Infektiologie - Herausforderungen - Medizinische Universitätsklinik
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Infektiologie - Herausforderungen ¥ > 40 neue Erreger in den letzten 20 Jahren entdeckt ¥ steigende Anzahl immunsupprimierter Patienten ¥ zunehmende Resistenzentwicklung von Krankheitserregern ¥ weltweite Migration u. Massentourismus Global DALYs Caused by the 25 Leading Diseases and Injuries in 1990 and 2010. Murray et al. N Engl J Med. 2013;369:448-57 Importierte virale Infektionen in Europa SZ 2012 Ebola-Ausbruch 2014 SZ 2014 RUHR-UNIVERSITÄT - MEDIZINISCHE UNIVERSITÄTSKLINIK - KNAPPSCHAFTSKRANKENHAUS BOCHUM MERS – Fälle weltweit Ärzteblatt 2015 RUHR-UNIVERSITÄT - MEDIZINISCHE UNIVERSITÄTSKLINIK - KNAPPSCHAFTSKRANKENHAUS BOCHUM Bakterielle Infektionen ¥ Hauptursache infektbedingter Todesfälle ¥ Neu-entdeckte Bakterienarten – Borrelia burgdorferi (1981) – Helicobacter pylori (1982) – Ehrlichia chaffeensis (1987) ¥ zunehmende Resistenzentwicklung – Methicillin-resistenter Staph. aureus (MRSA) – Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) – ESBL-produzierende gram neg. Keime Fallvorstellung 1 ! 23 jähr. Frau ohne wesentliche Vorerkrankungen ! am Vortag Zeichen eines leichten Infektes ! Am Aufnahmetag akut hohes Fieber, schwerstes Krankheitsgefühl und Hämatomentwicklung ! Vorstellung in auswärtigem KH -> Intubation, Beatmung -> Verlegung KK3 Befund ! Intubiert, beatmet, katecholaminpflichtig ! Sugillationen am gesamten Körper ! Labor: Leukos 5100/µl, Hb 12.1 g/dl, Thrombos 40.000/µl Krea 1.9 mg/dl, TP 2.1 g/dl, CK 276 U/l, LDH 225 U/l, CRP 7 mg/dl, Quick < 10%, Fibrinogen < 30 mg/dl ven. BGA pH 7.18, BE –15.6 mmol/l Meningokokken ! Etwa 370 Meningokokkenfälle/Jahr in D. ! Versch. Serotypen A, B, C, W-135, Y ! 5-10% der Bevölkerung kolonisiert im NasenRachenraum ! Impfstoff gegen Serogruppe B seit 2013 verfügbar (Bexsero®) ! Therapie: Penicillin, Ceftriaxon ! Letalität 5-10% Meningokokken – Serotypen Deutschland Infektionsepidemiologisches Jahrbuch 2012 Meningitis – Erreger Sepsis ¥ Nachweis einer systemischen Wirtsreaktion (SIRS) ¥ Hypo- (<36°C) oder Hyperthermie (>38°C) ¥ Tachykardie (>90/min) ¥ Tachypnoe (> 20/min) ¥ Leukozytose > 12.000/µl oder Leukopenie < 4000/µl ¥ Nachweis eines infektiösen Ursprungs der Inflammation Schwere Sepsis : Sepsis mit Organdysfunktion Septischer Schock: Sepsis mit Schock Sepsis – Erreger Annane et al. Lancet 2005;365:63-78 Sepsis – Pathophysiologie Annane et al. Lancet 2005;365:63-78 Fallvorstellung 2 ¥ 46 jährige Frau ¥ seit Vortag akut einsetzende AZ-Verschlechterung – atemabhängige thorakalen Schmerzen – Atemnot – unproduktiver Husten – Fieber mit Schüttelfrost ¥ VE: – COPD – Hyperthyreose ¥ Medikation: – DA, Singulair, Theophyllin, Prednisolon 5 mg, Carbimazol ¥ Sonstiges: – 30 Zigaretten seit 25 Jahren Befund ¥ deutlich reduzierter AZ, Tachypnoe ¥ RR 110/70, Puls 140, Temp 39.9°C ¥ periphere 02-Sättigung 97% unter 2 l 02 ¥ blutig tingiertes Sputum ¥ links basal abgeschwächtes AG ¥ Leukos 30.700/µl, CRP 21 mg/dl CAP - Therapieüberlegungen ¥ effektiv ¥ kostengünstig ¥ sinnvoll ¥ initial fast immer empirisch Ambulant erworbene Pneumonie - Erreger Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Legionella spp. Mycoplasma pneumoniae Chlamydia spp. Staphylococcus aureus Enterobacteriaciae Pseudomonas aeruginosa Mycobacterium tuberculosis Coxiella burnetii Moraxella catarrhalis Influenza A Virus Andere Viren Unbekannt 35-80% 5-6% 2-15% 2-14% 4-15% 3-14% 6-12% 4-9% <1-5% 2-4% <1% 10-15% 5-10% 15-40% Garau, Calba Lancet 2008 CAP - Prädisponierende Faktoren ATS Am J Respir Crit Care Med 2001 CAP - Wertigkeit diagnostischer Verfahren Ruiz et al. Am J Respir Crit Care Med 1999 CAP - Schweregrade CURB ¥ Verwirrtheit ¥ Harnstoff-N > 20 mg/dl ¥ Atemfrequenz ≥ 30/min ¥ Blutdruck (syst. ≤ 90 mmHg, diast.≤ 60 mmHg) CRB-65 ¥ Verwirrtheit ¥ Atemfrequenz ≥ 30/min ¥ Blutdruck (syst. ≤ 90 mmHg, diast. ≤ 60 mmHg) ¥ Alter ≥ 65 Mortalität 0 Punkte 1% 1/2 Punkte 8% 3/4 Punkte 34% Pneumonie - Komplikationen ¥ Lungenabszeß ¥ Pleuraempyem ¥ Sepsis Therapieempfehlungen CAP PEG 1999 Pneumonie - Verlauf unter Therapie ¥ bei jungen Militärrekruten mit Pneumokokkenpneumonie – Entfieberung nach 2.5 d, Husten und auskultatorisches Rasseln nach 8 d – Normalisierung der Leukos nach 4 d ¥ Normalisierung des Röntgenbildes typischerweise länger (in Ausnahmen bis 4-10 Wochen) Pneumokokken ¥ gram positive Kokken ¥ identifiziert 1881 in Frankreich (Pasteur) u. USA (Sternberg) ¥ Mikrobiologie: – vergrünendes Wachstum auf Blutagar – Wachstumshemmung durch Optochin ¥ 90 Serotypen ¥ Kapsel wichtiger Pathogenitätsfaktor ¥ Nasopharynx besiedelt bei 5-10% gesunder Erwachsener u. 20-40% gesunder Kinder ¥ Übertragung durch engen Kontakt ¥ häufigster Erreger von CAP, bakterieller Otitis media, Sinusitis u. Meningitis in Erwachsenen Pneumokokken - PCN Resistenz ¥ erstmals in den 60igern in Australien u. Papua Neu Guinea aufgetreten ¥ Einteilung – sensibel MHK < 0.06 µg/ml – intermediär MHK 0.1 - 1.0 µg/ml – resistent MHK > 2 µg/ml ¥ 1999 25 - 35% Resistenz in USA Verbreitung penicillinresistenter Pneumokokken Rosseau, Suttorp Internist 2000 PCN-Wirksamkeit - Plasmaspiegel und MHK Craig CID 2001 Fallvorstellung 3 ¥ 63-jähriger Patient, 178 cm, 80 kg ¥ BSV L5/S1 -> OP geplant ¥ VE: keine ¥ Med: Schmerzmittel ¥ Routine Röntgen Tx präoperativ Diagnostik ? Diagnostik: ¥ Mikroskopie – Voraussetzung 5.000 – 10.000 Bakterien/ml – Sensitivität pro Sputumprobe 50 – 80% ¥ Kultur – Voraussetzung 10 – 100 Bakterien/ml – Sensitivität > 90% ¥ PCR – Sensitivität 66 – 90% Tb – Inzidenz Tb – Inzidenz Deutschland ¥ ca. 4.500 Neuerkrankungen/Jahr (Inzidenz 12.1/100.000, im Ausland geborene 45.2/100.000) ¥ 58% offene Lungentuberkulose ¥ 26% ohne Bakteriennachweis ¥ 17% extrapulmonale Tuberkulose Tuberkulin Test ¥ nach Mendel-Mantoux (nicht Tine Test!) ¥ gereinigtes Tuberkulin (PPD = prurified protein derivative) ¥ GT 10 0.1 ml streng intrakutan am Unterarm (entspricht 5 TU PPD in den USA) ¥ hergestellte Lösung 24 h verwendbar ¥ Ablesen nach 48 h (bis zu einer Woche möglich) ¥ gemessen wird Induration (nicht Erythem oder Ödem) ¥ Angabe in mm (nicht nur positiv) ¥ Sensitivität bei Pat. mit normalem Immunstatus fast 100%, im klinischen Alltag ca. 80%, bei Miliartbc in 50% negativ ¥ Spezifität ca. 99% ¥ falsch positiv nach BCG-Impfung Tuberkulin Test Test unterscheidet nicht zwischen aktiver und durchgemachter Infektion Gamma-Interferon Test ¥ QuantiFERON-TB Gold-Test, ELISPOT-TB ¥ neues Testverfahren zur Diagnostik der Tuberkulose ¥ Vermutlich bessere Sensitivität als Tuberkulin-Test, jedoch falsch neg. Tests bei Immunschwäche möglich. ¥ Bessere Spezifität als Tuberkulin-Test, kein Einfluss durch BCG-Impfung. Tb – Therapieregime Fallvorstellung 4 ¥ 54 j. Pat. mit multiplen VE ¥ Aktuell Fieber bis 39°C seit 2 d ¥ BK -> Anruf Mikrobiologie MRSA ¥ Was tun? Staph. aureus - Struktur Lowry NEJM 1998 Staphylococcus aureus - Erkrankungen ¥ Lokale Infektionen -> Abszess ¥ System. Infektionen -> Fremdkörperinfektionen, Pneumonien, Sepsis ¥ Toxin vermittelte Erkrankungen -> Lebensmittelvergiftungen, Toxic-shocksyndrome Staph. aureus – Träger & Übertragungswege ¥ Träger: - ca. 20% gesunder Erwachsener (nasal!) - ca. 60% intermittierend besiedelt - 50% davon tragen Staph. aureus an den Händen Risikogruppe: Diabetes mellitus, Hämodialyse, i.v.Drogen, HIV ¥ Übertragung: - > 85% über die Hände (Hautkontakte) - Aerosole (großflächige Wunden, Bronchialbaum) - Kontaminierte Flächen / Gegenstände / Kleidung - Endogen (Träger erhöhte Infektionsraten) Resistenzentwicklung ¥ Natürliche Resistenz -> Penicillin bei Mykoplasmen ¥ Erworbene Resistenz – Übertragbare Resistenzgene (Plasmide, Transposons) – Akkumulation von Resistenzmutationen ⇒ Selektionsdruck durch Antibiotikaeinsatz Staph. aureus – Resistenzentwicklung 1958 50-85% Penicillinresistenz 1959 Herstellung Penicillinase-fester Penicilline (Methicillin, Oxacillin, Flucloxacillin) 1961 erstmals Oxacillin-resistente Stämme (mecA Gen) 1996 intermed. Vancomycinresistenz (Japan) VISA 1997 bereits 3 VISA Fälle in USA 2002 erste Vancomycin-Resistenz in USA (VRSA) 2003 Fälle von c-MRSA (PV-Leukozidin als Pathogenitätsfaktor) MRSA-Rate – Europa ¥ niedrige Prävalenz: Niederlande / Skandinavien (<1%) ¥ hohe Prävalenz: Südeuropa (30-80%) ¥ Deutschland 2011: 20,8% (1990: 1,7%, 1998: 15,2%)) MRSA Rate – USA MRSA-Diagnostik ¥ Kultur: hohe Sensitivität, lange Dauer (2d) ¥ PCR: mittlere Sensitivität, Ergebnis innerhalb 24h ¥ Screening Risikopatient : PCR/Kultur Nase (sofern vorhanden Wunde, Durchtrittsstelle PEG, Blasenfistel) ¥ bei pos. Nachweis im Screening: erweitertes Screening mit Rachen, Leistenkultur ¥ nach Sanierung: Kultur Sanierung: ¥ Mupirocin NS (Turixin) 3x/d (5 Tage) ¥ Ganzkörperwaschung (Chlorhexidinseife) 3 d ¥ Keine Indikation f. systemische Antibiotikatherapie bei Kolonisation MRSA-Prävention & Therapie ¥ Prävention: Allgemeine Hygienemaßnahmen (Händedesinfektion!!!) ¥ Systemische Therapie (nur bei Infektion): - First line Therapie: Vancomycin - Neue Substanzgruppen: - Oxazolidinone (Linezolid (Zyvoxid®)) - Streptogramine (Quinu- u. Dalfopristin (Synerzid®)) Vancomycin-Resistenz ¥ erste Vancomycinresistenz bei Enterokokkus faecium 1988 (Gene vanA-vanG) ¥ Diskussion über Mechanismus der VancomycinResistenz bei MRSA: Transfer des vanA Gens von Enterokoken auf Staphylokokken? ¥ vanA-Gen – Transposon Tn1546 - Teil eines Plasmids mit Multiresistenz f. Gentamycin, Trimethoprim, Penicillin, Vancomycin (pLW 1043) Fallvorstellung 4 ! 19 jähr. Frau ohne wesentliche Vorerkrankungen ! Akut aufgetretene wässrige Durchfäle z.T. mit Blut verbunden mit diffusen abdominellen krampfartigen Schmerzen ! Familienanamnese: Bruder mit Morbus Crohn ! Leicht reduz. AZ, unauffälliger EZ ! RR 100/60 mm Hg, Puls 80/min, Temp. 37.0°C ! Abd. weich mit diffusem Druckschmerz und gesteigerten Darmgeräuschen ! Labor: Leukos 19.900/µl, Kalium 3.1 mmol/l, GOT 54 U/l, GPT 73 U/l, LDH 216 U/l, CRP 11.6 mg/dl Akute Gastroenteritis ! 2% der Bevölkerung pro Jahr ! Mehrzahl selbstlimitierend ! 50% weniger als 24 Stunden ! Sekretorische Diarrhoen ! Toxin-vermittelt, keine Zerstörung der Mukosa (Vibrio cholerae, Staph. aureus, Viren) ! Inflammatorische Diarrhoen ! Invasion der Mukosa (Shigellen, Campylobacter) Differentialdiagnose nach Inkubationszeit Altersverteilung Campylobacterinfektionen Yersinieninfektionen Robert-Koch-Institut 2007 Gemeldete Darmpathogene Erreger in Deutschland 2013/4 ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Campylobacter Cholera Escherichia coli EHEC (HUS) Giardiasis Krytosporidiose Noroviren Rotaviren Salmonellen Shigellen Typhus, Paratyphus Yersinien 2014 2013 70.972 1 8.415 1.650 (85) 4.019 1.725 75.040 32.399 16.222 552 84 2.458 63.636 1 7.838 1.621 (76) 4.145 1.564 89.322 48.309 18.986 578 146 2.590 Robert Koch Institut RUHR-UNIVERSITÄT - MEDIZINISCHE UNIVERSITÄTSKLINIK - KNAPPSCHAFTSKRANKENHAUS BOCHUM Stuhluntersuchung ! Keine Diagnostik wenn Vorstellung ≤ 24 h ! Immer bei: ! Fieber, „kranken Pat.“, immunkompromitierten Pat., Ausbrüchen, blutigen Diarrhoen, Diarrhoen länger als 3 d ! 1 Stuhlkultur auf pathogene Keime (+ in 1.5-5.6%) ! Salmonellen, Campylobacter, Yersinien, Shigellen ! bei blutigen Stühlen zusätzlich enterohämorrhagische E. coli (EHEC) ! bei Antibiotikaeinnahme in den letzten 6 Wo. -> 1 x Stuhl auf Clostridium difficile Toxin ! Bei Ausbrüchen zus. Noroviren (PCR) ! Bei Kindern ggf. Rotaviren (PCR) Übertragung/Isolation ! Fäkal-oral mit der Nahrung oder Trinkwasser (Gegenstände) ! Mensch-zu-Mensch möglich bei: Typhus, Shigellen, Noro- und Rotaviren ! Risikofaktoren: ! Immunsuppression ! Alter (Säuglinge, Ältere) ! Säuresuppression (PPI) ! Isolation erforderlich bei: Clostridium difficile, Noroviren ! Ansonsten eigener Toilettenstuhl ausreichend Therapie ! Symptomatisch: ! Flüssigkeitssubstitution ! ggf. Schmerzmittel ! ggf. Loperamid (nicht bei kritisch kranken Pat. oder V.a. EHEC (= blutige Diarrhoen)) ! in der Regel keine Antibiose ! Ausnahmen: ! immunsupprimierter Patient ! schweres Krankheitsbild ! Typhus, Shigellose, (Campylobacter) Prophylaxe ! Hygiene ! Zubereitung von Lebensmitteln ! Umgang mit Erkrankten ! Umsichtiger Umgang mit Antibiotika ! Desinfektion im Haushalt wenig sinnvoll ! Probiotika ? Meldepflicht an das Gesundheitsamt ! In der Regel Erregernachweis durch Mikrobiologisches Institut ! Krankheitsverdacht, Erkrankung und Tod: Cholera, Typhus, Paratyphus ! Krankheitsverdacht und Erkrankung: mikrobiell bedingte Lebensmittelvergiftung oder akute infektiöse Gastroenteritis, wenn: ! 1 Person im Lebensmittelbereich ist ! mind. 2 gleichartige Erkrankungen mit epidemiol. Zusammenhang auftreten Clostridium difficile assoziierte Diarrhoen ! Durch Toxin A/B von Clostridium difficile (gram pos. Stäbchen, Sporenbildner) hervorgerufen ! Für etwa 20% der antibiotikaassoziierten Diarrhoen verantwortlich ! Infektion über Sporen (sehr umweltresistent) ! Mehrzahl im Krankenhaus erworben (= nosokomial) ! Überwiegend nach vorangegangener Antibiotikatherapie (bis zu 6 Wo. nach Absetzen der Antibiose) ! Keim im Stuhl von 3% gesunder Erwachsener und 20% Krankenhauspat. nachweisbar ! Seit 2003 gehäuft Infektionen mit hochvirulentem Stamm Ribotyp 027 (2007 erste Fälle in D.) Clostridium difficile - Inzidenz Reichardt et al. DMW 2007;223-8 C. diff. ass. Diarrhoen - Inzidenz Kelly C and LaMont J. N Engl J Med 2008;359:1932-1940 C. diff. ass. Diarrhoen - Ribotyp 027 Kelly C and LaMont J. N Engl J Med 2008;359:1932-1940 Clostridium difficile assoziierte Diarrhoen ! Klinik: variabel von asymptomatisch bis Sepsis typisch akut einsetzende Diarrhoen, z.T. blutig mit Bauchschmerzen, Fieber, häufig Leukozytose -> tox. Megacolon ! Diagnose: Toxinnachweis im Stuhl, ggf. Kultur, ggf. Endoskopie -> Sensitivität für ELISA ca. 80% -> Wiederholung sinnvoll -> bei Sigmoidoskopie in ca. 50% Pseudomembranen C. diff. ass. Diarrhoen - Therapie Kelly C and LaMont J. N Engl J Med 2008;359:1932-1940 Clostridium difficile assoziierte Diarrhoen ! Therapie (für 10 d) Metronidazol po (3 x 400 mg) Metronidazol iv (3 x 500 mg) Vancomycin po (iv. unwirksam) (4 x 125 mg) -> bei schwerer Erkrankung Vancomycin po + Metronidazol iv. ! Im Krankenhaus Isolation der Patienten ! Bis 20% Rezidive Meldepflicht an das Gesundheitsamt C. diff. Eines der folgenden vier Kriterien für einen schweren Verlauf ist erfüllt: 1. Die Notwendigkeit einer Wiederaufnahme aufgrund einer rekurrenten Infektion. 2. Verlegung auf eine Intensivstation zur Behandlung der CDAD oder ihrer Komplikationen. 3. Chirurgischer Eingriff (Kolektomie) aufgrund eines Megakolon, einer Perforation oder einer refraktären Kolitis. 4. Tod <30 Tage nach Diagnosestellung und CDAD als Ursache oder zum Tode beitragende Erkrankung. und/oder: Nachweis des Ribotyps 027. Robert-Koch-Institut 2008 Virale Gastroenteritis ! Rotavirus ! Calicivirus (Norwalk-like Virus) ! Adenovirus Typ 40 und 41 ! Astrovirus Noro-Virus (Norwalk-like Virus) ! Erstbeschreibung 1970er in Norwalk, Ohio ! Familie „Caliciviridae“ ! 7,6 kb positive Einzelstrang-RNA ! Infektionsdosis < 100 Viren ! Hohe Stabilität ! Hohe genetische und antigenetische Diversität ! Nur kurzfristige Immunität 27-32 nm Klassifizierung nach Genogruppen GG I.1 GG I.2 GG I.6 ¥ GG I Insgesamt >20 Genotypen GG II.2 ¥ GG II GG II.4 GG II.7 ¥ GG III (Jena Virus) -nicht humanpathogen ¥ GG IV ¥ GG V (Maus Virus) - nicht humanpathogen An das RKI übermittelte NorovirusGastroenteritiden nach Meldewoche, Deutschland, 2009-2014 Letalität: 0,1% Symptome der Norovirusinfektion ¥ ¥ ¥ Erbrechen Diarrhoen ca. 1 Tag später Besserung der Symptome nach ca. 3 Tagen ¥ CAVE: das Virus wird in der Regel noch 7–14 Tage, in Ausnahmefällen über Wochen nach der akuten Erkrankung über den Stuhl ausgeschieden Noro-Virus (Norwalk-like Virus) ! Häufigkeit deutlich zunehmend, Ausbrüche vor allem in Herbst u. Winter ! Diagnose über Antigennachweis (PCR, EIA) ! Therapie symptomatisch ! Isolation der Patienten erforderlich -> Kontaktisolierung + Mundschutz bei Pat. mit Erbrechen ! Erreger im Stuhl und Erbrochenen nachweisbar ! Spezielles Händedesinfektionsmittel erforderlich Zusammenfassung ! Akute Diarrhoen sind häufig ! Wenn indiziert 1 x Stuhlkultur auf pathogene Keime ! Bei Antibiose 1 x Stuhl auf Clostridium difficile Toxin ! Therapie symptomatisch, ggf. Loperamid, ggf. Antibiose ! Bei Pat. mit anamnestisch Antibiotika ass. Diarrhoen -> Probiotika (Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii) möglicherweise sinnvoll ! C. diff. Infektionen + Noroviren zunehmende Bedeutung
