Selen in der Onkologie als komplementäre Therapie
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Selen in der Onkologie als komplementäre Therapie selenase® • in allen Phasen der Behandlung und Betreuung onkologischer Patienten • für jede Therapiephase die optimale Dosierung wir forschen 3 Begleitung der Gesamttherapie durch selenase® Behandlungsphase Dosierung Vorsorge 50–100 µg Selen täglich Selenmangel bei Tumorpatienten 50–100 µg Se täglich Dosisanpassung bei niedrigem Selenspiegel (siehe Tabelle Seite 55) Prävention – genetische Disposition Dosis Se / Einheit Therapie 500–1.000 µg Selen täglich Operation 1.000 µg Se bis spätestens 1 Std. vor OP Operatives Lymphödem, HNO-Tumoren 50 µg 50 µg 100 µg 1.000 µg 1.000 µg Se intra-, postoperativ 500 µg Sekundäres Lymphödem 500–1.000 µg Se täglich (Dosisanpassung) 1.000 µg 500 µg 1.000 µg Se bis spätestens 1 Std. vor Zytostatikagabe Chemotherapie 500 µg Se an therapiefreien Tagen 1.000 µg Se bis spätestens 1 Std. vor Bestrahlung Strahlentherapie 500 µg Se an therapiefreien Tagen Nachsorge 300 µg Selen täglich Nachsorge 300 µg Se täglich (Dosisanpassung) 1.000 µg 500 µg 500 µg 1.000 µg 500 µg 500 µg 100 µg 300 µg Eine regelmäßige Messung des Selenspiegels ist sinnvoll und Voraussetzung für eine korrekte Dosierung sowie ggf. eine Kostenerstattung durch die Krankenkassen 5 Inhalt Vorsorge 6 12 Selenmangel bei Tumorpatienten Prävention bei genetischer Disposition Therapie 16 Operation 19 Operativ bedingtes Lymphödem 24 Sekundäres Lymphödem 26 Chemotherapie 32 Strahlentherapie Nachsorge 38 Rezidive, Lebensqualität, Immunsystem Zusatzinformationen 44 Grundsätzliches zu Selen 56 Natriumselenit als Wirkstoff 58 Studienübersicht und Literatur 74 Die biosyn Arzneimittel GmbH 6 Vorsorge Vorsorge Selenmangel bei Tumorpatienten Ein niedriger Selenstatus verschlechtert die Prognose Dosierung 50–100 µg Se täglich • Tumorpatienten haben häufig erniedrigte Selenspiegel • Ein Selenmangel ist mit einer schlechteren Prognose der Erkrankung assoziiert • Eine unzureichende Selenversorgung bei Gesunden erhöht das Krebsrisiko • Vor einer Selentherapie sollte eine Selenbestimmung durchgeführt werden • Der deutsche Referenzwert für die Serum-Selenkonzentration ist 80–120 µg/l (entspricht 100–140 µg/l im Vollblut) Selenspiegel sind bei Krebspatienten oft erniedrigt Tumorpatienten leiden häufig unter einem krankheitsbegleitenden Selenmangel. Eine mögliche Ursache ist der erhöhte Selenbedarf des Körpers, beispielsweise um selenabhängige Funktionen des Immun­systems und den Schutz vor oxidativem Stress aufrechtzuerhalten. Erniedrigte Selenspiegel treten bei verschiedenen Tumorlokalisationen auf (Abbildung 1) [1–4]. Ein defizitärer Selenstatus von Krebspatienten ist somit keine Seltenheit. In ihrer Studie aus dem Jahr 2011 untersuchten Stevens et al. den Selenspiegel von 430 Patienten mit hämatologischen Tumoren [5]. Bei 45 % der Patienten beobachteten die Autoren einen ausgeprägten Selenmangel. Das kann sich auch auf die Prognose der Betroffenen auswirken. Vorsorge Vorsorge 80 Durchschnittliche Serum-Selenkonzentration [µg/l] 70 60 50 40 Kontrolle om Fall Kontrolle in rz ka er Le b ak at st Pr o yn xk ar ar zin zin om * om Fall Kontrolle Fall Fall ar nk ge Lu n M am m ak ar zin zin om 0 om 10 La r 20 Kontrolle 30 Kontrolle 1 Serum-Selenkonzentration von onkologischen Patienten Fall Abb. * Die Serumwerte für diese Indikation wurden aus den in der Studie erfassten Vollblutwerten errechnet. Fall n Kontrolle n Quelle Mammakarzinom 80 250 1 Lungenkarzinom 86 86 2 Larynxkarzinom 87 87 2 Prostatakarzinom 24 21 3 Leberkarzinom 62 120 4 7 8 Vorsorge Niedrige Selenspiegel verschlechtern die Prognose Selenmangel bei Gesunden erhöht das Krebsrisiko Patienten mit nachgewiesenem Selenmangel hatten laut Stevens et al. tendenziell ein schlechteres Outcome als Patienten mit höherem Selenstatus [5]. Eine mangelhafte Selenversorgung kann auch bei gesunden Menschen auftreten und erhöht das Risiko, an Krebs zu erkranken. Schon in den 70er Jahren postulierte der amerikanische Wissenschaftler Gerhard Schrauzer einen Zusammenhang zwischen niedrigen Selenspiegeln und einer erhöhten Krebsinzidenz [7]. Zahlreiche epidemiologische Studien konnten diese Erkenntnis seitdem untermauern [8–11]. Ein Jahr später konnte eine Studie zum Einfluss des Selenspiegels auf die Prognose bei Nierenzellkarzinom das Ergebnis bekräftigen [6]. Je niedriger die Serumkonzentration des Selenoproteins P (einem zuverlässigen Marker für die Selenkonzentration) war, desto geringer war die Überlebensrate der Betroffenen (Abbildung 2). So konnten die Autoren der Publikation einen Zusammenhang zwischen der Schwere des Selenmangels und der Gesamtüberlebensrate der Patienten nachweisen. Die Nutritional Prevention of Cancer (NPC)-Studie untersuchte schließlich, ob eine Selensupplementation bei Menschen mit Selenmangel das Krebsrisiko senken kann [12]. Die 1.312 Probanden erhielten täglich 200 µg Selen in Form von Selenhefe über 4,5 Jahre. Die Endpunkte der Studie waren die Inzidenz von Nicht-Melanom-Hautkrebs (primärer Endpunkt) und anderer Krebsarten (sekundärer Endpunkt). Während für die Inzidenz von Hautkrebs kein Unterschied festgestellt werden konnte, wies die Selengruppe im Vergleich zu Placebo eine insgesamt signifikant niedrigere Krebsinzidenz (alle Lokalisationen) und insbesondere eine verringerte Hazard Ratio für Prostatakrebs auf. Dies bestätigte auch eine spätere Subgruppenanalyse der Daten von 1.250 Studienteilnehmern (Tabelle 1) unter Berücksichtigung einer längeren Follow-up-Phase von 12 Jahren [13]. Vorsorge Kaplan-Meier-Analyse des Gesamtüberlebens von Patienten mit Nierenzellkarzinom Abb. 2 (n = 41) in Abhängigkeit der Serumkonzentration von Selenoprotein P (SePP; Biomarker für die Selenkonzentration). Modifiziert nach [6] 1,0 Oberes Tertil Serumkonzentration SePP Anteil Überlebende 0,8 Mittleres Tertil Serumkonzentration SePP 0,6 0,4 Unteres Tertil Serumkonzentration SePP 0,2 p = 0,001 0 0 20 40 60 Monate Tab. 1 Einfluss von Selen auf das Krebsrisiko (modifiziert nach [13]) Lokalisation des Krebses Anzahl der Fälle (Selengruppe) Anzahl der Fälle (Placebogruppe) Hazard Ratio (95%-Konfidenzintervall) p-Wert Alle Lokalisationen 105 137 0,75 (0,58–0,97) 0,03 Prostata 22 42 0,48 (0,28–0,80) 0,005 9 10 Vorsorge Linxian-Studie zeigt an knapp 30.000 Patienten nach zehn Jahren noch nachweisbare positive Effekte Den Nutzen einer präventiven Gabe von Selen zur Senkung des Krebsrisikos demonstrierte auch eine weitere große randomisierte Doppelblindstudie aus China bei Bewohnern der Provinz Linxian, die weltweit eine der höchsten Raten an Ösophagus- und Magenkarzinomen und häufig eine Mangelernährung aufweisen. Im General Population Nutrition Intervention Trial erhielten insgesamt 29.584 Studienteilnehmer im Alter von 40 bis 69 Jahren über einen Zeitraum von 5 Jahren täglich vier unterschiedliche Kombinationen aus Vitaminen- und Mineralstoffen [14]. Dabei zeigte sich, dass die Kombination aus Selen, Vitamin E und Beta-Carotin (Faktor D) mit einer verminderten Gesamtund Krebsmortalität sowie verringerten Rate an Magenkarzinomen einherging. Die positiven Wirkungen dieser Kombination waren auch 10 Jahre nach Studienende noch nachweisbar. Bei Studienteilnehmern, die eine Selen-, Vitamin E- und Beta-­ Carotin-Supplementierung erhalten hatten, reduzierte sich die Gesamtmortalität in der 10-jährigen Follow-up-Phase um 5 %. Daneben zeigte sich 10 Jahre nach der Substitution ein Trend zu einer verminderten Rate an krebsbedingten Todesfällen Tab. 2 HR 0,95 (0,89–1,02) (Tabelle 2). Interessanterweise waren diese Effekte bei den jüngeren Teilnehmern unter 55 Jahren am größten (Tabelle 3). Selenbestimmung gibt Sicherheit Vor einer präventiven oder therapiebegleitenden Selensupplementierung sollte der Selenstatus des Patienten bestimmt werden. Der deutsche Referenzbereich der Selen-Serumkonzentration ist 80–120 µg/l (entspricht 100–140 µg/l im Vollblut) [15]. Konzentrationen unterhalb dieses Referenzbereiches sind als Mangelzustand einzustufen. Bei einem nachgewiesenen Selenmangel werden die Kosten einer Supplementierung von den Krankenkassen erstattet. Dabei hat sich gezeigt, dass die Messung des Selenspiegels im Vollblut einen Selenmangel früher erkennen lässt als die Messung im Serum. Das Servicelabor der biosyn Arzneimittel GmbH bietet Ihnen eine Bestimmung der Vollblut- oder Serum-Selenkonzen­tration Ihrer Patienten an. Die Bestimmung des Selenwerts kostet 19,90 €. Das Material zur Entnahme der benötigten Proben wird Ihnen auf Anfrage kostenlos zugeschickt. www.biosyn.de/labor Hazard-Ratios für die Substitution mit Selen, Vitamin E und Beta-Carotin vs. Placebo nach der 5-jährigen Interventionsphase und nach der zehnjährigen Nachbeobachtungszeit (modifiziert nach [14]) nach 5 Jahren (Dauer der Interventionsstudie von 1986–1991) nach 15 Jahren (Dauer der Interventionsstudie + 10-jährige Nachbeo­ bachtung von 1986–2001) Gesamtmortalität (Faktor D vs. kein Faktor D) HR 0,91 (0,84–0,99)* HR 0,95 (0,91–0,99)* Krebsmortalität (Faktor D vs. kein Faktor D) HR 0,91 (0,81–1,04) HR 0,95 (0,89–1,02) * p < 0,05 Vorsorge Tab. 3 Hazard-Ratios für die Gesamt- und Krebsmortalität zehn Jahre nach einer Substitution mit Selen, Vitamin E und Beta-Carotin nach Altersgruppen (modifiziert nach [14]) < 55 Jahre bei Randomisierung, HR (95 % KI) ≥ 55 Jahre bei Randomisierung, HR (95 % KI) p-Wert (Unterschied zwischen den Altersgruppen) Gesamtmortalität (Faktor D vs. kein Faktor D) 0,88 (0,82–0,95) 0,98 (0,93–1,03) 0,023 Krebsmortalität (Faktor D vs. kein Faktor D) 0,85 (0,76–0,95) 1,02 (0,94–1,12) 0,019 Quellen 1 Charalabopoulos K, Kotsalos A, Batistatou A et al. Selenium in serum and neoplastic tissue in breast cancer: correlation with CEA. Br J Cancer 2006; 95: 674–676. 2 Jaworska K, Gupta S, Durda K et al. A low selenium level is associated with lung and laryngeal cancers. PLoS One 2013; 8: e59051. 3 Mücke R, Klotz T, Giedl J et al. Whole blood selenium levels (WBSL) in patients with prostate cancer (PC), benign prosta­ tic hyperplasia (BPH) and healthy male inhabitants (HMI) and prostatic tissue selenium levels (PTSL) in patients with PC and BPH. Acta Oncol 2009; 48: 452–456. 4 Kazi TG, Kolachi NF, Afridi HI et al. Effects of mineral supplementation on liver cirrhotic/cancer male patients. Biol Trace Elem Res 2012; 150: 81–90. 5 Stevens J, Waters R, Sieniawska C et al. Serum selenium concentration at diagnosis and outcome in patients with haematological malignancies. Br J Haematol 2011; 154: 448–456. 6 Meyer HA, Endermann T, Stephan C et al. Selenoprotein P status correlates to cancer-specific mortality in renal cancer patients. PLoS One 2012; 7: e46644. 7 Schrauzer GN, White DA, Schneider CJ. Cancer mortality correlation studies--III: statistical associations with dietary selenium intakes. Bioinorg Chem 1977; 7: 23–31. 8 Bleys J, Navas-Acien A, Guallar E. Serum selenium levels and all-cause, cancer, and cardiovascular mortality among US adults. Arch Intern Med 2008; 168: 404–410. 9 Brooks JD, Metter EJ, Chan DW et al. Plasma selenium level before diagnosis and the risk of prostate cancer development. J Urol 2001; 166: 2034–2038. 10 van den Brandt PA, Zeegers MPA, Bode P et al. Toenail selenium levels and the subsequent risk of prostate cancer: a prospective cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003; 12: 866–871. 11 Babaknejad N, Sayehmiri F, Sayehmiri K et al. The relationship between selenium levels and breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Biol Trace Elem Res 2014; 159: 1–7. 12 Clark LC, Combs GF, Jr., Turnbull BW et al. Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group. JAMA 1996; 276: 1957–1963. 13 Duffield-Lillico AJ, Reid ME, Turnbull BW et al. Baseline characteristics and the effect of selenium supplementation on cancer incidence in a randomized clinical trial: a summary report of the Nutritional Prevention of Cancer Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11: 630–639. 14 Qiao YL, Dawsey SM, Kamangar F et al. Total and cancer mortality after supplementation with vitamins and minerals: follow-up of the Linxian General Population Nutrition Intervention Trial. J Natl Cancer Inst. 2009; 101: 507–518. 15 Fachinformation selenase®; Stand März 2013. 11 12 Vorsorge Prävention bei genetischer Disposition Selen schützt vor DNA-Schäden und erhöht die DNA-Reparaturkapazität Dosierung 50–100 µg Se täglich • Bei genetischer Disposition sind präventive Maßnahmen zur Senkung des Krebsrisikos besonders wichtig • BRCA-Genmutationen schränken die Reparatur von DNA-Schäden ein • Selen fängt ROS ab und reduziert dadurch oxidative DNA-Schäden • Selen fördert die DNA-Reparaturkapazität • Selen reduziert oxidative DNA-Schäden bei hohem Krebsrisiko durch BRCA-1-Mutationen Genetische Disposition – ein unveränderbarer Risikofaktor BRCA-Mutationen schränken die DNAReparaturkapazität ein Die Pathogenese maligner Erkrankungen ist ein komplexes Zusammenspiel exogener und endogener Faktoren. Während von außen einwirkende Kanzerogene (z. B. Tabakrauch) durch Karenz ausgeschaltet werden können, bleibt eine im Erbgut verankerte Anfälligkeit für Tumorerkrankungen dauerhaft bestehen. Für die Betroffenen sind präventive Maßnahmen deshalb besonders wichtig – und Selen hat hier ein besonderes Potenzial. Es gibt eine Vielzahl von Genotyp-Varianten, die für maligne Erkrankungen prädisponieren. Bekannte Beispiele sind Keimbahnmutationen der Brustkrebs-Gene (Breast Cancer; BRCA) 1 und 2. Sie kodieren für Proteine, die an der DNA-Reparatur beteiligt sind [1, 2]. Liegt eine Mutation der BRCA-Gene vor, ist die Fähigkeit eingeschränkt, DNA-Schäden zu beheben – und folglich ist das Risiko für Tumorerkrankungen erhöht: Frauen mit Mutationen in einem der beiden Gene haben zum Beispiel ein lebenslanges Risiko von 50 bis 80 Prozent an Brustkrebs und von 10 bis 40 Prozent an einem Ovarialkarzinom zu erkranken [3]. Vorsorge Selen schützt vor DNA-Schäden und fördert deren Reparatur Über eine gesteigerte Proteinbiosynthese selenabhängiger Enzyme (z. B. Glutathion­ peroxidasen) kann Selen das Abfangen reaktiver Sauerstoffverbindungen (reactive oxidative species = ROS) fördern und somit oxidativen Stress reduzieren [1]. Folglich entstehen weniger Schäden am DNA-Molekül, das Risiko für maligne Entartung sinkt. Aber Selen beugt oxidativen Schäden nicht nur vor – es fördert auch deren Abb. 1 Reparatur: Wie verschiedene Unter­ suchungen zeigten, erhöht Selen die DNA-Reparaturkapazität über die Glutathionperoxidase 1 (GPX-1) und die selenabhängige Thioredoxinreduktase (TrxR). Diese beiden Enzyme beeinflussen wiederum Reparaturenzyme und Transkriptionsfaktoren wie Gadd45 (Gadd = growth arrest and DNA damage), Ref-1 (Redox-Faktor 1), p53 (Protein 53) und intaktes BRCA-1 (Abbildung 1) [1]. Mögliche Wege, über die Selen vor oxidativen DNA-Schäden schützen und deren Reparatur fördern kann (modifiziert nach [1]) Selen Synthese von Selenoproteinen (GPX, TrxR) Glutathionperoxidase (GPx) Thioredoxinreduktase (TrxR) ??? Posttranslationale Modifika­ tionen ROS Gadd45 Ref1 BRCA1 Glyko­sylaseAktivität p53 DNA-Schäden DNA-Reparaturkapazität Heraufregulation Herabregulation Aktivierung 13 14 Vorsorge Selen gleicht DNA-Reparaturschwächen bei BRCA-1-Mutation aus Dziaman et al. haben den Einfluss von Selen auf die oxidative Schädigung der Erbsubstanz speziell bei Frauen untersucht, die eine BRCA-1-Mutation trugen und deren DNA-Reparaturkapazität entsprechend eingeschränkt war [4]. Als Marker für oxidative DNA-Schäden bestimmten die Autoren unter anderem das 8-oxo-7,8-dihydro-2‘-Deoxyguanosin (8-oxodG) in der Leukozyten-DNA [4]. Verglichen mit gesunden Probandinnen zeigten Frauen mit BRCA-1-Mutation einen höheren Anteil oxidativer Schäden in der Leukozyten-DNA [4]. Abbildung 2 zeigt, dass dieser Effekt unter einer Selensupplementierung im Vergleich zu Placebo geringer ausfiel [4]. Eine ähnliche Studie zeigte, dass es bei BRCA-1-Mutationsträgerinnen unter Selen-Supplementierung zu weniger chromosomalen Brüchen kam [5]. Selen hat also das Potenzial, die DNA vor krebserzeugenden Schäden und Veränderungen zu schützen – auch wenn durch eine genetische Disposition die endogene DNA-Reparaturkapazität eingeschränkt ist. Mediane 8-oxodG-Werte in Leukozyten-DNA als Marker für oxidative DNA-Schäden Abb. 2 8-oxodG/106 dG 10 8 6 4 2 Ktr. A0 Plac. C0 Selen C1 A0 = Gesunde Frauen ohne BRCA-1-Muta­tion (n = 91) C0 = Mammakarzinom-/ OvarialkarzinomPatientinnen mit BRCA-1-Mutation unter Placebo (n = 38) C1 = Mammakarzinom-/ OvarialkarzinomPatientinnen mit BRCA-1-Mutation unter Selen (n = 16) (modifiziert nach [4]) Rechteck = Median, Intervall = 25–75 % Quellen 1 Bera S, De Rosa V, Rachidi W et al. Does a role for selenium in DNA damage repair explain apparent controversies in its use in chemoprevention? Mutagenesis 2013; 28: 127–134. 2 Hiddemann W, Bartram CR. Die Onkologie – Teil 1. Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2010. 3 Leitlinienprogramm Onkologie der AWMF, Deutschen Krebsgesellschaft e.V. und Deutschen Krebshilfe e.V. S3-Leitlinie Mammakarzinom der Frau – Diagnostik, Therapie und Nachsorge. AWMF-Registernr. 032 - 045OL (Stand: 2. Juli 2012). 4 Dziaman T, Huzarski T, Gackowski D et al. Selenium supplementation reduced oxidative DNA damage in adnexectomized BRCA1 mutations carriers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18: 2923–2928. 5 Kowalska E, Narod SA, Huzarski T et al. Increased rates of chromosome breakage in BRCA1 carriers are normalized by oral selenium supplementation. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 1302–1306. Vorsorge Produkte zur Vorsorge als Trinkampullen oder Tabletten apothekenpflichtig selenase® 50 peroral selenase® 50 AP 50 µg Selen / Trinkampulle 50 µg Selen / Tablette 50 Trinkampullen mit 1 ml Lösung (N2) 20 (N1), 50 (N2), 100 (N3) Tabletten 15 16 Therapie Operation Selen reduziert den OP-induzierten oxidativen Stress 1.000 µg Se bis spätestens 1 Std. vor OP Dosierung 1.000 µg Se intra-, postoperativ • Die präoperative Gabe von Selen behebt den perioperativen Selenmangel • Selen reduziert die OP-induzierte Immunzellschädigung Abwehrschwäche nach Operation Viele Tumorpatienten müssen sich ­einem oder mehreren operativen Eingriffen unterziehen. Jede Operation ist mit oxidativem Stress und der Bildung von freien Radikalen verbunden, was auch gesunde Zellen – beispielsweise des Immunsystems – belastet. In der frühen postoperativen Phase kommt es zu einer transienten Abnahme der zirkulierenden Lymphozyten, und dies scheint für die Immunsuppression, die nach chirurgischen Eingriffen häufig zu beobachten ist, eine wichtige Rolle zu spielen. Die transiente postoperative Abwehrschwäche kann das Risiko für Komplikationen wie Lokalinfektionen und Sepsis erhöhen [1]. Für die postoperative Immunsuppression scheint ein beschleunigter apoptotischer Verlust an Lymphozyten – begünstigt durch die vermehrte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies – von entscheidender Bedeutung zu sein. Delogu et al. ermittelten bei Patienten, die sich einem Elektiveingriff unter Allgemeinanästhesie unterziehen mussten, die Frequenz apoptotischer CD4+ und CD8+ Zellen im Blut. Die Messungen erfolgten einen Tag vor der Operation sowie 24 bzw. 96 Stunden nach dem Eingriff. 24 Stunden postoperativ fand sich ein signifikant erhöhter Prozentsatz an apoptotischen Zellen, nach 96 Stunden lagen die Werte wieder im Normalbereich (Abbildung 1). Bei gesunden Kontrollpersonen blieben die CD4+ und CD8+ Werte dagegen konstant. Die Autoren weisen darauf hin, dass das klinische Potenzial einer antioxidativen Therapie in diesem Setting evaluiert werden sollte [1]. Therapie Abb. 1 Apoptotischer Verlust an T-Lymphozyten als Ursache der postoperativen Abwehrschwäche 50 1 Tag vor OP 40 24h nach OP 96h nach OP 30 20 10 0 CD4+ CD8+ CD4+ operierte Patienten CD8+ Kontrollpatienten Prozentsatz apoptotischer CD4+ und CD8+ Lymphozyten bei operierten Patienten einen Tag vor sowie 24 und 96 Stunden nach dem operativen Eingriff. 24 Stunden nach der Operation wird ein signifikanter Anstieg apoptotischer Lymphozyten beobachtet, nach 96 Stunden sind diese Werte in den Normalbereich zurückgekehrt [1]. Selen aktiviert die antioxidativen Schutzsysteme der Zelle Das essenzielle Spurenelement Selen ist Bestandteil wichtiger antioxidativer Enzyme und schützt den Körper vor freien Sauerstoffradikalen [2]. Bei Tumorpatienten liegen häufig erniedrigte Selenspiegel vor. Dies ist eine Begleiterscheinung der malignen Grundkrankheit und wirkt sich negativ auf den Krankheitsverlauf aus. Studien belegen, dass ein niedriger Selenspiegel bei Tumorpatienten oft mit einem schlechteren Outcome assoziiert ist [3, 4]. Umgekehrt kann eine ausreichende Selenversorgung die Immunabwehr gegen Krebszellen unterstützen [5]. Quellen 1 Delogu A, Moretti S, Famularo G et al. Mitochondrial perturbations and oxidant stress in lymphocytes from patients undergoing surgery and general anesthesia. Arch Surg 2001; 136: 1190–1196. 2 Rayman MP. Selenium and human health. Lancet 2012; 379: 1256–1268. 3 Stevens J, Waters R, Sieniawska C et al. Serum selenium concentration at diagnosis and outcome in patients with haematological malignancies. Br J Haematol 2011; 154: 448–456. 4 Meyer HA, Endermann T, Stephan C et al. Selenoprotein P status correlates to cancer specific mortality in renal cancer patients. PLoS One 2012; 7: e46644. 5 Kiremidjian-Schumacher L, Roy M, Glickman R et al. Selenium and immuncompetence in patients with head and neck cancer. Biol Trace Elem Res 2000; 73: 97–111. 6 Winnefeld K, Dawczynski H, Schirrmeister W et al. Selenium in serum and whole blood in patients with surgical interventions. Biol Trace Elem Res 1995; 50: 149–155. 17 Therapie Perioperative Selensupplementierung gegen oxidative Stressreaktionen Winnefeld und Mitarbeiter untersuchten Patienten, die sich einer ausgedehnten Operation im Bereich des Gastrointestinal­ trakts (z. B. Gastrektomie) mit anschließender totaler parenteraler Ernährung (TPE) unterziehen mussten [6]. Zu Beginn der TPE wiesen sämtliche Patienten niedrige Selenwerte auf. Ein Teil der Patienten erhielt eine Selensupplementierung, was zu einer Normalisierung der Selenspie- Abb. gel innerhalb von 6 bis 7 Tagen führte. Im Gegensatz dazu zeigte die Gruppe ohne Selensupplementierung signifikant niedrigere Werte (Abbildung 2). Die Autoren schließen daraus, dass eine Selensupplementierung vor großen chirurgischen Interventionen mit anschließender TPE eindeutig dazu beiträgt, den Anstieg oxidativer Stressreaktionen zu bekämpfen [6]. Verlauf des Selenspiegels nach operativem Eingriff 2 Serum Vollblut 1,5 Se in µmol/l 18 1 Normalbereich Normalbereich 0,5 0 Op 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Op 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tage nach der Operation mit Selensupplementation ohne Selensupplementation Patienten nach ausgedehnter gastrointestinaler Operation und anschließender totaler parenteraler Ernährung (TPE). Zu Beginn der TPE wiesen alle Patienten niedrige Selenwerte auf. In der Gruppe mit Selensupplementierung normalisierten sich die Selenwerte innerhalb von 6 bis 7 Tagen, während in der nicht supplementierten Gruppe niedrige Selenwerte persistierten. Dargestellt sind die durchschnittlichen Selenwerte im Vollblut sowie die Normalbereiche [6]. Therapie 19 Operativ bedingtes Lymphödem Selen beugt der Entwicklung von Entzündungen vor Dosierung 1.000 µg / Injektion • Tumorpatienten entwickeln häufig postoperative Lymphödeme • Selen reduziert die Entzündungsneigung und das Ausmaß des entstehenden Lymphödems Erhöhtes Lymphödemrisiko nach Operationen Selen lindert LymphödemBeschwerden Patienten, die sich einer Tumortherapie unterziehen müssen, entwickeln nicht selten ein Lymphödem, insbesondere nach Operationen oder Strahlentherapie [1]. Operative Interventionen können akute oder chronische Lymphödeme zur Folge haben. Als Risikofaktoren für die Entstehung eines postoperativen Lymphödems gelten u.a. radikale Lymphonodektomien sowie Wundheilungsstörungen im Rahmen der Therapie verschiedener Tumorerkrankungen [2]. Studien zeigen, dass Patienten mit malignen Erkrankungen von einer komplementären Selentherapie profitieren können, da eine gute Selenversorgung die Entzündungsneigung und das Ödemvolumen bei Lymphödem reduziert [3]. Patienten mit Tumoren im Kopf-Hals-Bereich entwickeln nach einer kombinierten operativen und Strahlentherapie oder auch nach alleiniger Strahlentherapie häufig Lymphödeme. In Rahmen einer Studie erhielten 36 Tumorpatienten mit Lymphödemen im Kopf- und Halsbereich eine Selen­ therapie über 4 bis 6 Wochen. Bei 75 % der Patienten kam es zu einer Besserung der Symptomatik. 20 Patienten litten an einem Larynxödem; bei 13 dieser Patienten konnte auf eine Tracheotomie verzichtet werden [4]. 20 Therapie Messbarer Rückgang des Ödemvolumens Eine Studie untersuchte, ob eine Selen­ therapie das postoperative Lymphödem nach Operation eines Plattenepithelkarzi­ noms im Bereich des Mundbodens oder Zungengrunds reduzieren kann. An der Studie nahmen 20 Patienten teil, die sich einer entsprechenden Operation inklusive bilateraler Neck Dissection unterzogen hatten. Um das Ausmaß des Lymphödems zu objektivieren, legten die Untersucher bestimmte Messstrecken fest (Abbildung 1), beispielsweise vom Tragus zur Kinnspitze. Mithilfe eines Maßbandes wurden diese Strecken präoperativ sowie kurz nach dem Eingriff und eine bzw. zwei Wochen postoperativ gemessen. 10 Patienten erhielten am Operationstag dreimal 1.000 µg Selen sowie in den ersten drei postoperativen Wochen täglich jeweils 1.000 µg Selen, während die übrigen ein Placebo (NaCl) bekamen. In der Verumgruppe kam es im Vergleich zur Placebogruppe zu einer signifikanten Reduktion des Lymphödems (Abbildung 2). Natriumselenit stellt eine geeignete komplementäre Therapie des operativen Lymphödems bei Patienten mit Mundboden-/Zungengrundkarzinomen dar, fassen die Autoren zusammen [5]. Quellen 1 Warren AG, Brorson H, Borud LJ et al. Lymphedema: a comprehensive review. Ann Plast Surg 2007; 59: 464–472. 2 Földi E. Das postoperative Lymphödem. Phlebologie 2011; 40: 123–126. 3 Kasseroller R. Der Einsatz von Selen beim Lymphödem. Med Klin (Munich) 1997; 92 Suppl 3: 50–51. 4 Bruns F, Büntzel J, Mücke R et al. Selenium in the treatment of head and neck lymphedema. Med Princ Pract 2004; 13: 185–190. 5 Zimmermann T, Leonhardt H, Kersting S et al. Reduction of postoperative lymphedema after oral tumor surgery with sodium selenite. Biol Trace Elem Res 2005; 106: 193–203. Therapie Messstrecken zur Quantifizierung des Lymphödems [5] Abb. 1 Tragus Nasenflügel Mundwinkel Kinnspitze Rückgang des Ödemvolumens bei Mundbodenund Zungengrundkarzinomen Abb. 2 % 12 10 8 p = 0,009 6 p = 0,029 4 2 0 präoperativ postoperativ selenase® 1 Woche 2 Wochen Placebo Veränderung der Strecke Tragus-Kinnspitze als Maß für den Rückgang des Ödemvolumens nach Operation eines Mundboden- bzw. Zungengrundkarzinoms. Im Vergleich zur Placebogruppe kam es bei den mit Selen behandelten Patienten zu einer signifikanten Reduktion des Lymphödems [5]. 21 22 Therapie Selen hilft bei Lymphödemen im Kopf- und Halsbereich Auch bei Patienten mit Lymphödemen im Kopf- und Halsbereich konnten mit einer Selendosis von 500 µg/Tag für 4–6 Wochen bei 75 % der Patienten die Lymph­ödemSymptome reduziert (gemessen als Verbesserung des Miller-Scores um > 1) und bei laryngealen Ödemen in 65 % der Fälle Tab. 1 die Notwendigkeit für eine Tracheotomie verhindert werden [4]. Zudem berichteten alle mit Natriumselenit behandelten Patienten von einer verbesserten Lebensqualität und entwickelten während der gesamten Behandlungsdauer keine Erysipele (Tabelle 1). Selenwirkung bei Lymphödemen nach Kopf-Hals-Tumoren belegt Wirkung von Natriumselenit bei Patienten (n = 36) mit sekundärem Lymphödem im Kopf-Hals-Bereich nach OP und Bestrahlung [4]. Der Miller-Score beurteilt das Ausmaß von Lymphödemen basierend auf klinischen Beobachtungen wie Hautverfärbung, Bewegungseinschränkung oder Palpation. Patienten mit Lymphödem im Kopf-Hals-Bereich (500 µg Se über 4 Wo, 4 Mon n. RT) Verbesserung der Lebensqualität um 4,4 Punkte bei 100 % kein Auftreten von Erysipelen bei 100 % Verbesserung des Miller-Scores um > 1 Score-Punkt bei 75 % Therapie 23 24 Therapie Sekundäres Lymphödem Natriumselenit beschleunigt den Rückgang von Lymphödemen Dosierung 500–1.000 µg Se täglich (Dosisanpassung) • Viele Krebspatienten entwickeln als Nebenwirkung auf die kombinierte Chemo- und Strahlentherapie Lymphödeme und Infektionen •Natriumselenit: – reduziert das Ausmaß des (radiogenen) Lymphödems – beschleunigt die Lymphödem-Volumenabnahme – verhindert die Entwicklung von Erysipelen – wirkt der Sklerosierung des Bindegewebes entgegen Mit Selen weniger Entzündungsneigung und reduzierte Ödemvolumina Im Rahmen einer kombinierten Tumortherapie treten bei den betroffenen Patienten in vielen Fällen Lymphödeme auf. Häufig kommt es zu einer bakteriellen Infektion in Form eines Erysipels, als einer der schwerwiegendsten Komplikationen eines Lymphödems. In fortgeschrittenen Stadien des Lymphödems kommt es zum Umbau des Bindegewebes mit Fibrosierung und Sklerosierung. Dabei spielen reaktive Sauer­stoffspezies (ROS) eine wichtige Rolle [1]. So weisen Patienten mit chronischem Lymphödem hohe Spiegel der Marker für oxidativen Stress Malondialdehyd (MDA) und 4-Hydroxynonenal (HNE) auf bei gleichzeitig erniedrigten Spiegeln des antioxidativ wirkenden Glutathions (GSH) [2]. Durch die Einnahme von Selenpräparaten können aufgrund der antioxidativen und antiinflammatorischen Wirkungen die Entzündungsneigung und das Ödemvolumen des Lymphödems deutlich reduziert werden [3]. Auch Brustkrebspatientinnen, bei denen häufig Lymphödeme an den Armen beobachtet werden, können von einer Therapie mit Natriumselenit profitieren [4]. Eine wiederholte Selengabe führte bei Patientinnen nach einer Mastektomie nicht nur zu einer Reduktion des Ödemvolumens, sondern verhinderte darüber hinaus bei jeder Patientin auch das Auftreten eines gefährlichen Erysipels (Abbildung 1) [5, 6]. Therapie Selengabe bei onkologischen Patienten mit Erysipelen und Lymphödemen Abb. 1a % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Placebo selenase® Erysipelinzidenz und Lymphödemvolumen bei Patientinnen (n = 60) mit chirurgisch behandeltem Mammakarzinom nach Therapie mit Natriumselenit im Vergleich zu Placebo [6]. -100 % Erysipelinzidenz Selengabe bei onkologischen Patienten mit Erysipelen und Lymphödemen Abb. 1b % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Placebo selenase® 62 % 46,3 % Statistisch signifi­ kante, deutlich stärkere Abnahme des Ödemvolumens unter Selengabe und kombinierter physikalischer Entstauungs­therapie (KPE) im Vergleich zu KPE allein bei 84 Patienten mit unterschied­ lichen Tumorarten [3]. Abnahme des Ödemvolumens (p < 0,01) Quellen 1 Beier A, Siems W, Brenke R, Grune T. Verstärkte Bildung freier Radikale beim chronischen Lymph­ödem. Lymphol. 1994; 18: 8–11. 2 Siems WG, Brenke R, Beier A, Grune T. Oxidative stress in chronic lymphoedema. Q J Med 2002; 95: 803–809. 3 Kasseroller R. Natriumselenit in der Therapie des chronischen Lymphödems. Der Allgemeinarzt 1995; 13: 1396–1404. 4 Micke O, Bruns F, Mucke R et al. Selenium in the treatment of radiation-associated secondary lymphedema. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56: 40–49. 5 Kasseroller RG, Schrauzer GN. Treatment of secondary lymphedema of the arm with physical decongestive therapy and sodium selenite: a review. Am J Ther 2000; 7: 273–279. 6 Kasseroller R. Sodium selenite as prophylaxis against erysipelas in secondary lymphedema. Anticancer Res 1998; 18: 2227–2230. 25 26 Therapie Chemotherapie Natriumselenit reduziert die Nebenwirkungen der Chemotherapie 1.000 µg Se bis spätestens 1 Std. vor Zytostatikagabe Dosierung 500 µg Se an therapiefreien Tagen • Selen erhält die Abwehrfunktion • Selen kann innere Organe während einer Chemotherapie schützen • Selen lindert Nebenwirkungen der Chemotherapie • Selen kann die Entwicklung einer Zytostatika-Resistenz unterbinden Unterstützung für das Immunsystem Verschiedene Untersuchungen zeigen, dass bei Tumorpatienten oft ein Selenmangel vorliegt [1, 2]. Dieser sollte behoben werden, da Selen für eine optimale Funktion des Immunsystems unverzichtbar ist, und die Immunabwehr gegen Krebszellen und Infektionen unterstützt [3, 4, 5]. Wie profitieren Patienten unter Chemotherapie von der Selengabe? Tumortherapien wie beispielsweise die Chemotherapie führen zu einer vermehrten Bildung freier Radikale und damit zu oxidativem Stress. Dies beeinträchtigt gesunde Zellen und kann Zellen des Immunsystems zerstören [6, 7]. Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen müssen, profitieren in mehrfacher Hinsicht von einer ergänzenden Behandlung mit Selen/selenase®. Eine gute Selenversorgung: • verbessert die Immunabwehr gegen Krebszellen [3, 4, 5] • reduziert Nebenwirkungen der Chemotherapie [8, 9] • schützt innere Organe wie Herz und Nieren [10] • scheint einer Resistenz von Tumorzellen gegenüber Zytostatika entgegen zu wirken [11] • steigert die Apoptose von Tumorzellen [14]. Untersuchungen ergaben, dass die Behandlung mit Natriumselenit den Tumorzellen den Schutzfaktor Glutathion entzieht (Abbildung 1) und gleichzeitig die Apoptose der Tumorzellen steigert [11, 12, 14]. Therapie Abb. Glutathion in Tumorzellen 2,5 2,0 1,5 1,0 [nmol/106] Glutathion in Tumorzellen 1 0,5 0 Kontrolle Cisplatin allein Cisplatin + Natriumselenit Natriumselenit, das zusätzlich zu dem Zytostatikum Cisplatin verabreicht wird, entzieht den Tumorzellen den Schutzfaktor Glutathion (nach [11]). Linderung chemotherapiebedingter Nebenwirkungen Eine Chemotherapie geht häufig mit belastenden Nebenwirkungen einher. Diese können durch eine supportive Selentherapie gemildert werden. So ergab eine kontrollierte Studie, dass die Einnahme von 200 µg Selen täglich bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom das Auftreten von Haarausfall, Blähungen, Bauchschmerzen, Kraftlosigkeit, Krankheitsgefühl und Appetitlosigkeit unter Chemotherapie reduzieren kann [8]. Auch die unter einer adjuvanten Hormontherapie bei Brustkrebs häufig beobachteten Gelenkschmerzen und die Trockenheit der Schleimhäute lassen sich durch eine komplementäre Therapie unter anderem mit Selen deutlich lindern [9]. 27 Therapie Organprotektion und verminderte Infektionsrate unter Selen Unter einer Chemotherapie mit Cisplatin kommt es in bis zu 30 bis 50 % der Fälle zu Nierenschäden [10]. In einer kontrollierten, randomisierten Doppelblindstudie erhielten 122 Tumorpatienten unter einer cisplatinhaltigen Chemotherapie entweder eine einmalige orale Selendosis (400 mcg) oder Placebo. Während in der Placebogruppe 7 Patienten eine akute Niereninsuffizienz entwickelten, traten in der Verumgruppe keine Fälle eines akuten Nierenversagens auf [10] (Abbildung 2). Abb. 2 Eine weitere Studie wurde mit Patienten durchgeführt, die aufgrund von NonHodgkin-Lymphomen eine Chemotherapie erhielten. Ein Teil der Patienten wurde zusätzlich mit Natriumselenit behandelt, was zu einer signifikanten Reduktion der Apoptose neutrophiler Granulozyten führte (Abbildung 3). Dies ging mit einer signifikanten Reduktion der Infektionsrate nach Chemotherapie einher. Darüber hinaus beobachteten die Autoren eine signifikante Besserung der kardialen Ejektionsfraktion bei den mit Natriumselenit behandelten Patienten [13]. Mit Selen kein Cisplatin-induziertes akutes Nierenversagen Tumorpatienten mit verschiedenen Tumorentitäten unter einer Cisplatintherapie. Unter einer zusätzlichen Selengabe traten keine Fälle eines Cisplatin-induzierten akuten Nierenversagens auf (nach [10]). Anteil an Patienten mit akutem Nierenversagen 28 12 % 0% Placebo: 12 % Selen: 0 % Therapie Abb. 3 Selen verbessert das Outcome von Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen unter Chemotherapie. Die zusätzliche Gabe von Natrium­selenit führte zu einer signifikanten Reduktion der Apoptose neutrophiler Granulozyten sowie der Infektionsrate nach Chemotherapie. Zudem kam es in der Selenit-Gruppe zu einer signifikanten Besserung der kardialen Ejektionsfraktion (nach [13]). % 80 70 60 50 40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 67 % -4 % 20 % 64 % 62 % 63 % 69 % Placebo Selen -50 % Reduktion der Apoptose neutrophiler Granulozyten Tag 8 vs.Tag 0 Infektionsrate initial follow-up kardiale Ejektionsfraktion 29 30 Therapie Schutz vor Zytostatika-Resistenz Wenn eine Chemotherapie versagt, liegt dies meist daran, dass die Tumorzellen eine Resistenz gegenüber Zytostatika entwickelt haben, insbesondere beim Ovarialkarzinom [11]. Caffrey und Mitarbeiter konnten in einem In-vivo-System mit Zellen aus einem humanen Ovarialkarzinom zeigen, dass die Gabe von Natriumselenit oder Selenomethionin zeitnah zur initialen Cisplatin-Dosis die Resistenzentwicklung verhindert. Studien mit Tumorzelllinien haben ergeben, dass Selenverbindungen die Induktion einer Resistenz durch die Verhinderung des Cisplatin-induzierten Gluta­ thion-Anstiegs unterbinden können [11]. Kasuistik Einsatz von Natriumselenit in der komplementären Tumortherapie bei fortgeschrittenem Pankreaskarzinom Der heute 66-jährige Patient lebt auf der Azoreninsel Graciosa und wird sowohl in Deutschland als auch an seinem Wohnort onkologisch betreut. Mit freundlicher Genehmigung von Dr. P. Holzhauer, Bad Trissl 11/2011 Diagnose eines fortgeschrittenen, metastasierten Pankreaskarzinoms 12/2011 • Einleitung einer ganzheitlichen/komplementären Therapie • Chemotherapie mit Gemcitabin/Erlotinib • Dauerhafte Optimierung des Selenspiegels auf 130–140 µg/l • Dauerhafte Optimierung des Vitamin-D3-Spiegels auf 40–60 ng/ml • 4 g Carnitin pro Tag • 3 × 3 g Curcumin pro Tag • 450 mg Quercetin pro Tag 2/2012 Leichte Größenreduktion der Lungenmetastasen 6/2012 Abfall des Tumormarkers CA 19-9 von initial 675 U/ml auf 52,6 U/ml 6/2013 Progression der Lungenmetastasen, deshalb Umstellung der Chemotherapie auf 5-Fluorouracil und Oxaliplatin 2014 Patient in sehr gutem Allgemeinzustand, keine Tumorprogredienz Therapie Quellen 1 Navarro-Alarcón M, López-Martinez MC. Essentiality of selenium in the human body: relationship with the different diseases. Sci Total Environ 2000; 249: 347–371. 2 Rostkowska-Nadolska B, Pospiech L, Bochnia M. Content of trace elements in serum of patients with carcinoma of the larynx. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 1999; 47: 321–325. 3 Roy M, Kiremidjian-Schumacher L, Wishe HI et al. Supplementation with selenium and human immune cell functions. I. Effect on lymphocyte proliferation and interleukin 2 receptor expression. Biol Trace Elem Res 1994; 41: 103–114. 4 Kiremidjian-Schumacher L, Roy M, Glickman R et al. Selenium and immuncompetence in patients with head and neck cancer. Biol Trace Elem Res 2000; 73: 97–111. 5 McKenzie RC, Arthur JR, Beckett GJ. Selenium and the regulation of cell signaling, growth, and survival: molecular and mechanistic aspects. Antioxid Redox Signal 2002; 4: 339–351. 6 Look MP, Musch E. Lipid peroxides in the polychemotherapy of cancer patients. Chemotherapy 1994; 40: 8–15. 7 Conklin KA: Chemotherapy-associated oxidative stress: impact on chemotherapeutic effectiveness. Integr Cancer Ther 2004; 3: 294–300. 8 Sieja K, Talerczyk M. Selenium as an element in the treatment of ovarian cancer in women receiving chemotherapy. Gynecol Oncol 2004; 93: 320–327. 9 Beuth J, van Leendert R, Schneider B et al. Complementary medicine on side-effects of adjuvant hormone therapy in patients with breast cancer. In Vivo 2013; 27: 869–871. 10 Ghorbani A, Omidvar B, Parsi A. Protective effect of selenium on cisplatin induced nephrotoxicity: A double-blind controlled randomized clinical trial. J Nephropathology 2013; 2: 129–134. 11 Caffrey PB, Frenkel GD. Selenium compounds prevent the induction of drug resistance by cisplatin in human ovarian tumor xenografts in vivo. Cancer Chemother Pharmacol 2000; 46: 74–78. 12 Lanfear J, Fleming J, Wu L et al. The selenium metabolite selenodiglutathione induces p53 and apoptosis: relevance to the chemopreventive effects of selenium? Carcinogenesis 1994; 15: 1387–1392. 13 Asfour IA, El Shazly S, Fayek MH et al. Effect of high-dose sodium selenite therapy on polymorphonuclear leukocyte apoptosis in Non-Hodgkin’s lymphoma patients. Biol Trace Elem Res 2006; 110: 19–32. 14 Wallenberg M, Misra S, Björnstedt M. Selenium cytotoxicity in cancer. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2014; 114: 377–386. 31 32 Therapie Strahlentherapie Selen reduziert die Nebenwirkungen der Strahlentherapie 1.000 µg Se bis spätestens 1 Std. vor Bestrahlung Dosierung 500 µg Se an therapiefreien Tagen • Selen schützt gesunde Zellen vor Schäden durch die Strahlentherapie und sensibilisiert Tumorzellen gegenüber der Radiotherapie • Durch Selensupplementierung können Nebenwirkungen der Strahlentherapie verringert werden • Die Wirksamkeit der Strahlentherapie wird durch Selen nicht beeinträchtigt. Möglicherweise spricht die Radiotherapie sogar besser an Gesunde Zellen unter Strahlentherapie schützen • Selen aktiviert das Immunsystem und stärkt dadurch den gesamten Organismus [1]. Ziel einer Strahlentherapie ist es, Tumorzellen so stark zu schädigen, dass sie zugrunde gehen. Trotz großer Fortschritte bei der radiologischen Behandlung von Tumoren lassen sich Schäden an gesunden Zellen und daraus resultierende Nebenwirkungen nicht vollständig vermeiden. Aufgrund seiner zellprotektiven Eigenschaften kann Selen dazu beitragen, das Ausmaß der Nebenwirkungen möglichst gering zu halten. • Als Bestandteil wichtiger antioxidativer Enzyme wie z. B. der Glutathion-Peroxidase schützt Selen den Körper vor freien Sauerstoffradikalen [1]. Dieser Wirkmechanismus hat im Rahmen der Krebstherapie eine besondere Bedeutung, da es bei der Zerstörung von Krebszellen während einer Chemo- oder Strahlentherapie vermehrt zur Entstehung reaktiver Sauerstoffmoleküle kommt. Wirkmechanismen von Selen • Selen unterstützt zudem die zellulären Mechanismen der DNA-Reparatur [2]. Auf diese Weise schützt Selen gesunde Zellen vor den genotoxischen Effekten einer Strahlentherapie. Selen schützt gesunde Zellen vor den negativen Auswirkungen einer Strahlentherapie durch verschiedene Wirkmechanismen: Therapie Abb. 1 Selen schützt gesunde Zellen, sensibilisiert Tumorzellen gegenüber Strahlentherapie Überlebensfraktion 1,000 gesunde Zellen 0,100 + Se – Se 0,010 Karzinomzellen – Se mit (+) und ohne (-) selenase -Vorbehandlung ® 0,000 0 2 4 6 8 + Se 10 Gesamtstahlendosis [Gy] nach [7] Selen sensibilisiert Krebszellen für die Strahlentherapie Eine Besonderheit vieler Tumorzellen ist eine stark erhöhte Konzentration an Glutathion [3]. Dieser Umstand verleiht den Tumorzellen nicht nur einen erhöhten Schutz vor oxidativem Stress, sondern kann zusätzlich die Entwicklung einer Resistenz gegenüber chemotherapeutischen Substanzen begünstigen [4, 5]. Die zytotoxische Wirkung von Selen auf Tumorzellen beruht unter anderem auf der Bindung der Glutathion-Moleküle zu Selenodi­ glutathion [6]. Denn bei dieser chemischen Reaktion entstehen schädliche Sauerstoffradikale innerhalb der Tumorzelle, während ihr gleichzeitig das schützende Glutathion entzogen wird [6]. Auf diese Weise kann Selen bzw. Selenit zur Sensibilisierung der Tumorzellen gegenüber einer Strahlentherapie beitragen (Abbildung 1 [7]). 33 Therapie Selenkonzentrationen im Plasma von Brustkrebs-­ Patientinnen vor und nach Strahlentherapie Abb. µg/l 2 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 45 % Reduktion p < 0,001 vor Strahlentherapie nach Strahlentherapie Plasma-Selenkonzentration nach [9] Abb. 3 Selen reduziert Diarrhöen Diarrhöen in % 34 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 p = 0,04 44,5 % 20,5 % ohne selenase (n = 42) mit selenase (n = 39) Auftreten von Durchfällen CTC* Grad 2 und höher bei Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen unter Radiotherapie (nach [10]). * Common Toxicity Criteria Selen mildert Nebenwirkungen der Strahlentherapie Eine gute Selenversorgung kann die Immun­ abwehr gegen Tumorzellen unterstützen [8]. Krebspatienten haben häufig erniedrigte Selenkonzentrationen im Blut, die unter einer Strahlentherapie in vielen Fällen noch weiter absinken (Abbildung 2) [9]. Die Folge ist unter anderem ein verminderter Schutz vor oxidativem Stress, da die Aktivität protektiver Selenoenzyme (wie etwa der Glutathion-Peroxidase) sinkt. Daher kann es sinnvoll sein, eine Strahlentherapie durch eine Selensupplementierung zu unterstützen, um das Selendefizit auszugleichen. Mücke und Mitarbeiter konnten in einer Studie nachweisen, dass schwere Nebenwirkungen der Strahlentherapie (z. B. Diarrhöen, s. Abbildung 3) durch die zellprotektiven Eigenschaften des Selens reduziert werden können [10]. Therapie Abb. 4 Selen beeinträchtigt nicht die Wirksamkeit der Tumortherapie 1 0,9 mit selenase® 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 ohne selenase® 0,3 0,2 0,1 p = 0,09 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 Monate Gesamtüberleben von Patientinnen mit gynäkologischen Tumoren über einen Zeitraum von 12 Jahren. Ein Teil der Patientinnen hatte während der Strahlentherapie eine Selensupplementierung erhalten (nach [11]). Wichtig: Die Wirksamkeit der Strahlentherapie bleibt unbeeinträchtigt Der Einsatz von zellprotektiven Substanzen zur Unterstützung der Strahlentherapie bei Krebspatienten wirft die Frage auf, ob der Erfolg der Radiotherapie selbst durch einen „Schutz“ von Krebszellen beeinträchtigt werden könnte. In einer Nachbeobachtungszeit von zwölf Jahren beobachteten Mücke und Mitarbeiter jedoch, dass Selen die Therapie hinsichtlich des Gesamtüberlebens der Patienten nicht beeinträchtigte. In der Selengruppe ist sogar eine leichte Tendenz in Richtung eines verbesserten Gesamtüberlebens erkennbar (Abbildung 4) [11]. 35 36 Therapie Quellen 1 Rayman MP. Selenium and human health. Lancet 2012; 379: 1256–1268. 2 Bera S, De Rosa V, Rachidi W et al. Does a role for selenium in DNA damage repair explain apparent controversies in its use in chemoprevention? Mutagenesis 2013; 28: 127–134. 3 Estrela JM, Ortega A, Obrador E. Glutathione in cancer biology and therapy. Crit Rev Clin Lab Sci 2006; 43: 142–181. 4 Backos DS, Franklin CC, Reigan P. The role of glutathione in brain tumor drug resistance. Biochem Pharmacol 2012; 83: 1005–1012. 5 Kalinina EV, Berozov TT, Shtil AA et al. Expression of genes of glutathione transferase isoforms GSTP1-1, GSTA4-4, and GSTK1-1 in tumor cells during the formation of drug resistance to cisplatin. Bull Exp Biol Med 2012; 154: 64–67. 6 Lanfear J, Fleming J, Wu L et al. The selenium metabolite selenodiglutathione induces p53 and apoptosis: relevance to the chemopreventive effects of selenium? Carcinogenesis 1994; 15: 1387–1392. 7 Hehr T, Bamberg M, Rodemann HP. Präklinische und klinische Relevanz der radioprotektiven Wirkung von Natriumselenit. InFoOnkologie 1999; 2 Suppl 2: 25–29. 8 Kiremidjian-Schumacher L, Roy M, Glickman R et al. Selenium and immuncompetence in patients with head and neck cancer. Biol Trace Elem Res 2000; 73: 97–111. 9 Franca CAS, Nogueira CR, Ramalho A et al. Serum levels of selenium in patients with breast cancer before and after treatment of external beam radiotherapy. Ann Oncol 2011; 22: 1109–1112. 10 Mücke R, Schomburg L, Glatzel M et al. Multicenter, phase 3 trial comparing selenium supplementation with observation in gynecologic radiation oncology. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 78: 828–835. 11 Mücke R, Micke O, Schomburg L et al. Multicenter, phase III trial comparing selenium supplementation with observation in gynecologic radiation oncology: follow-up analysis of the survival data 6 years after cessation of randomization. Integr Cancer Ther. 2014 [Epub ahead of print]. Therapie Produkte zur Therapie als Trinkampullen oder Tabletten apothekenpflichtig selenase® 50 peroral selenase® 50 AP 50 µg Selen / Trinkampulle 50 µg Selen / Tablette 50 Trinkampullen mit 1 ml Lösung (N2) 20 (N1), 50 (N2), 100 (N3) Tabletten 37 38 Nachsorge Rezidive, Lebensqualität, Immunsystem Selen beugt Rezidiven vor, verbessert die Lebensqualität und ist essenziell für das Immunsystem Dosierung 300 µg Selen täglich • Wichtige Aspekte in der Krebsnachsorge: Lebensqualität verbessern, Rezidive frühzeitig erkennen, Maßnahmen zur Rezidivprophylaxe • Abwehrzellen können Tumorzellen zerstören und somit das Risiko vermindern, dass Rezidive entstehen • Selen kann Rezidiven vorbeugen, indem es das Immunsystem stärkt • Selen verbessert die Lebensqualität von Krebspatienten Lebensqualität verbessern, Rezidive früh erkennen und vermeiden Das Immunsystem bekämpft Krebszellen Die Nachsorge ist ein wichtiger Bestandteil der Betreuung von Tumorpatienten. Ihr Ziel ist zum einen, negative Langzeitfolgen der Erkrankung oder deren Behandlung zu verbessern, um ein höchstmögliches Niveau an Lebensqualität zu erreichen [1, 2]. Zum anderen ermöglichen engmaschige Nachuntersuchungen (z. B. Tumormarker-Kontrollen), Rezidive frühzeitig zu erkennen [1, 2]. In der Phase der Nachsorge sollte man darüber hinaus versuchen, der Entstehung von Rezidiven oder Zweittumoren aktiv entgegenzuwirken, z. B. mit Maßnahmen zur Risikofaktor-Reduktion (z. B. Raucherentwöhnungs-Programme) oder abwehrstärkenden Therapien wie der Selen-Supplementierung. An der komplexen Immunantwort auf maligne Zellen sind (u. a.) zytotoxische T-Zellen (Tc-Zellen) beteiligt. Sie schütten – vermittelt durch Merkmale auf der Tumorzelloberfläche – gewebetoxische Zytokine wie Perforin und Granulysin aus, die den Zelltod (Apoptose) der Krebszelle hervorrufen [2]. Sind nach einer Krebsbehandlung mit kurativer Intention (z. B. multimodale Kombinationen aus R0-Resektion plus Chemo- und Strahlentherapie) dennoch Krebszellen im Körper verblieben, kann das Immunsystem diese zerstören und damit verhindern, dass wieder neue Tumorherde entstehen. Nachsorge 39 Nachsorge Abb. 1 Selen stärkt das Immunsystem 80 70 Responder in % 40 60 50 40 30 20 10 0 CTL MLR Unter achtwöchiger Selenbehandlung höherer prozentualer Anteil von Respondern mit gesteigerter Bildung zytotoxischer T-Zellen [cytotoxic T-lymphocytes = CTL], gesteigerter Lymphozyten-Reaktion [mixed lymphocyte reaction = MLR] und verstärktem Ansprechen auf Phyto­ hämagglutinin-Stimulation (PHA) (modifiziert nach [3]). PHA Placebo Selen Selen vermindert das Rezidivrisiko, indem es das Immunsystem stärkt Dass eine Selen-Supplementierung in Form von Natrium-Selenit im Rahmen der Tumornachsorge die Immunabwehr der Patienten stärken und langfristig positive Effekte erzielen kann, zeigte eine Studie von Kiremidjian-Schumacher et al. Die Studie weist darauf hin, dass im Körper verbliebene Tumorzellen bei gleichzeitiger Selengabe besser angegriffen werden können (Abbildung 3) und folglich daran gehindert werden, sich zu einem Rezidiv zu entwickeln. In der Studie erhielten 33 Patienten mit Plattenepithelkarzinom an Kopf und Hals über einen Zeitraum von acht Wochen täglich 200 µg Selen oder Placebo [3]. Das Resultat war eine verstärkte Fähigkeit zur Immunantwort unter Selen – unter anderem gemessen als vermehrte Ausbildung zytotoxischer T-Zellen nach 8 Wochen (p < 0,005 verglichen mit Baseline) (Abbildung 1) [3]. Zum Studienende wurde eine erheblich verstärkte Lyse von Tumorzellen beobachtet (Abbildung 2) [3]. Die Ergebnisse einer weiteren Untersuchung von Kiremedijan et al. stützen die Annahme, dass Selen die körpereigene Bekämpfung von Krebszellen stärkt. Die präklinische Studie zeigte, dass die Tumorgröße bei Mäusen mit Interleukin-2-rezeptorpositiven Plattenepithelkarzinomen unter der Kombination von Selen und IL-2-Injektionen in das Tumor-umgebende Gewebe um 50 Prozent – bei frühen Tumoren sogar um 72,4 Prozent zurückging [4]. Nachsorge Abb. Veränderung der Lyse von Tumorzellen 2 200 180 160 Veränderung in % 140 120 100 80 60 40 20 0 -20 -40 4 Wochen vs. Basis 8 Wochen vs. 4 Wochen 8 Wochen vs. Basis Veränderung (in Prozent) der Fähigkeit der Lymphozyten, sich in zytotoxische T-Zellen zu differenzieren und Zellen zu zerstören (prozentuale Lyse) (modifiziert nach [3]). Abb. Responder % 3 Placebo Selen Selen erhöht die Fähigkeit zytotoxischer T-Zellen, Tumorzellen von Kopf-Hals-Tumoren zu zerstören, um mehr als das Zehnfache 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 modifiziert nach [3] 78,5 % % Fähigkeit Tumorzellen zu zerstören 7,1 % Placebo (n = 16) Na-Selenit (n = 17) (200 µg Se/d über 8 Wo) 41 42 Nachsorge Verbesserte Lebensqualität durch Selen Nicht allein die Rezidivprophylaxe ist wichtig – im Fokus der Nachsorge steht insbesondere, die Lebensqualität zu verbessern und auf dem höchstmöglichen Level zu erhalten [1, 2]. Dass Selen auch in diesem Zusammenhang Vorteile bietet, hat die Studie von Bruns et al. gezeigt. Für 36 Patienten mit Kopf-Hals-Ödemen, davon 20 mit endolaryngealem Lymphödem nach Radiotherapie wurde die Lebensqualität mittels visueller Analogskala (VAS) doku- mentiert [5]. Die Patienten, die adjuvant eine Selen-Therapie erhielten, schätzten ihre Lebensqualität deutlich besser ein als die Vergleichsgruppe unter Placebo [5]. Somit stellt die Selenzufuhr dank der immunstimulierenden Wirkung von Selen und der Verbesserung der Lebensqualität eine neue Chance in der Unterstützung der Tumornachsorge dar. Quellen 1 Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ). Nachsorge bei Krebs. Online-Informationen des DKFZ: www.krebsinformationsdienst.de (Stand: 23. August 2012). 2 Hiddemann W, Bartram CR. Die Onkologie – Teil 1. Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2010. 3 Kiremidjian-Schumacher L, Roy M, Glickman R et al. Selenium and immunocompetence in patients with head and neck cancer. Biol Trace Elem Res 2000; 73: 97–111. 4 Kiremidjian-Schumacher L, Roy M. Effect of selenium on the immunocompetence of patients with head and neck cancer and on adoptive immunotherapy of early and established lesions. BioFactors 2001; 14: 161–168. 5 Bruns F, Büntzel J, Mücke R et al. Selenium in the treatment of head and neck lymphedema. Med Princ Pract 2004; 13: 185–190. Nachsorge Produkte zur Nachsorge als Trinkampullen oder Tabletten apothekenpflichtig selenase® 50 peroral selenase® 50 AP 50 µg Selen / Trinkampulle 50 µg Selen / Tablette 50 Trinkampullen mit 1 ml Lösung (N2) 20 (N1), 50 (N2), 100 (N3) Tabletten 43 44 Selen Grundsätzliches zu Selen Spurenelement mit vielfältigen antikanzerogenen Effekten • Selen ist eine vielversprechende Option in der Krebstherapie und -prävention • Selen ist essenzieller Bestandteil von Selenenzymen, die unterschied­ liche Schutzfunktionen ausüben • Selen fördert die Apoptose von Tumorzellen und schützt gesunde Zellen • Selen wirkt als Immunaktivator/Immunmodulator • Selen ist eine wichtige Komponente der DNA-Reparaturmechanismen • Eine gute Selenversorgung verbessert die Prognose von Tumorpatienten. Deshalb sollte bei Unterversorgung Selen supplementiert werden Biologische Eigenschaften Das essenzielle Spurenelement Selen weist eine Reihe von biologischen Eigenschaften auf, die seinen Einsatz in der Krebsprävention und –therapie vielversprechend erscheinen lassen. Selen ist [1]: • in Form von Selenit per se ein Radikalfänger (Scavenger), der schädliche freie Radikale bindet und inaktiviert • essenzieller Bestandteil spezifischer Selenenzyme (Tabelle 1) • ein Immunaktivator (der z. B. den IL-2-Rezeptor hochreguliert) • essenzielle Komponente der DNA-Reparatur und trägt u. a. zur Reparatur des geschädigten p53-Tumorsuppressorgens bei • eine antiinflammatorische Substanz (Abbildung 1) [4]. Zahlreiche Forschungsarbeiten haben in den letzten Jahren gezeigt, dass Selenverbindungen das Wachstum maligner Zellen in verschiedenen experimentellen Modellen hemmen [2]. Selen Tab. 1 Selen wirkt als essenzieller Bestandteil spezifischer Selenenzyme Selenoproteine bei Säugern Vorkommen Bedeutung Glutathionperoxidasen In jeder Zelle • Schutz der Zellen vor oxidativem Angriff •Zytosol hoher Gehalt: Schilddrüse • Reduktion von Peroxiden •Plasma •Zellmembran •gastrointestinal GI-Trakt Thioredoxinreduktasen (TRxR) In jeder Zelle • TRxRa: Zytosol hoher Gehalt: Schilddrüse • TRxRb: Mitochondrien Selenophosphat-Synthetase (SPS2) •Endothelschutz Regulation des Redox­ haushaltes, Beteiligung an Proteinfaltung, Endothelschutz, DNA-Synthese, Regulation des Zellzykus Selenoproteinbiosynthese Iodthyronin-Deiodasen (ID) Typ I 5‘–ID, Typ II 5‘–ID, Typ III 5‘–ID im ganzen Körper Aktivierung des Schilddrüsenhormons (Deiodierung von T4 in T3) Selenoprotein P (SeIP oder SEPP1) Plasma, Leber u. a. Gewebe, Gehirn Antioxidative Funktion; Transport von Selen bzw. (HgSe)n Selenoprotein W Muskel Selenoprotein p15 Neben-/Schild­ drüse, Prostata 45 46 Selen Abb. 1 Selenenzyme regulieren die Aktivierung von NF-κB Selenmangel wirkt proinflammatorisch reaktive Sauerstoffradikale tiv Ak ru ie Zytoplasma ng Nukleus Leber NF-κB nd Bi Selenoenzyme g un CRP an n ge or ot m o Pr GPx TNF-α IL-1 IL-6 Induktion proinflammatorischer Zytokine Selen wirkt in mehrfacher Weise antiinflammatorisch. Von besonderer Bedeutung ist die Tatsache, dass es die Aktivität des proinflammatorischen Transkriptionsfaktors NF-κB herunterreguliert. Freie Radikale und andere Signale führen zur Freisetzung von NF-κB im Zytoplasma aus der inaktiven Vorstufe IκB, dem Transport von NF-κB in den Zellkern und dort zur Bindung an die Promotoren von proinflammatorischen Genen. Die daraus folgende Ausschüttung von Zytokinen wie TNF-α, IL-1 oder IL-6 bewirkt die Entstehung einer Entzündungsreaktion. Selen ausreichende Selenversorgung hemmt die Inflammation reaktive Sauerstoffradikale Zytoplasma Neutralisierung Nukleus Leber NF-κB Selenoenzyme CRP In hi bi tio n GPx Selenoenzyme Keine Zytokininduktion Ein ausreichend hoher Selenspiegel führt zu einer verstärkten Synthese und Aktivität von Selenenzymen und damit zum Abfangen freier Radikale. Damit kommt die ganze Signalkaskade erst gar nicht in Gang. Glutathion-Peroxidasen können aber auch die Halbwertszeit der inaktiven Vorstufe IκB verlängern, es entsteht weniger aktives NF-κB und damit werden weniger proinflammatorische Zytokine ausgeschüttet. Auch genetische Einflüsse sind offensichtlich wichtig; so tragen Genpolymorphismen dazu bei, dass z. B. Selenoprotein S unterschiedlich stark hemmend auf die proinflammatorischen Zytokine einwirkt. 47 48 Selen Wie wirkt Selen auf Tumorzellen? Eine Besonderheit vieler Tumorzellen ist eine stark erhöhte Konzentration an Glutath­ion [5]. Dieser Umstand verleiht den Tumorzellen nicht nur einen erhöhten Schutz vor oxidativem Stress, sondern kann zusätzlich die Entwicklung einer Resistenz gegenüber therapeutischen Substanzen durch Ausschleusen aus den Tumorzellen begünstigen [6, 7]. Die zytotoxische Wirkung von Selen auf Tumorzellen beruht unter anderem auf der Bindung der Glutathion-Moleküle zu Selenodiglutathion [8]. Denn bei dieser chemischen Reaktion entstehen schädliche Sauerstoffradikale innerhalb der Tumorzelle, während ihr gleichzeitig das schützende Glutathion entzogen wird [8]. Im Gegensatz dazu können sich in gesunden Zellen aufgrund der niedrigeren Glutathion-Konzentration keine zytotoxischen Mengen an Selenodigluta­ thion ansammeln (Abbildung 2). Selen Abb. 2 Mechanismus der zytotoxischen Wirkung von Selen in Tumorzellen Tumorzellen haben oft eine erhöhte Glutathion-Konzentration gesunde Zelle Tumorzelle verstärkter Selen-Einstrom Glutathion Selen Selenodiglutathion freie Sauerstoffradikale Mechanismus der zytotoxischen Wirkung von Selen in Tumorzellen (nach [5] und [8]). In gesunden Zellen können sich aufgrund der niedrigeren Glutathion-Konzentration keine toxischen Konzentrationen an Selenodiglutathion ansammeln. 49 50 Selen Selen aktiviert das Tumorsuppressorgen p53 Selen schützt gesunde Zellen vor den Folgen der Krebstherapie Selen spielt außerdem eine wichtige Rolle bei der Regulation des Tumorsuppressorproteins p53 [9, 10]. Dadurch unterstützt Selen die Funktionen von p53 zur Kontrolle des Zellzyklus und der Apoptose. Mehr als 50 % aller Tumorgewebe weisen eine Mutation oder eine verringerte Expression des p53-Gens auf [11]. Eine hochdosierte Selentherapie kann die Expression des p53-Gens in Tumorzellen steigern und auf diese Weise die Primärtherapie unterstützen [2, 12]. Selen schützt gesunde Zellen vor den negativen Auswirkungen einer Chemo- oder Strahlentherapie über verschiedene Mechanismen: • Selen aktiviert das Immunsystem und stärkt dadurch den gesamten Organismus [1]. • Als Bestandteil wichtiger antioxidativer Enzyme wie z. B. der Glutathion-Peroxidase schützt Selen den Körper vor freien Sauerstoffradikalen [1]. Dieser Wirkmechanismus hat im Rahmen der Krebstherapie eine besondere Bedeutung, da es bei der Zerstörung von Krebszellen während einer Chemo- oder Strahlentherapie vermehrt zur Entstehung reaktiver Sauerstoffmoleküle kommt. • Selen unterstützt zudem die zellulären Mechanismen der DNA-Reparatur [13]. Auf diese Weise schützt Selen gesunde Zellen vor den genotoxischen Effekten einer Strahlentherapie. Selen unterstützt die radioonkologische Therapie Eine Strahlentherapie greift nicht nur Tumorzellen an, sondern auch gesunde Zellen im angrenzenden Gewebe. Die Gabe von Selenit schützt gesunde Zellen und sensibilisiert Tumorzellen gegenüber der Radiotherapie (Abbildung 3, 4). Dadurch können Nebenwirkungen der Strahlen­ therapie reduziert werden [14]. Selen Abb. 3 Schutz gesunder Zellen und Sensibilisierung von Tumorzellen gegenüber der Radiotherapie durch Selen (nach [1] und [8]) Strahlentherapie ohne Selen­supplementation Normalzellen Tumorzellen † † † † † † † † † †† †† † † † † † † Blutgefäß Blutgefäß Die Bestrahlung greift nicht nur Krebszellen an, sondern auch umliegende gesunde Zellen. Durch Zellschäden werden zudem Sauerstoffradikale frei, die sich im Körper ausbreiten. Strahlentherapie mit Selen­supplementation Normalzellen Tumorzellen † † † † †† †† † † Blutgefäß Blutgefäß Selen stärkt die Immunabwehr gesunder Zellen, neutralisiert freie Radikale und sensibilisiert selektiv Tumorzellen gegenüber der Strahlentherapie. Abb. 4 Selen schützt gesunde Zellen, sensibilisiert Tumorzellen gegenüber Strahlentherapie Überlebensfraktion 1,000 nach [19] gesunde Zellen 0,100 + Se – Se Karzinomzellen 0,010 – Se mit (+) und ohne (-) selenase®-Vorbehandlung 0,000 0 2 4 6 Gesamtstahlendosis [Gy] 8 10 + Se 51 52 Selen Nach der Tumortherapie: Regeneration des Immunsystems stärken Die Bedeutung von Selen in der Immunabwehr Nach einer Krebstherapie weisen viele Patienten ein geschwächtes Immunsystem auf. Dadurch steigt das Risiko für Infektionen und auch für Tumorrezidive [15], denn die aggressive Therapie, die bei vielen Tumoren notwendig ist, wirkt sich unter Umständen negativ auf die Rekonstitution naiver T-Zellen aus. Dadurch fehlen dem Körper diejenigen Zellen, die eine Immunantwort gegen neue Antigene – beispielsweise Tumorantigene – vermitteln können. Der Regeneration des Immunsystems kommt demnach in der Tumornachsorge eine große Bedeutung zu. Die Immunabwehr wird zu einem großen Teil durch Interleukin-2 (IL-2) moduliert. Die Ausschüttung von IL-2 durch T-Helfer­ zellen führt zur Aktivierung und Proliferation weiterer Immunzell-Populationen, insbesondere von naiven T-Zellen. Doch um diese Wirkung ausüben zu können, muss IL-2 von den entsprechenden Rezeptoren der zu aktivierenden Immunzelle erkannt werden. Abb. 5 In einer ruhenden naiven T-Zelle besteht dieser Rezeptor aus zwei Untereinheiten (β und ɤ) und hat nur eine geringe Affinität für IL-2. Seine hochaffine Form erlangt der Rezeptor durch die Integration einer dritten Untereinheit (α), deren Expression allerdings von Selen abhängig ist (Abbildung 5) [18]. Selen aktiviert die Immunantwort: der IL-2-Rezeptor IL-2 β γ niedrig affiner IL-2R (K0 ~10-9 M) ruhende naive T-Zelle β γ α aktivierte T-Zelle CD25 Se hoch affiner IL-2R (K0 ~10-11 M) Voraussetzung für die Ausprägung des hochaffinen IL-2-Rezeptors ist eine ausreichende Selenversorgung. Auf diese Weise trägt Selen zur Aktivierung der Immunantwort bei (verändert nach [3]). Selen Zusammenfassung und Ausblick Selen besitzt multiple antioxidative und immunmodulierende Eigenschaften [16]. Als essenzieller Bestandteil von Selenoenzymen und selenocysteinhaltigen Proteinen trägt es zum Schutz der Zellen vor oxidativen Angriffen und zur Regulation des Redoxhaushalts bei. Die antikanzerogenen Effekte von Selen beruhen u. a. auf der antiproliferativen und proapoptotischen Wirkung, die das Spurenelement auf Tumorzellen ausübt [16]. Hinzu kommen weitere Eigenschaften wie die Aktivierung des Tumorsuppressorgens p53 durch Selen [2, 9, 12] und die Stärkung der humoralen und zellulären Immunität durch Selen [15, 16]. Da eine gute Selenversorgung die Prognose von Tumorpatienten verbessern kann, sollten die Selenwerte von Patienten mit malignen Erkrankungen regelmäßig kontrolliert werden, um festzustellen, ob sie von einer Seleneinnahme profitieren. Bei einer Unterversorgung mit Selen sollte bis zu einem Serumwert von 100–120 µg/l supplementiert werden, manche Autoren empfehlen sogar bis 130 µg/l [17]. In einer aktuellen Publikation weisen Wallenberg et al. [2] auf das große Potenzial von Selen in der Onkologie hin. Moderne Therapieoptionen wie zielgerichtete Liganden-basierte Behandlungsstrategien sind spezifisch für bestimmte molekulare Targets. Diese Substanzen sind initial wirksam, doch in vielen Fällen entwickeln die Tumorzellen rasch eine Resistenz gegen diese Medikamente. Im Gegensatz dazu induzieren redoxaktive Selenverbindungen wie Selenit in pharmakolo­ gischen Konzentrationen komplexe Signaltransduktions­kaskaden, die zur Zerstörung der Krebszellen führen und eine deutliche Tumorspezifität aufweisen. Nach Ansicht der Autoren bieten diese Selenverbindungen ein großes Potenzial für Multi-Target-Chemotherapien [2]. 53 54 Selen Quellen 1 Rayman MP. Selenium and human health. Lancet 2012; 379: 1256–1268. 2 Wallenberg M, Misra S, Björnstedt M. Selenium Cytotoxicity in Cancer. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2014; 114: 377–386. 3 Vollmar A, Dingermann T. Immunologie – Grundlagen und Wirkstoffe. WVG, Stuttgart 2005. 4 Duntas LH. Selenium and inflammation: underlying anti-inflammatory mechanisms. Horm Metab Res 2009; 41: 443–447. 5 Estrela JM, Ortega A, Obrador E. Glutathione in cancer biology and therapy. Crit Rev Clin Lab Sci 2006; 43: 143–181. 6 Backos DS, Franklin CC, Reigan P. The role of glutathione in brain tumor drug resistance. Biochem Pharmacol 2012; 83: 1005–1012. 7 Kalinina EV, Berozov TT, Shtil AA et al. Expression of genes of glutathione transferase isoforms GSTP1-1, GSTA4-4, and GSTK1-1 in tumor cells during the formation of drug resistance to cisplatin. Bull Exp Biol Med 2012; 154: 64–67. 8 Lanfear J, Fleming J, Wu L et al. The selenium metabolite selenodiglutathione induces p53 and apoptosis: relevance to the chemopreventive effects of selenium? Carcinogenesis 1994; 15: 1387–1392. 9 Smith ML, Lancia JK, Mercer TI et al. Selenium compounds regulate p53 by common and distinctive mechanisms. Anticancer Res 2004; 24: 1401–1408. 10 Zeng H, Cheng WH, Johnson LK. Methylselenol, a selenium metabolite, modulates p53 pathway and inhibits the growth of colon cancer xenografts in Balb/c mice. J Nutr Biochem 2013; 24: 776–780. 11 Leroy B, Anderson M, Soussi T. TP53 mutations in human cancer: database reassessment and prospects for the next decade. Hum Mutat 2014; 35: 672–688. 12 Tsavachidou D, McDonnell TJ, Wen S et al. Selenium and vitamin E: cell type- and intervention-specific tissue effects in prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 306–320. 13 Bera S, De Rosa V, Rachidi W et al. Does a role for selenium in DNA damage repair explain apparent controversies in its use in chemoprevention? Mutagenesis 2013; 28: 127–134. 14 Mücke R, Schomburg L, Glatzel M et al. Multicenter, phase 3 trial comparing selenium supplementation with observation in gynecologic radiation oncology. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 78: 828–835. 15 Mitra DK, Singh HP, Singh M et al. Reconstitution of naive T cells and type 1 function after autologous peripheral stem cell transplantation: impact on the relapse of cancer. Transplantation 2002; 73: 1336–1339. 16 Gröber U. Mikronährstoffe. 3. Aufl. WVG, Stuttgart 2010 (S. 263ff). 17 Gröber U, Mücke R, Adamietz IA et al. Komplementärer Einsatz von Antioxidanzien und Mikronährstoffen in der Onkologie. Der Onkologe 2013; 19: 136–143. 18 Kiremidjian-Schumacher L, Roy M, Glickman R et al. Selenium and immunocompetence in patients with head and neck cancer. Biol Trace Elem Res 2000; 73: 97–111. 19 Hehr T, Bamberg M, Rodemann HP. Präklinische und klinische Relevanz der radioprotektiven Wirkung von Natriumselenit. InFoOnkologie 1999; 2 Suppl 2: 25–29. Selen selenase® bei onkologischen Patienten Selenspiegel Referenzbereich* Vollblut < 100 µg/l 100–140 µg/l (< 1,3 µmol/l) (1,3–1,77 µmol/l) Serum < 80 µg/l 80–120 µg/l (< 1,0 µmol/l) (1,0–1,51 µmol/l) Status Erniedrigt Niedrig (unterhalb des Referenzbereichs) (innerhalb des Referenzbereichs) * Bei einem Selenspiegel von über 140 µg/l im Vollblut und 120 µg/l im Serum ist keine Selengabe erforderlich. Literatur bei biosyn. Selenspiegelmessung im biosyn-Labor: www.biosyn.de/labor selenase® behebt den Selenmangel selenase®: Wirkstoff: Natriumselenit-Pentahydrat. selenase® 50 peroral: 50 µg Selen pro ml, selenase® 50 AP: 50 µg Selen pro Tablette. Anwendungsgebiete: selenase® 50 peroral, selenase® 50 AP: Nachgewiesener Selenmangel, der ernährungsmäßig nicht behoben werden kann. Ein Selenmangel kann auftreten bei Maldigestions- und Malabsorptionszuständen sowie bei Fehl- und Mangelernährung. Zusammensetzung: selenase® 50 peroral: 1 Trinkampulle zu 1 ml Lösung enthält 50 µg reines Selen als Natriumselenit-Pentahydrat in 0,9 %iger NaCl-Lösung. Sonstige Bestandteile: Natriumchlorid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke. selenase® 50 AP: 1 Tablette enthält 0,167 mg Natriumselenit-Pentahydrat (entsprechend 50 µg Selen). Sonstige Bestandteile: Gelatine, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Maisstärke, Sucrose, Talkum. Gegenanzeigen: Selenintoxikationen. Nebenwirkungen: Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch bisher nicht bekannt. Darreichungsform, Packungsgrößen: selenase® 50 peroral: 50 Trinkampullen mit 1 ml Lösung (N2). selenase® 50 AP: 20 (N1), 50 (N2), 100 (N3) Tabletten. selenase® 50 peroral, selenase® 50 AP: Apothekenpflichtig. 10/14 55 56 Natriumselenit Natriumselenit als Wirkstoff Warum Natriumselenit als Wirkstoff? Warum als Natriumselenit-Pentahydrat? Der Wirkstoff von selenase® ist aus gutem Grund Natriumselenit-Pentahydrat Es gibt organische und anorganische Selenverbindungen. selenase® enthält als Wirkstoff Natriumselenit-Pentahydrat und das aus gutem Grund: Natriumselenit-Pentahydrat besitzt den Vorteil, dass das Selen aus diesem Salz sofort nach Aufnahme in den Körper in die spezifischen, selenabhängigen Enzyme bzw. Proteine eingebaut und bei einem Überschuss nicht im Körper abgelagert, sondern schnell wieder ausgeschieden wird. Darüber hinaus kann es in saurem Milieu direkt Sauerstoffradikale entgiften, ohne die Enzymbiosynthese der entsprechenden Glutathionperoxidasen abwarten zu müssen. Nahrungsergänzungen enthalten oftmals organische Selenhefe. Selen liegt darin hauptsächlich als Selenomethionin vor, das eng verwandt ist mit der Aminosäure Methionin. Das Schwefelatom des Methionins ist durch ein Selenatom ersetzt. Nach Aufnahme wird Selenomethionin zunächst unspezifisch ins Körpereiweiß eingebaut – an den Stellen, an denen der genetische Code „Methionin“ vorsieht, da die Proteinsynthese-Maschinerie nicht präzise zwischen „Selenomethionin“ und „Methionin“ unterscheiden kann. Um in ein spezifisches selenabhängiges Protein eingebaut werden zu können, muss ein solches „organisch gebundenes“ Selen über viele Stoffwechselwege umgebaut werden und steht dem Körper somit nicht direkt zur Verfügung. Darüber hinaus kann es durch den unspezifischen Einbau zu einer Anreicherung von Selen im Körper kommen, die sich möglicherweise ungünstig auswirkt. Die anorganische Selenform Natriumselenit ist daher die besser bioverfügbare und besser verträgliche Form. Für Arzneimittel ist aus diesem Grunde nur Natriumselenit-Pentahydrat als Wirkstoff zugelassen und in entsprechenden Arzneibuchmonographien festgelegt. Seit 2005 ist auch für die Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen die Einhaltung der GMP (Good Manufacturing Practice) – Richtlinien für die Herstellung von Arzneimitteln – gesetzlich vorgeschrieben. biosyn hat deshalb eine eigene GMP-Wirkstoffproduktion für Natriumselenit-Pentahydrat und Natriumselenit wasserfrei aufgebaut, welche bis dato die einzige weltweit ist. Der innovative Herstellungsprozess, der nach einer Hochreinigung zu reinen Natriumselenit-Pentahydrat-Kristallen führt, ist inzwischen weltweit patentiert. Der so gewonnene GMP-Wirkstoff wird insbesondere für die Herstellung der weltweit vertriebenen selenase®-Injektionsformen benötigt. Er wird auch für die selenase®-­ Trinkampullen und selenase®-Tabletten sowie für die selenase®-Nahrungsergänzungsmittel eingesetzt. Natriumselenit 57 58 Literatur Studienübersicht und Literatur Kurzfassung der erwähnten Studien und Literatur Asfour IA, El Shazly S, Fayek MH et al. Effect of high-dose sodium selenite therapy on polymorphonuclear leukocyte apoptosis in Non-Hodg­ kin’s lymphoma patients. Biol Trace Elem Res 2006; 110: 19–32 Natriumselenitgabe (0,2 mg/kg/d) während Chemotherapie (CHOP: Cyclophosphamid, Doxorubicin, Onkovin, Prednisone), jeweils an Tag 3–7 reduziert die Nebenwirkungen der CT: Signifikante Reduktion der Apoptose neutrophiler Granulozyten (p < 0,05) und der Infektionsrate (p < 0,05) sowie Verbesserung der kardialen Ejektionsfraktion (p < 0,05). Babaknejad N, Sayehmiri F, Sayehmiri K et al. The relationship between selenium levels and breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Biol Trace Elem Res 2014; 159: 1–7 Übersichtsarbeit. In Studien, in denen die Selenkonzentrationen im Serum gemessen wurden, zeigte sich eine signifikant inverse Korrelation zwischen Selenkonzentration und dem Auftreten von Brustkrebs. In den Studien, in denen Selen in den Zehennägeln gemessen wurde, war die Korrelation nicht signifikant. Die Selenkonzentration im Blut kann als ein Vorhersagewert für die Entwicklung von Brustkrebs angesehen werden. Backos DS, Franklin CC, Reigan P. The role of glutathione in brain tumor drug resistance. Biochem Pharmacol 2012; 83: 1005–1012 In vielen Tumoren ist das GSH-System oftmals dysreguliert, was sich in einer Neigung zur Zytostatikaresistenz äußert. Beier A, Siems W, Brenke R, Grune T. Verstärkte Bildung freier Radikale beim chronischen Lymphödem. Lymphol. 1994; 18: 8–11 Die erythrozytäre Glutathionkonzentration lag bei Patienten mit Lymphödem rund 20 % niedriger als bei Gesunden. Zudem war bei den Patienten ein Anstieg der Malondialdehyd­ konzentration im Serum zu verzeichnen. Diese Veränderungen belegen eine massive Produktion und Aktivität freier Radikale in lymphatisch ödematösem Gewebe. Diese ist meistens mit einer Glutathion-STransferase-vermittelten GSH-Konjugation mit verschiedenen Antitumorsubstanzen verbunden, was zur Bildung von weniger toxischen GSH-Zytostatikum-Komplexen führt, die leicht aus der Zelle geschleust werden können. Erkenntnisse über die Mechanismen der Zytostatikaresistenz und das Wissen über das Biomarker-Profil des einzelnen Gehirntumor-Patienten sind entscheidend, um die Therapie entsprechend anzupassen und das Outcome zu verbessern. Literatur Bera S, De Rosa V, Rachidi W et al. Does a role for selenium in DNA damage repair explain apparent controversies in its use in chemoprevention? Mutagenesis 2013; 28: 127–134 Natriumselenit reduziert das Risiko für Tumor­ wachstum aufgrund seiner Fähigkeit zur Hemmung der Entstehung sowie zur Reparatur von DNA-Schäden (Radikalfänger per se, Einbau in Selenoproteine, z. B. Steigerung von Gadd45, Ref1, p53, Schutz von BRCA1). Beuth J, van Leendert R, Schneider B et al. Complementary medicine on side-effects of adjuvant hormone therapy in patients with breast cancer. In Vivo 2013; 27: 869–871 680 Patientinnen wurden entsprechend internationaler Leitlinien behandelt. Alle litten unter der durch die Hormontherapie ausgelösten Arthralgie und Schleimhauttrockenheit. Um die Nebenwirkungen zu reduzieren, wurden die Patienten komplementär mit einer Kombination aus Natriumselenit, proteolytischen Pflanzenenzymen und Lens culinaris Lectin behandelt. 64 % der Patienten, die an einer Arthralgie litten, und 62 % der Patienten mit Schleimhauttrockenheit profitierten signifikant von der komplementären Therapie. Die Reduktion der Nebenwirkung der Hormontherapie war statistisch signifikant (p < 0,001). Bleys J, Navas-Acien A, Guallar E. Serum selenium levels and all-cause, cancer, and cardiovascular mortality among US adults. Arch Intern Med 2008; 168: 404–410 Es besteht kein linearer Zusammenhang zwischen steigendem Selenspiegel und • dem Risiko für Diabetes Typ II • höherem Sterblichkeitsrisiko. Tatsächlich sinkt das Sterblichkeitsrisiko mit der Erhöhung der Selenspiegel (erst ab 150 µg/l im Serum steigt es wieder an) • höherer Krebs-Letalität. Tatsächlich sinkt die Krebsletalität mit der Erhöhung der Selenspiegel (erst ab 150 µg/l im Serum steigt sie wieder an). Für Prostata und Darmkrebs gilt sogar: je höher der Selenspiegel, desto besser • dem Auftreten chronisch kardiovaskulärer Erkrankungen. Ansteigende Serum-Selenspiegel sind bis zu einem Wert von ca. 130 µg/l mit sinkender Mortalität assoziiert. Dies liegt über dem oberen deutschen Referenzwert von 120 µg/l Se im Serum! 59 60 Literatur Brooks JD, Metter EJ, Chan DW et al. Plasma selenium level before diagnosis and the risk of prostate cancer development. J Urol 2001; 166: 2034–2038 52 Männer mit diagnostiziertem Prostata-Ca. verglichen mit 96 altersentsprechenden Kontrollen ohne nachgewiesene Prostataerkrankung. Niedrige Plasmaselenspiegel sind assoziiert mit einem 4- bis 5-fach erhöhten Prostata­krebs-Risiko. Da der Plasmaselenspiegel mit dem Patientenalter sinkt, könnte eine Supplementierung für ältere Männer von Vorteil sein. Bruns F, Büntzel J, Mücke R et al. Selenium in the treatment of head and neck lymphedema. Med Princ Pract 2004; 13: 185–190 20 Patienten mit endolaryngealem Lymphödem nach Operation und anschließender Radiotherapie erhielten danach über 4–6 Wochen 350 μg Se/m2 Körperoberfläche pro Tag: Bei 75 % der Pat. Verbesserung des Miller-Scores > 1 Score-Punkt, der Lebensqualität + 4,4 Pkte (p > 0,05). Bei 65 % der Pat. keine Tracheostomie notwendig. Bei 100 % der Pat. keine Erysipele. Caffrey PB, Frenkel GD. Selenium compounds prevent the induction of drug resistance by cisplatin in human ovarian tumor xenografts in vivo. Cancer Chemother Pharmacol 2000; 46: 74–78 Die Verabreichung von Selenit oder Selenomethionin (i.p. 1,5 mg/kg) zeitnah zur initialen Cisplatin-Dosis verhindert die Entwicklung einer Resistenz. Ursächlich hierfür ist, dass Selenverbindungen einen Cisplatin-induzierten Anstieg des schützenden Glutathions verhindern. Charalabopoulos K, Kotsalos A, Batistatou A et al. Selenium in serum and neoplastic tissue in breast cancer: correlation with CEA. Br J Cancer 2006; 95: 674–676 80 mastektomierte Frauen mit Brustkrebs. Das Serumselen betrug 42,5 ± 7,5 µg/l bei Brustkrebspatienten und 67,6 ± 5,36 µg/l in den nach Alter gematchten gesunden Kontrollen. Es wurde eine inverse Korrelation zwischen Selen und CEA (carcinoembryonic antigen) in beiden Gruppen gefunden (r = –0,794). Keine Korrelation ergab sich zwischen Se-Serum-/ Gewebekonzentration und Erkrankungsstadium. Der Abfall der Se-Serumkonzentration, ebenso wie die erhöhte Konzentration im Tumorgewebe sind von großer Bedeutung. Diese Veränderungen spiegeln möglicherweise einen Teil der Abwehrmechanismen gegen das Tumorgeschehen wider. Literatur Clark LC, Combs GF, Jr., Turnbull BW et al. Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutri­ tional Prevention of Cancer Study Group. JAMA 1996; 276: 1957–1963 Doppelblind placebokontrollierte Studie an 1.312 Hochrisikopatienten (behandelte Basalzell- bzw. Plattenepithelkarzinome der Haut). Untersuchung des Einflusses einer 4,5-jährigen Se-Supplementierung (200 µg Se/Tag als Se Met) auf die Krebsinzidenz: Kein Einfluss auf die Rezidivrate, jedoch auf sekundäre Endpunkte: signifikante Reduktion der Inzidenz von Prostatakrebs (um 63 %), Kolonkrebs (um 58 %), Lungenkrebs (um 45 %) und der Krebssterblichkeit (16 %). Conklin KA. Chemotherapy-associa­ ted oxidative stress: impact on chemotherapeutic effectiveness. Integr Cancer Ther 2004; 3: 294–300 Antineoplastische Substanzen, welche im Rahmen einer Chemotherapie (CT) Tumorzellen abtöten sollen, produzieren auch zahlreiche elektrophile Aldehyde, die den Zellstoffwechsel in dem Maße stören können, dass die Wirksamkeit der CT beeinträchtigt wird. Der Einsatz von Antioxidantien während der Chemotherapie könnte den oxidativen Stress reduzieren, der für die Generierung der Alde­ hyde verantwortlich ist. Delogu A, Moretti S, Famularo G et al. Mitochondrial perturbations and oxidant stress in lymphocytes from patients undergoing surgery and general anesthesia. Arch Surg 2001; 136: 1190–1196 Durch Operationen kommt es zu einer Schädigung des Immunsystems, welche sich z. B. durch einen höheren Anteil an apoptotischen Lymphozyten (CD4, CD8) 24 h nach der OP nachweisen lässt. Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ). Nachsorge bei Krebs. Online-Informationen des DKFZ: www.krebsinformationsdienst.de (Stand: 23. August 2012) Der Krebsinformationsdienst (KID) des Deutschen Krebsforschungszentrums ist der kompetente Ansprechpartner für alle Fragen zum Thema Krebs, sowohl für Laien, als auch für Fachkreise. Duffield-Lillico AJ, Reid ME, Turnbull BW et al. Baseline characteristics and the effect of selenium supplementation on cancer incidence in a randomized clinical trial: a summary report of the Nutritional Prevention of Cancer Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11: 630–639 Zusammenfassung der Nutritional Prevention of Cancer (NPC)-Studie von 1996 und Analyse der Follow-Up-Daten. Die NPC-Studie belegt nach wie vor einen krebspräventiven Effekt von Selen, wobei die Inzidenz nicht bei allen Krebsarten eine Reduktion zeigt. Der Behandlungseffekt war auf Männer und solche mit niedrigem Selenspiegel beschränkt. 61 62 Literatur Duntas LH. Selenium and inflammation: underlying anti-inflammatory mechanisms. Horm Metab Res 2009; 41: 443–447 Die Übersichtsarbeit befasst sich mit den Schlüsselmechanismen des Selens, seine antiinflammatorischen Eigenschaften (NF-kB) betreffend, und weist Selen als einen Modulator der antiinflammatorischen Response bei Infektionen und Autoimmunerkrankungen aus. Dziaman T, Huzarski T, Gackowski D et al. Selenium supplementation reduced oxidative DNA damage in adnexectomized BRCA1 mutations carriers. Cancer Epidemiol Biomar­ kers Prev 2009; 18: 2923–2928 BRCA1 spielt eine Rolle in der Reparatur oxidativer DNA-Schäden. Trägerinnen einer BRCA1Mutation (und somit beträchtlich erhöhtem Krebsrisiko) weisen eine deutliche Erhöhung oxidativer DNA-Schäden auf (bestimmt durch die Messung von 8-oxo-dG, also oxidativ geschädigter Guanosin-Nukleotide). Noch nicht an Brustkrebs erkrankte Trägerinnen der Mutation, die sich einer Adnexektomie unterzogen und eine Selensupplementation erhielten, wiesen deutlich weniger oxidative DNA-Schäden auf. Selen unterstützt somit die DNA-Reparatur. Estrela JM, Ortega A, Obrador E. Glutathione in cancer biology and therapy. Crit Rev Clin Lab Sci 2006; 43: 142–181 Übersichtsarbeit: Stoffwechselwege von Gluta­ thion (GSH), Stress-Response, molekulare Mechanismen von Tumorzellüberleben und –tod, Sensibilisierung metastatischer Zellen. Experimentelle Daten zeigen, dass die Beschleunigung des GSH-Efflux aus der Zelle die GSH-­ Depletion metastatischer Zellen erleichtert. Földi E. Das postoperative Lymph­ ödem. Phlebologie 2011; 40: 123–126 Übersichtsartikel zum postoperativen Lymphödem: Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie. Franca CA, Nogueira CR, Ramalho A et al. Serum levels of selenium in patients with breast cancer before and after treatment of external beam radiotherapy. Ann Oncol 2011; 22: 1109–1112 Bei Patienten unter Strahlenbehandlung kommt es zu einer signifikanten Reduktion der Plasma-Selenwerte (209 Brustkrebspatientinnen): Zu Beginn der Strahlentherapie lag der mittlere Selenwert für alle Patienten bei 86,4 μg/l und nach der Strahlentherapie fiel dieser auf 47,8 μg/l. Die multivariate Analyse zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied in der Plasma-Selenkonzentration vor und nach der Strahlentherapie in Bezug auf Alter, BMI, Rauchen, Alkoholgenuss, Chemo­therapie und klinisches Stadium (jeweils p < 0,001). Ghorbani A, Omidvar B, Parsi A. Protective effect of selenium on cisplatin induced nephrotoxicity: A double-blind controlled randomized clinical trial. J Nephropathology 2013; 2: 129–134 122 Krebspatienten (61/61) unter Chemotherapie: Die durch die Therapie mit Cisplatin induzierte Nephrotoxizität wird durch parallele Selengabe von 400 µg, jeweils einen Tag vor CT, vermindert. Literatur Gröber U, Mücke R, Adamietz IA et al. Komplementärer Einsatz von Antioxidanzien und Mikronährstoffen in der Onkologie. Der Onkologe 2013; 19: 136–143 Update 2013 der Arbeitsgruppe zum komplementären Einsatz von Mikronährstoffen in der Onkologie mit Schwerpunkt auf Vitamin D, Selen, L-Carnitin und Vitamin C. Gröber U. Mikronährstoffe. 3. Aufl. WVG, Stuttgart 2010 (S. 263ff) Kapitel über die Bedeutung von Mikronährstoffen bei Krebserkrankungen, inkl. Dosierungsempfehlungen. Hehr T, Bamberg M, Rodemann HP. Präklinische und klinische Relevanz der radioprotektiven Wirkung von Natriumselenit. InFoOnkologie 1999; 2 Suppl 2: 25–29 In-Vitro-Untersuchungen an Zellkulturen von humanen normalen Fibroblasten und Plattenepithelkarzinomzelllinien zeigen eine selektive Radioprotektion durch Selenit im Sinne eines verbesserten Zellüberlebens für die gesunden Zellen im Gegensatz zu den Karzinomzellen. Hiddemann W, Bartram CR. Die Onkologie – Teil 1. Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2010 Moderne Enzyklopädie der klinischen Tumorlehre. Jaworska K, Gupta S, Durda K et al. A low selenium level is associated with lung and laryngeal cancers. PLoS One 2013; 8: e59051 Fall-Kontroll-Studie: 95 Fälle von Lungenkrebs, 113 Fälle von Kehlkopfkrebs und gesunde Kontrollen. Ein Selenspiegel unter 60 µg/l war mit einem signifikant höheren Risiko für Lungen- und Kehlkopfkrebs verbunden. Die Analyse von vier Selenoprotein-Genen ergab einen Hinweis auf Assoziation einer genetischen Variante des GPX1-Gens mit dem Risiko für Lungen- und Kehlkopfkrebs. Kalinina EV, Berozov TT, Shtil AA et al. Expression of genes of glutathione transferase isoforms GSTP1-1, GSTA4-4, and GSTK1-1 in tumor cells during the formation of drug resistance to cisplatin. Bull Exp Biol Med 2012; 154: 64–67 Untersuchung der Expression von Genen, die für die Glutathion-S-Transferase-Isoformen GSTP1-1, GSTA4-4 und GSTK1-1 kodieren – im Rahmen der Resistenzentwicklung humaner Erythroleukämie(K562)-, Mamma-Adenokarzi­ nom(MCF-7)- und Ovarial-Adenokarzi­ nom(SKOV-3)-Zellen gegenüber Cisplatin (CDDP). In allen drei Tumorzelllinien ist die Resistenzentwicklung mit einem signifikanten Anstieg einer hGSTP1- und hGSTA4-Gen­ expression verbunden, während eine erhöhte hGSTK1-Genexpression nur in resistenten K562/CDDP- und MCF-7/CDDP-Zellen gemessen wurde. Band I: Fundiertes klinisches Basiswissen zu den Grundprinzipien der Therapie, Epidemio­ logie, Ätiologie und Pathogenese. 63 64 Literatur Kasseroller R. Der Einsatz von Selen beim Lymphödem. Med Klin (Munich) 1997; 92 Suppl 3: 50–51 selenase® Kasseroller R. Natriumselenit in der Therapie des chronischen Lymph­ ödems. Der Allgemeinarzt 1995; 13: 1396–1404 selenase® Übersichtsartikel, der die positiven Wirkungen von Selenit beim Lymphödem zusammenfasst: signifikante Verbesserung von Walchsee-Index (Hauttrockenheit, Depression, Temperaturempfindlichkeit, Inkontinenz, Visus), kontinuierliche Volumenreduktion, Erweichung der Fibrosen, Rückgang der Erysipele auf Null. 84 Lymphödem-Patienten erhielten zusätzlich zur kombinierten physikalischen Entstauungstherapie Selen: 1. Woche: 1.000 μg Se/d 2.–3. Woche: 300 μg Se/d 3 Monate 100 μg Se/d Selenit als Trinklösung; zusätzlich zur komplexen physikalischen Entstauungstherapie (KPE). Die Erysipelinzidenz wurde durch der Selensupplementierung von 45 % auf 0 % gesenkt. Kasseroller R. Sodium selenite as prophylaxis against erysipelas in se­condary lymphedema. Anticancer Res 1998; 18: 2227–2230 60 Patientinnen mit sekundärem Lymphödem und rezidivierenden Erysipelen selenase® Selenit als Trinklösung; zusätzlich zur KPE. Die Erysipelinzidenz in der Se-Gruppe: betrug 0 % (Se-Spiegel Normbereich) im Vergleich zur Ktr.-Gruppe mit 50 %. Die Antibiotika-Therapie konnte durch selenase-Therapie ersetzt werden. Kasseroller RG, Schrauzer GN. Treatment of secondary lymphedema of the arm with physical decongestive therapy and sodium selenite: a review. Am J Ther 2000; 7: 273–279 selenase® 1. Woche: 1.000 μg Se/d 2.–3. Woche: 300 μg Se/d 3 Monate 100 μg Se/d Übersichtsartikel Studie 1: Tag 1–4: 800 µg Se als Selenit-Trinklösung, Tag 5–28 500 µg Se als Selenit-Trinklösung bewirkte eine spontane Reduktion des Lymphödemvolumens und normalisierte die Blutparameter im Rahmen einer verminderten Freisetzung von freien Radikalen. Studie 2: Woche 1: 1.000 µg Se, Woche 2 + 3: 300 µg Se, folgende 3 Mon.: 100 µg Se, jeweils als Selenit-Trinklösung. Placebokontrollierte Doppelblindstudie an mastektomierten Lymphödempatientinnen mit komplexer physikalischer Entstauungstherapie (KPE): Selenit erhöhte die Wirksamkeit der KPE und verbesserte die Beweglichkeit und Wärmetoleranz der betroffenen Extremitäten. Literatur Kazi TG, Kolachi NF, Afridi HI et al. Effects of mineral supplementation on liver cirrhotic/cancer male patients. Biol Trace Elem Res 2012; 150: 81–90 Messung von Spurenelementen und toxi­ schen Elementen in Vollblut und Serum von 144 männlichen Patienten mit Leberzirrhose oder Leberkrebs vor und 60 Tage nach Spurenelementsupplementierung im Vergleich zu 120 gesunden Männern. Zirrhose-/Krebspatienten hatten signifikant niedrigere Se- und Zn-Level als Gesunde (p < 0,001) sowie mehr als zweifach höhere As- und Cd-Level. Orale Se- und Zn-Supplemente führen bei allen Patienten zu einer Verbesserung der Spurenelementkonzentrationen und sind in der Lage, den Stoffwechsel zu beeinflussen. Kiremidjian-Schumacher L, Roy M, Glickman R et al. Selenium and immuncompetence in patients with head and neck cancer. Biol Trace Elem Res 2000; 73: 97–111 Eine Supplementierung mit Selen (200 µg/d) während der Therapie führt zu einer signifikant gesteigerten zellvermittelten Immunantwort, gemessen an der Fähigkeit der Lymphozyten, auf eine Mitogenstimulation zu reagieren, zytotoxische Lymphozyten zu generieren und Tumorzellen zu zerstören. Im Gegensatz dazu war bei den Patienten der Placebo-Gruppe ein Rückgang der Immunantwort sowohl während als auch nach Abschluss der Strahlen- und/oder Radiotherapie zu verzeichnen. Kiremidjian-Schumacher L, Roy M. Effect of selenium on the immunocompetence of patients with head and neck cancer and on adoptive immunotherapy of early and established lesions. BioFactors 2001; 14: 161–168 Übersichtsartikel: Eine Se-Supplementierung (200 µg/d) während der Therapie (OP, RT) von Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich führte zu einer signifikant gesteigerten zellvermittelten Immunantwort, während sie in der Placebogruppe zurückging. Über Untersuchungen an Mäusen zeigte sich, dass die lokale Interleukin 2-Therapie in Verbindung mit Selensupplementierung eine effektive Behandlungsmodalität darstellt, um der Rezidiventwicklung bei bereits therapierten Tumoren vorzubeugen. 65 66 Literatur Kowalska E, Narod SA, Huzarski T et al. Increased rates of chromosome breakage in BRCA1 carriers are normalized by oral selenium supplementation. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 1302–1306 Um die Mutagenität der Zellen von BRCA1-­ Trägern zu prüfen, wurde jeweils die Frequenz der Chromosomenbrüche kultivierter Blutlymphozyten in Exposition zu Bleomycin mit und ohne vorherige Selensupplementierung bei weiblichen BRCA1-Trägern sowie im Vergleich zu Nicht-BRCA1-Trägern verglichen. BRCA1-­Träger zeigten signifikant mehr Raten an Chromosomenbrüchen pro Zelle als Nicht-­ BRCA1-Träger. Durch eine 1- bis 3-monatige Selensupplementierung konnte diese Rate auf das Maß der Nicht-BRCA1-Träger reduziert werden. Orales Selen ist deshalb sehr gut zur Krebsprävention für BRCA1-Träger geeignet. Lanfear J, Fleming J, Wu L et al. The selenium metabolite selenodiglutathione induces p53 and apoptosis: relevance to the chemopreventive effects of selenium? Carcinogenesis 1994; 15: 1387–1392 Selenodiglutathion (SDG), ein aus Selenit entstehender Metabolit, hemmt das Wachstum von Tumorzellen noch besser als die Ursprungsubstanz selbst. Dies wurde an einer Leukämie- und einer Ovarialkarzinom-Zelllinie gezeigt. SDG wirkt auf zwei voneinander unabhängigen Wegen. Es löst die Apoptose aus, was sich an Änderungen der Zellmorphologie, der Membranpermeabilität und am Chromosomen-Abbau zeigen lässt. Außerdem induziert es die Aktivität des Tumorsuppressorgens p53 Leitlinienprogramm Onkologie der AWMF, Deutschen Krebsgesellschaft e.V. und Deutschen Krebshilfe e.V. S3-Leitlinie Mammakarzinom der Frau – Diagnostik, Therapie und Nachsorge. AWMF-Registernr. 032 – 045OL (Stand: 2. Juli 2012) Frauen mit Mutationen in einem der beiden der Brustkrebs-Gene (Breast Cancer; BRCA) 1 und 2 haben ein lebenslanges Risiko von 50 bis 80 Prozent an Brustkrebs und von 10 bis 40 Prozent an einem Ovarialkarzinom zu erkranken. Leroy B, Anderson M, Soussi T. TP53 mutations in human cancer: database reassessment and prospects for the next decade. Hum Mutat 2014; 35: 672–688 Übersichtsartikel: Mehr als 50 % aller Tumor­ gewebe weisen eine Mutation oder eine verringerte Expression des p53-Gens auf. Analyse der TP53-Mutation-Database mit dem Fokus auf spezielle Mutationen, die aufgrund ihrer Seltenheit in der Vergangenheit übersehen wurden; Entwicklung der statistischen Methoden, um TP53-Passenger-Mutationen und Artefakte von tatsächlichen Mutationen zu unterscheiden – ein Prozess, der essenziell ist, um eine exakte TP53-Mutation-Database zu erstellen, welche ein wertvolles Tool für Kliniker und Forscher darstellt Literatur Look MP, Musch E. Lipid peroxides in the polychemotherapy of cancer patients. Chemotherapy 1994; 40: 8–15 Wiederholte Poly-Chemotherapien mit radikalgenerierenden Wirkstoffen überfordern die antioxidative Kapazität von Tumorpatienten und führen zu oxidativem Stress. Dieser ist über eine erhöhte Blutkonzentration von Thiobarbitursäure-reaktiven-Substanzen messbar. McKenzie RC, Arthur JR, Beckett GJ. Selenium and the regulation of cell signaling, growth, and survival: molecular and mechanistic aspects. Anti­oxid Redox Signal 2002; 4: 339–351 Übersichtsartikel zu den grundlegenden Mechanismen, über die Selen das Zellwachstum, die Gentranskription und den Zelltod reguliert. Beschreibung der Synthese und Funktion von Selenoproteinen, weltweite Selenversorgung über Nahrungsmitteln, Selenmangel und –toxizität. Meyer HA, Endermann T, Stephan C et al. Selenoprotein P status correlates to cancer-specific mortality in renal cancer patients. PLoS One 2012; 7: e46644 41 Patienten mit Nierenzellkarzinom und 21 Kontrollen wurden retrospektiv bezüglich ihres Selenstatus untersucht. Höhere Tumorstadien korrelierten mit niedrigeren Seleno­protein P(SePP)- und Serumselenkonzentrationen. Ein niedriger Selenstatus (SePP < 2,4 mg/l) bei Diagnose war mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 20 % verbunden. SePP- und Se-Konzentrationen scheinen einen prognostischen Parameter beim Nierenzellkarzinom darzustellen und sollten bei der Diagnose erfasst werden, da sie offenbar das Therapieregime beeinflussen. Micke O, Bruns F, Mücke R et al. Selenium in the treatment of radiation-associated secondary lymphedema. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56: 40–49 48 Patienten mit akuten und chronischen Lymphödemen (obere Extremitäten, Kopf-HalsBereich) nach OP u./o. Radiotherapie, 350 μg Se/m2 Körperoberfl./d über 4 bis 6 Wochen. Mitra DK, Singh HP, Singh M et al. Reconstitution of naive T cells and type 1 function after autologous peripheral stem cell transplantation: impact on the relapse of cancer. Transplantation 2002; 73: 1336–1339 Die zytostatische Therapie reduziert die phänotypische und funktionelle Rekonstitution naiver T-Zellen und gamma-IFN produzierender Memory-Zellen. Eine niedrige Anzahl naiver Zellen und gamma-IFN-produzierender Memory-Zellen korrelieren mit dem frühen Auftreten eines Tumorrezidivs. Ergebnisse: Reduktion des Ödemvolumens, Verbesserung des Hautfaltenindexes, des FünfPunkte-Scores nach Miller, der Lebensqualität. 67 68 Literatur Mücke R, Schomburg L, Glatzel M et al. Multicenter, phase 3 trial compa­ ring selenium supplementation with observation in gynecologic radiation oncology. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 78: 828–835 selenase® 81 Patientinnen mit Cervix- und Corpus uteri-­ Karzinomen. 39 Patienten (Verum) erhielten 500 µg Se/d während RT und 300 μg Se/d an den Tagen ohne RT. 42 Kontrollpatienten erhielten nichts. Das Auftreten der radiogenen Diarrhö ≥ CTC Grad 2 (Common Toxicity Criteria) war in der Verumgruppe mit 20,5 % signifikant (p = 0,04) geringer als in der Kontrollgruppe mit 44,5 %. Die Selensupplementierung während Radiotherapie bewirkt eine Verbesserung des Blutselenstatus’ bei selendefizienten Cervix- und Corpus uteri-Karzinom-Patienten und reduziert die Anzahl und Schwere strahleninduzierter Diarrhö. Sie vermindert nicht die Wirkung der Standardtherapie. Mücke R, Micke O, Schomburg L et al.: Multicenter, phase III trial comparing selenium supplementation with observation in gynecologic radia­tion oncology – follow-up analy­ sis of the survival data 6-years after cessation of randomization. Integr Cancer Ther Epublication 11.07.2014 selenase® Follow-Up der 2010 publizierten Studie an 81 Patienten mit Cervix- und Corpus uteri-­ Karzinomen unter Strahlentherapie und Natriumselenit (500 µg Se/d). Die 10-Jahres-Überlebensrate in der Verumgruppe betrug 55,3 % im Vergleich zu 42,7 % in der Kontrollgruppe (p = 0,09). Die Analyse belegt, dass Selen die Wirksamkeit der Strahlentherapie nicht verschlechtert bzw. das Langzeitüberleben nicht negativ beeinflusst. Im Hinblick auf die selenvermittelte Reduktion der Nebenwirkungen der Strahlentherapie sollte Selen auch weiterhin bei dieser Patientengruppe zum Einsatz kommen. Mücke R, Klotz T, Giedl J et al. Whole blood selenium levels (WBSL) in patients with prostate cancer (PC), benign prostatic hyperplasia (BPH) and healthy male inhabitants (HMI) and prostatic tissue selenium levels (PTSL) in patients with PC and BPH. Acta Oncol 2009; 48: 452–456 Die Selenspiegel im Vollblut sind bei allen untersuchten Gruppen einschließlich der Gesunden signifikant erniedrigt (p = 0,01). Patienten mit Prostata-Ca (PC) haben signifikant niedrigere Selenspiegel als gesunde Männer (p = 0,04). Patienten mit benigner Prostata-Hyperplasie (BPH) haben niedrigere Selenspiegel als Gesunde (p = 0,13). Zwischen Patienten mit benigner Prostata-Hyperplasie (BPH) und PC besteht kein signifikanter Unterschied in den Spiegeln (p = 0,67). Schlussfolgerung: Da die Selenspiegel im Vollblut bei allen Patienten und bei den Gesunden erniedrigt sind, unterstützt dies die Empfehlung einer Supplementierung. Literatur Navarro-Alarcón M, López-Martinez MC. Essentiality of selenium in the human body: relationship with the different diseases. Sci Total Environ 2000; 249: 347–371 Review über den Zusammenhang von Selenmangel und verschiedenen degenerativen Erkrankungen. Diskussion der optimalen täglichen Zufuhr in Bezug auf eine Prävention bzw. Heilung bestimmter Erkrankungen wie Zirrhose, Krebs, Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen. Verschiedene epidemiologische Studien und Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, dass Selen protektiv in Bezug auf verschiedene degenerative Erkrankungen wirkt. Qiao YL, Dawsey SM, Kamangar F et al. Total and cancer mortality after supplementation with vitamins and minerals: follow-up of the Linxian General Population Nutrition Intervention Trial. J Natl Cancer Inst. 2009; 101: 507–518 10-Jahres-Follow-Up der Linxian-Studie (Ösophagus- und Magenkarzinom-Präventionsstudie, 29.584 Teilnehmer, 1985–1991, tägliche Einnahme von 50 µg Selen, 30 mg Vitamin E und 15 mg Beta-Carotin führte zu einer reduzierten Gesamt-, Krebs- und Magen­krebssterblichkeit). Die positiven Effekte von Selen, Vitamin E und Beta-Carotin auf die Sterblichkeit sind auch 10 Jahre nach Beendigung der Einnahme noch messbar und sind einheitlich größer bei jüngeren Teilnehmern. Rayman MP. Selenium and human health. Lancet 2012; 379: 1256–1268 Übersichtsartikel: Selen ist Bestandteil von Selenoproteinen mit vielfältigen Funktionen (antioxidativ, antiinflammatorisch) sowie im Schilddrüsenstoffwechsel. Ein niedriger Selenspiegel ist assoziiert mit einem erhöhten Sterberisiko, schlechtem Immunstatus, kognitiven Einschränkungen. Ein höherer Selenstatus wirkt antiviral, ist essenziell für die männliche und weibliche Reproduktion, reduziert das Risiko für Autoimmunthyreoiditis, für Prostata-, Lungen, Kolorektal- und Blasenkrebs. Wichtig für den positiven Effekt von Selen ist jedoch ein vorausgehender Selenmangel und das Erreichen eines adäquaten Selenspiegels im Blut. 69 70 Literatur Rostkowska-Nadolska B, Pospiech L, Bochnia M. Content of trace elements in serum of patients with carcinoma of the larynx. Arch Immunol et Ther Exp (Warsz) 1999; 47: 321–325 Untersuchung des Gehalts an Arsen, Nickel, Kupfer, Selen, Zink und Eisen im Serum von 78 Patienten mit Larynx-Karzinom. Patienten wurden in vier Gruppen aufgeteilt. Die Kontrollgruppe bestand aus 17 Patienten mit Nasenscheidewand-Operationen. Verglichen mit der Kontrollgruppe wurden in der Gruppe der Patienten vor der Behandlung (Gruppe I) höhere Konzentrationen an Arsen, Nickel und Kupfer im Serum gefunden, während die Konzentrationen an Selen, Zink und Eisen niedriger waren. In den Gruppen nach der Behandlung (OP, RT, OP+RT, Gr. II-IV) wurden die höchsten Serum-Konzentrationen an Eisen und Zink in der Gruppe nach der Operation gefunden. Die Selenspiegel waren in allen Gruppen erheblich niedriger als in den Kontrollgruppen. Roy M, Kiremidjian-Schumacher L, Wishe HI et al. Supplementation with selenium and human immune cell functions. I. Effect on lymphocyte proliferation and interleukin 2 receptor expression. Biol Trace Elem Res 1994; 41: 103–114 Eine achtwöchige Substitution von 200 µg Se/d als Na-Selenit bei Menschen mit gesättigtem Selenstatus oder eine In-Vitro-Substitution mit 1 × 10–7 M Se (in Form von Na-Selenit) führt zu einer signifikanten Verstärkung der Fähigkeit der peripheren Lymphozyten, auf eine Stimulierung mit 1 µg / mL Phytohämaglutinin oder Alloantigen (gemischte Lymphozytenreaktion) zu reagieren und hoch-affine IL 2-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche zu exprimieren. Schrauzer GN, White DA, Schneider CJ. Cancer mortality correlation studi­es--III: statistical associations with dietary selenium intakes. Bio­ inorg Chem 1977; 7: 23–31 Es wurde die altersadjustierte Sterblichkeit an 17 verschiedenen Krebsarten mit der Selenaufnahme über Nahrungsmittel in 27 verschiedenen Ländern korreliert. Es ergaben sich signifikant inverse Korrelationen mit Dickdarm-, Rektum-, Prostata-, Brust-, Ovarial-, Lungenkrebs und Leukämie. Schwache inverse Korrelationen wurden für Pankreas-, Haut- und Blasenkrebs gefunden. Ähnliche inverse Korrelationen wurden zwischen der Sterblichkeit an den genannten Tumoren und den Vollblut-Selenkonzentrationen Gesunder in den USA und anderen Ländern gefunden. Diese Erkenntnisse lassen vermuten, dass die Krebssterblichkeit in den Industrienationen durch die Verdoppelung der Selenaufnahme signifikant gesenkt werden könnte. Literatur Sieja K, Talerczyk M. Selenium as an element in the treatment of ovarian cancer in women receiving chemotherapy. Gynecol Oncol 2004; 93: 320–327 31 Patientinnen mit Ovarialkarzinom während Chemotherapie und gleichzeitiger Gabe von 200 µg Se/d. In der Verumgruppe kam es zu signifikantem Anstieg des Selens in Serum und Haaren, der erythrozytären Glutathion­ peroxidaseaktivität, der Malondialdehydkonzentration, der weißen Blutzellen, zum signifikanten Abfall von Haarausfall, Flatulenz, Unterbauchschmerzen, Schwäche, Unwohlsein, Appetitlosigkeit. Siems WG, Brenke R, Beier A et al. Oxidative stress in chronic lymphoedema. Q J Med 2002; 95: 803–809 Das Blut von Patienten mit chronischen Lymphödemen enthält niedrigere Konzentra­ tionen an GSH und höhere Level an GSSG (Gluthathion-Disulfid), MDA (Malondialdehyd) (3-fach erhöht) und HNE (4-Hydroxy-2,3trans-nonenal) als die Kontrollgruppe. Die Daten belegen eine verstärkte Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies und Lipidperoxidationsprodukten im Gewebe von Patienten mit chronischem Lymphödem. Eine Verstärkung antioxidativer Abwehrmechnismen könnte in der Therapie des chronischen Lymphödems hilfreich sein. Smith ML, Lancia JK, Mercer TI et al. Selenium compounds regulate p53 by common and distinctive mechanisms. Anticancer Res 2004; 24: 1401–1408 Selenverbindungen zeigen ein großes Potenzial in der Prävention von Prostata- und anderen Karzinomen, unterscheiden sich aber in ihrer Wirksamkeit erheblich je nach ihrer chemischen Form. Natriumselenit aktiviert das Tumorsuppressorgen p53, außerdem beeinflusst es die Regulation des Proteins durch Phosphorylierung. Methylselenige Säure und Selenomethionin waren in dieser Beziehung wirkungslos. Stevens J, Waters R, Sieniawska C et al. Serum selenium concentration at diagnosis and outcome in patients with haematological malignancies. Br J Haematol 2011; 154: 448–456 Untersucht wurde der Vorhersagewert des Selenspiegels für das Outcome von verschiedenen hämatologischen Tumoren an 430 Patienten. Niedrige Selenspiegel sind assoziiert mit einem schlechteren Outcome bei Patienten mit hämatologischen Tumoren. Jedoch ist der Selenspiegel nicht unabhängig prädiktiv für das Outcome, sondern wirkt mit anderen Faktoren zusammen. 71 72 Literatur Tsavachidou D, McDonnell TJ, Wen S et al. Selenium and vitamin E: cell type- and intervention-specific tissue effects in prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 306–320 Eine randomisierte placebokontollierte Phase IIA-Studie an 39 Prostata-Ca-Patienten vor Prostatektomie und die Entwicklung eines präoperativen Modells zur Gewebeanalyse bei bevorstehender Prostatektomie. Behandlung in vier Gruppen: 200 µg Se/d, 400 IE Vitamin C, beides oder Placebo. Es wurden Effekte von Selen und Vitamin E auf das Prostatagewebe festgestellt. Durch Selengabe wird das Tumorsuppressorgen p53 wieder verstärkt exprimiert. van den Brandt PA, Zeegers MPA, Bode P et al. Toenail selenium levels and the subsequent risk of prostate cancer: a prospective cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003; 12: 866–871 An 1.211 gesunden Probanden und 522 Patienten mit Prostatakrebs wurde der Zusammenhang zwischen Prostatakrebs und dem basalen Selengehalt der Zehennägel evaluiert. Das Prostatakrebsrisiko war niedriger bei höhe­ren Selengehalten. Der inverse Zusammenhang kam bei Ex-Rauchern deutlicher zum Ausdruck als bei Rauchern. Diese Ergebnisse bestätigen die Hypothese, dass eine höhere Seleneinnahme das Prostatakrebsrisiko reduzieren könnte. Vollmar A, Dingermann T. Immunologie – Grundlagen und Wirkstoffe. WVG, Stuttgart 2005 Immunologische Grundlagen. Wallenberg M, Misra S, Björnstedt M. Selenium cytotoxicity in cancer. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2014; 114: 377–386 Untersuchung der Toxizität verschiedener Selenverbindungen bezüglich Tumorzellen: Nicht alle Se-Verbindungen sind gleich wirksam gegen Krebs. Anorganisches Selen (hauptsächlich Na-Selenit) ist dem organischen Selen in seiner antikarzinogenen Wirkung überlegen. Eine höhere Dosis wirkt effektiver gegen den Tumor. Was die Rückbildung von Tumoren angeht, sind die Erkenntnisse noch begrenzt. Eine erfolgreiche Hemmung der Tumorentstehung bedarf einer langfristigen Seleneinnahme. Na-Selenit besitzt Potenzial für Multi-Target-Chemotherapien. Warren AG, Brorson H, Borud LJ et al. Lymphedema: a comprehensive review. Ann Plast Surg 2007; 59: 464–472 Ein umfassender Übersichtsartikel über das Lymphödem: Diagnose, Behandlung, Möglichkeiten bei Nichtansprechen der konservativen Therapie. Literatur Winnefeld K, Dawczynski H, Schirrmeister W et al. Selenium in serum and whole blood in patients with surgical interventions. Biol Trace Elem Res 1995; 50: 149–155 Der Selenspiegel im Vollblut sinkt nach operativen Eingriffen signifikant. Eine Selensupplementierung vor großen chirurgischen Interventionen mit anschließender totaler parenteraler Ernährung trägt dazu bei, den Anstieg oxidativer Stressreaktionen zu bekämpfen. Zeng H, Cheng WH, Johnson LK. Methylselenol, a selenium metabolite, modulates p53 pathway and inhibits the growth of colon cancer xenografts in Balb/c mice. J Nutr Biochem 2013; 24: 776–780 Untersuchung der molekularen Targets von Methylselenol an humanen HCT116-Kolonkarzinomzellen über einen Mikro-Array-Anti­ körpertest. Methylselenol moduliert die Expression von verschiedenen Schlüsselgenen wie p53, die in Zellzyklus und Apoptose involviert sind, und es hemmt die Kolonkrebs-Zellproliferation sowie das Tumorwachstum. Zimmermann T, Leonhardt H, Kersting S et al. Reduction of postopera­ tive lymphedema after oral tumor surgery with sodium selenite. Biol Trace Elem Res 2005; 106: 193–203 Mundboden- und Zungengrundkarzinome der Stadien T3 und T4 nach Neck-Dissection mit deutlich erniedrigten Selenspiegeln im Blut; 10 Pat. Verum vs. 10 Pat. Placebo. Mit 1.000 μg Se/d prä-, intraoperativ sowie postoperativ über 21 Tage kommt es in der Verumgruppe zu einer geringeren postoperativen Ausprägung des Gesichtslymphödems, signifikant früherer Reduktion des Ödems, zum Rückgang notwendiger Reintubationen, zur Reduktion von Nachblutungen und Pneumonie. Ausmaß und Schwere der Ödeme korrelieren invers mit den Selenspiegeln sowie mit den Aktivitäten der Glutathionperoxidase. Keine Nebenwirkungen durch Selen. 73 74 Die biosyn Arzneimittel GmbH biosyn ist Weltmarktführer bei hochdosierten Selen-Arzneimitteln Der Hidden Champion liefert seinen Hauptumsatzträger selenase® in 22 Länder, vor allem in die Onkologie und Intensivmedizin Hochwertige Produkte aus der weltweit ersten GMP-Produktion für Natriumselenit Die 1984 gegründete biosyn Arzneimittel GmbH ist eines der ersten deutschen Biotechnologie-Unternehmen mit knapp 60 Beschäftigten in Deutschland und Niederlassungen in Liechtenstein, Österreich und den USA. Als erstes und vermutlich noch immer einziges Unternehmen der Welt ist die biosyn Arzneimittel GmbH seit 2009 in der Lage, den Wirkstoff Natriumselenit-Pentahydrat in der international vorgeschriebenen GMP-Qualität herzustellen – dank eines eigens von biosyn entwickelten und patentierten Produktionsverfahrens. Dessen Aufreinigungs- und Kristallisationstechnologien erlauben die keimfreie Herstellung hochwertiger Spurenelement-Verbindungen unter Reinraumbedingungen. Die Produktpalette umfasst ca. 30 Produkte, die von biotechnologisch hergestellten Medikamenten über Chemotherapeutika bis zu komplementären Arzneimitteln und Nahrungsergänzungsmitteln mit dem Schwerpunkt in der Intensivmedizin und Onkologie reichen. Im Mittelpunkt steht dabei der Patient in seiner Gesamtheit. biosyn investiert als forschendes Pharma­ unternehmen bis zu 25 Prozent des Um­ satzes in die Forschung. Ziel ist die Erforschung, Entwicklung und der Vertrieb von hochwirksamen, nebenwirkungsarmen Arzneimitteln auf Basis neuer molekularbiologischer Erkenntnisse. Dadurch lassen sich insbesondere die hohen Qualitätsanforderungen für die Herstellung von injizierbaren Flüssigarzneimitteln erfüllen. biosyn stellt derzeit Natriumselenit-Pentahydrat und Natriumselenit wasserfrei für orale und parenterale Zubereitungen her. Bei biosyn steht „wir forschen“ nicht nur für die medizinisch-pharmazeutische Forschung. Es steht auch für die Entwicklung innovativer Herstellungsverfahren. Das Unternehmen vermarktet seine Selen-Arzneimittel weltweit unter dem Markennamen selenase®. GMP-Herstellung von Natriumselenit bei biosyn: Vakuumtrocknungsanlage zur gezielten Kristallisation von Metallsalzen mit definierten Hydratanteilen 75 Selen in der Onkologie als komplementäre Therapie Kontakt und Informationen www.biosyn.de, www.selenase.de www.biosyncorp.com biosyn Arzneimittel GmbH Schorndorfer Straße 32 70734 Fellbach Deutschland [email protected] Geschäftsführer: Dr. Thomas Stiefel und Ortwin Kottwitz Handelsregister: Amtsgericht Stuttgart HRB 262712 Erfüllungsort: Fellbach, Gerichtsstand Stuttgart wir forschen 01 D01 724/A · 03/16 · DD 0,5
