ჹProtokoll 13.2.1
Cisplatin
Etoposidphosphat
75 mg/m2/d
100 mg/m2/d
Wiederholung d 22
i.v.
i.v.
d 1
d 1–3
Prg:
Die Prognose ist primär abhängig vom Tumorstadium, von der histologischen Differenzierung, dem Grading und der Primärlokalisation (ჹTab. unter Charakteristika).
Lit:
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Solide Tumoren
Neuroendokrine Neoplasien (NEN) 8.7.3
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ENETS Guidelines
NCCN Guideline
Carcinoid Foundation
Netzwerk „Neuroendokrine Tumoren“
Deutsches Register „Neuroendokrine
Gastrointestinale Tumoren“
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