Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms der Frau
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Fassung Februar 2003 ISTO = Informationszentrum für Standards in der Onkologie Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft und der beteiligten medizinisch-wissenschaftlichen Fachgesellschaften *) Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms der Frau Eine nationale S3-Leitlinie *) Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) Arbeitsgemeinschaft Radioonkologie (ARO) Deutsche Gesellschaft für Chirurgie Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie Deutsche Gesellschaft für Pathologie Deutsche Gesellschaft für Radiologische Onkologie Deutsche Röntgengesellschaft Deutsche Gesellschaft für Senologie Vereinigung Deutscher Plastischer Chirurgen u.a.m. (siehe Anhang 10) Redaktion: R. Kreienberg Ulm, T. Volm Ulm, B. Schmitt-Thomas Frankfurt Herausgegeben von: Deutsche Krebsgesellschaft e. V. Informationszentrum für Standards in der Onkologie (ISTO) Hanauer Landstraße 194 60314 Frankfurt/Main Vorläufige Version: Februar 2003 Die Deutsche Krebsgesellschaft weist an dieser Stelle daraufhin, dass die vorliegende Leitlinie als vorläufige Version der endgültigen evidenzbasierten S 3-Leitlinie anzusehen ist, die durch ein formales Konsensusverfahren mit den Vertretern der beteiligten Arbeitsgemeinschaften, Fachgesellschaften und weiteren beteiligten Gruppen verabschiedet wird. Änderungen dieser vorläufigen Version sind daher nicht ausgeschlossen. Um größtmögliche Transparenz zu schaffen und über die voraussichtlichen Inhalte zu informieren, hat sich die Deutsche Krebsgesellschaft entschlossen, die Leitlinie vorab zu veröffentlichen. Geschützte Warennamen (Warenzeichen) werden nicht immer kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt. Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und verbreitung sowie der Übersetzung, vorbehalten. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (durch Fotokopie, Mirkofilm oder ein anderes Verfahren) ohne schriftliche Genehmigung des Herausgebers reproduziert werden. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen oder Applikationsformen kann vom Herausgeber oder den Autoren trotz sorgsamer Erarbeitung keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen oder der Fachinformationen der Hersteller auf Richtigkeit überprüft werden. 1 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. INHALTSVERZEICHNIS Einleitung 5 Ziele der Leitlinien 5 Lokoregionär begrenzte Primärerkrankung 6 A 1 Früherkennung, Screening 6 A 1.1 Qualitätssicherung und Ausrüstung 7 A 2 Frauen mit erhöhtem Risiko für Brustkrebs 8 A 2.1 Familiäres Mammakarzinom 8 A 2.1.1 Management mit hohem Risiko für Brustkrebs 8 A 2.1.2 Gentestung 8 A 2.1.3 Brustkrebs bei Frauen mit einem autosomal-dominanten Erbgang 8 A 2.2 Frauen mit histologisch diagnostiziertem Risiko 8 A 3 Prätherapeutische Ausbreitungsdiagnostik bei symptomatischen Patientinnen 9 A 3.1 Basisdiagnostik 9 A 3.2 Bildgebende Verfahren 9 A 3.3 Mammaläsion 9 A 3.4 Staging-Untersuchungen 9 A 3.5 Pathologie 10 A 4 Operative Therapie des Mammakarzinomes 10 A 4.1 Brusterhaltende Therapie 10 A 4.2 Mastektomie 11 A 4.3 Plastisch rekonstruktive Eingriffe (s. Anhang 2) 11 A 4.4 Ductales Carcinoma in situ (DCIS) 12 A 4.5 Operative Therapie der Axilla 12 A 5 Pathohistologische Untersuchung 14 A 6 Adjuvante Strahlentherapie des Mammakarzinoms 15 A 6.1 Strahlentherapie des DCIS 15 A 6.2 Strahlentherapie nach brusterhaltender Operation eines invasiven Mammakarzinoms 15 A 6.3 Strahlentherapie des Mammakarzinoms nach Mastektomie 16 A 6.4 Strahlentherapie der Axilla und sonstiger Lymphabflussgebiete 17 A 6.5 Inflammatorisches Mammakarzinom 17 A 6.6 Primäre Radio(chemo)therapie bei lokal fortgeschrittenen und/oder primär metastasierten Tumoren 17 A 7 Systemische adjuvante Therapie (Hormon- und Chemotherapie) 18 A 7.1 Auswahl der adjuvanten Therapie und Risikoeinstufung 18 A 7.2 Endokrine Therapie 19 A 7.3 Chemotherapie 19 A 7.4 Primäre systemische Therapie/ neoadjuvante Therapie 20 A 7.5 Trastuzumab (Herceptin) 21 A 8 Management von lokal/lokoregional fortgeschrittenen Tumoren und von inoperablen Patientinnen 22 A 8.1 Systemische Induktionstherapie 22 A 8.2 Inflammatorisches Mammakarzinom 22 A 8.3 Inoperable Patientinnen 22 2 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. A 9 Nachsorge A 9.1 Metastasenscreening A 9.2 Diagnose eines Lokalrezidives/lokoregionalen Rezidivs A 9.3 Diagnose eines kontralateralen Mammakarzinoms A 9.4 Diagnostik der behandlungsassoziierten Morbidität A 9.5 Häufigkeit der Nachsorgeuntersuchungen A 9.6 Psychosoziale Beratung 23 23 24 24 24 25 26 Das rezidivierte Mammakarzinom B 1. Definition und Prognose B 1.1 Definition B 1.2 Häufigkeit und Prognose B 2 Diagnostik B 2.1 Diagnostik des lokoregionalen Rezidives B 2.2 Diagnostik bei Fernmetastasierung B 2.2.1 Skelettmetastasen B 2.2.2 Lebermetastasierung B 2.2.3 Lungenmetastasen B 3 Therapie des lokoregionalen Rezidives B 3.1 Intramammäres Lokalrezidiv B 3.2 Lokalrezidiv nach Mastektomie B 3.3 Regionale Rezidive und isolierte supraklavikuläre Lymphknotenrezidive B 3.4 Medikamentöse Therapie B 4 Therapie von Fernmetastasen B 4.1 Allgemeine Prinzipien B 4.2 Systemische Therapie des metastasierten Mammakarzinoms B 4.2.1 Hormontherapie B 4.2.2 Hormontherapie der postmenopausalen Patientin B 4.2.3 Hormontherapie der prämenopausalen Patientin B 4.3 Chemotherapie des metastasierten Mammakarzinoms B 4.4 Trastuzumab (Herceptin) B 4.5 Spezielle Behandlung von Skelettmetastasen B 4.5.1 Indikationen zur Strahlentherapie B 4.5.2 Operative Therapie B 4.5.3 Bisphosphonate B 4.5.4 Spezielle Behandlung von Hirnmetastasen B 4.6 Spezielle Behandlungen viszeraler Fernmetastasen B 4.6.1 Haut- und Weichteilmetastasen B 4.6.2 Lebermetastasen B 4.6.3 Lungenmetastasen B 4.6.4 Maligner Pleuraerguss 26 26 26 26 28 28 28 28 28 28 29 29 29 30 30 31 31 31 31 32 32 33 33 33 33 34 34 34 35 35 35 35 35 Allgemeine Leitlinien und Therapiebegleitung C 1 Generelle therapeutische Strategie C 1.1 Brustzentren C 1.2 Klinische Studien C 1.4 Behandlung älterer Frauen C 1.5 Stadienabhängige therapeutische Strategien C 2 Patientenaufklärung C 3 Lebensqualität 36 36 36 36 36 36 37 38 3 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. C 4 Rehabilitation C 5 Psychosoziale Maßnahmen C 5.1 Grundprinzipien der psychoonkologischen Versorgung C 5.2 Psychoonkologische Versorgungskonzepte und Interventionen C 5.3 Onkologische Fachkrankenpflege C 5.4 Qualitätssicherung 38 39 39 39 39 40 ANHANG 41 Anhang 1 Diagnosekette: Klinischer Algorithmus Brustkrebs-Früherkennung 41 Anhang 2 Brustrekonstruktion: Möglichkeiten/Indikationen 42 Anhang 3 Anlage zu A6 Pathohistologische Untersuchung: Pathologie: Empfehlung zur Gewebeaufarbeitung 43 A 6.1 Aufarbeitung von Biopsaten und Resektaten 43 A 6.1.1 Makroskopische Begutachtung und Zuschnitt 43 A 6.1.2 Schnellschnittuntersuchung 47 A 6.1.3 Allgemeine Grundsätze zur histologischen Diagnostik 47 A 6.2 Proliferative und nicht-invasive neoplastische Mammaläsionen 47 A 6.2.1 Einstufung benigner Läsionen 47 A 6.2.2 Nicht-invasive proliferative und neoplastische Mammaläsionen 47 A 6.2.3 Atypische Hyperplasien und In-situ-Karzinome 50 A 6.3 Invasives Mammakarzinom 52 A 6.3.1 Histologische Klassifikation 52 A 6.3.2 Grading 53 A 6.3.3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie (TNM/pTNM) 53 A 6.3.4 Nottingham-Prognose-Index (NPI) 55 A 6.3.5 Anatomische Ausbreitung nach Therapie (Residualtumor-R-Klassifikation) 55 A 6.3.6 Weitere Aussagen der pathologischen Untersuchung 56 A 6.3.7 Sonstige biologische Marker 57 A 6.4 Morbus Paget der Mamille 58 Anhang 4 Empfehlung zur adjuvanten systemischen Therapie 59 Anhang 5 Algorithmus zur systemischen Therapie beim metastasierten Mammakarzinom 62 Anhang 6 Literatur zum Text (S. 13ff.) 65 Anhang 7 Algorithmus Versorgungssequenz beim Brustkrebs 77 Anhang 8 Statements der S3-Leitlinie zum Mammakarzinom mit Evidenzen der schottischen und australischen Leitlinien 79 Anhang 9 Anforderung an das Qualitätsmanagementsystem Brustkrebs 96 a. Qualitätsindikatoren zur S3-Leitlinie 96 b. Versorgungssequenz von Frauen mit Brustkrebs 99 c. Dokumentationsgrundlagen zur interdisziplinären Leitlinie „Mammakarzinom“ der Deutschen Krebsgesellschaft 101 Anhang 10 An der Erstellung der nationalen Leitlinie beteiligte Experten: 103 4 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. Einleitung In der Bundesrepublik Deutschland erkranken jährlich etwa 46 000 Frauen an Brustkrebs. Das Mammakarzinom ist damit die häufigste Krebserkrankung der Frau und für 26 % aller Malignomneuerkrankungen bei Frauen verantwortlich. Das theoretische Risiko, bis zum Alter von 74 Jahren an Brustkrebs zu erkranken, beträgt für jede anderweitig gesunde Frau 8 %. In Deutschland sterben pro Jahr 19 000 Frauen an Brustkrebs. Bei Frauen im Alter zwischen 35 und 55 Jahren ist das Mammakarzinom die häufigste Todesursache. Nach dem Bronchial- und dem kolorektalen Karzinom nimmt die Brustkrebserkrankung bezüglich der Sterblichkeit an Malignomerkrankungen den 3. Platz ein. Er ist für 18 % aller Krebstodesfälle bei Frauen verantwortlich. Das Verhältnis zwischen Mortalität und Inzidenz beträgt etwa 0,4 %, die relative 5-Jahres-Überlebensrate liegt aktuell bei 73 %. Ziele der Leitlinie Früherkennung, Diagnostik und lokale systemische Therapie sowie Nachbetreuung bei Patientinnen mit Mammakarzinom sind Teile eines Gesamtkonzeptes, welches nur durch eine fachübergreifende Kooperation tragfähig sein kann. Die qualitative Optimierung dieser Versorgungskette ist essentiell, um eine weitere Senkung der Mortalität des Mammakarzinoms zu erreichen. Durch gezielte Maßnahmen der Qualitätssicherung und durch regionale Kompetenzbündelung kann eine hochwertige Versorgung von Patientinnen mit Mammakarzinom gewährleistet werden. Diese nationale Leitlinie soll den Ärzten in Brustzentren und deren Umfeld helfen, ihr Management von Patientinnen mit Brustkrebs zu optimieren. 5 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. Lokoregionär begrenzte Primärerkrankung A 1 Früherkennung, Screening Durch ein qualitätsgesichertes, fachübergreifendes Brustkrebs-Früherkennungs/-Screeningprogramm kann voraussichtlich eine erhebliche Reduktion der Brustkrebsmortalität erreicht werden. Dieses Programm kann im Rahmen eines altersadaptierten Stufenprogrammes erfolgen. Mit Beginn des gesetzlichen Krebs-Früherkennungsprogrammes (§25 Abs. 2 SGBV) soll ab dem 20. Lebensjahr ein Anamnese- und Aufklärungsgespräch über Risikofaktoren angeboten werden. Bei Vorliegen von Risikofaktoren muss eine individuelle Früherkennungsstrategie besprochen und empfohlen werden. Für BRCA1/BRCA2-Mutations-trägerinnen wird dies derzeit in Studien angeboten. Ab dem 30. Lebensjahr sollte die Selbstuntersuchung der Brust erlernt und begonnen werden, weil hiermit Motivation und Bewußtseinsförderung für präventive Maßnahmen vermittelt werden können. Die ärztliche palpatorische und inspektorische Untersuchung von Brustdrüse und regionären Lymphabflussgebieten muss Bestandteil jedes Früherkennungs-Programmes sein und soll zumindest ab dem 40. Lebensjahr lebenslang in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden. Die Mammographie ist zur Zeit die einzige für die Erkennung von Brustkrebsvorstufen oder frühen Tumorstadien allgemein als wirksam anerkannte Methode. Prospektiv randomisierte Studien zeigen, dass mit der Einführung einer Screening-Mammographie als Röntgenreihenuntersuchung eine relative altersabhängige Brustkrebssterblichkeitsreduktion um 20-40% möglich ist. Aufgrund der Ergebnisse randomisierter Studien ist eine Wirksamkeit der Früherkennungs-Mammographie für Frauen zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr, neuerdings auch zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr belegt, aber auch nach dem 70. Lebensjahr anzunehmen. In Deutschland ist die Screening-Mammographie nicht gesetzlich verankert. Bei Einführung der Screening-Mammographie muss diese zumindest bei Frauen zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr durchgeführt werden, da in dieser Altersgruppe der Benefit am größten ist. Die Mammographie sollte in zwei Ebenen und in Kombination mit einer ärztlichen/klinischen Untersuchung in Abständen von höchstens 24 Monaten erfolgen. Sowohl die technische als auch die Befundungsqualität müssen gesichert sein. Sonographie und MRT spielen nur als Zusatzuntersuchungen bei suspekten Mammographiebefunden eine Rolle. Das relative Risiko für ein Mammakarzinom bei Frauen, die fünf und mehr Jahre eine Hormonersatztherapie einnehmen, beträgt 1,3. 5 Jahre nach Beendigung der Hormonersatztherapie besteht kein erhöhtes Risiko mehr. Es ist nicht erforderlich vor Beginn einer Hormonersatztherapie eine Mammographie als Basisuntersuchung durchzuführen. Zu allen Fragen der Brustkrebs-Früherkennung wird auf die S3-Leitlinie zur BrustkrebsFrüherkennung1 verwiesen. 1 Manual der „Konzertierten Aktion zur Leitlinie Brustkrebs-Früherkennung in Deutschland“; als PDF-Datei unter http://www.senologie.org/literatur/home.htm erhältlich. 6 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. A 1.1 Qualitätssicherung und Ausrüstung Der technischen Qualitätssicherung in der Mammographie werden die europäischen Leitlinien (EUSOMA) zugrunde gelegt. Spezielle Aus- und Fortbildungen des medizinisch/technischen sowie Weiter- und Fortbildung des ärztlichen Personals im Rahmen eines Stufenkonzeptes müssen sichergestellt sein. Die Doppelbefundung sollte zumindest selektiv durchgeführt werden, die Zweitbefundung sollte durch einen zertifizierten Experten erfolgen. Die Evaluation der befundenden Ärzte muss gewährleistet sein. Die Befunddokumentation muss sorgfältig erfolgen. 7 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. A 2 Frauen mit erhöhtem Risiko für Brustkrebs A 2.1 Familiäres Mammakarzinom Etwa 5 % aller Mammakarzinome entstehen aufgrund einer erblichen Disposition. Frauen mit Keimbahnmutationen in einem der prädisponierenden Gene haben ein hohes Risiko im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs zu erkranken. Frauen, die ein deutlich erhöhtes familiäres Brustkrebsrisiko haben, sollten einer genetischen Beratung oder einer für das familiäre Mammakarzinom spezialisierten Einheit zugewiesen werden. A 2.1.1 Management mit hohem Risiko für Brustkrebs Alle Früherkennungsuntersuchungen bei jungen Frauen mit hohem familiären Brustkrebsrisiko sind bezüglich ihrer Wertigkeit nicht ausreichend untersucht. Empfohlen werden die jährliche klinische Untersuchung sowie die jährliche Mammographie, die 5 Jahre vor dem Erkrankungsalter der jüngsten betroffenen Verwandten begonnen werden sollten. Alle anderen Untersuchungen zur Früherkennung in dieser Risikogruppe sollten im Rahmen von Studien durchgeführt werden. Ob eine Chemoprävention mit Tamoxifen oder GnRH-Analoga bei Frauen mit deutlich erhöhtem Risiko für Brustkrebs diesen einen Benefit bringt, wird derzeit in internationalen randomisierten Studien untersucht. Manche Frauen mit deutlich erhöhtem Brustkrebsrisiko entscheiden sich für eine bilaterale prophylaktische Mastektomie. Die subcutane Mastektomie bei dieser Indikation wird wegen des dabei zurückbleibenden residualen Brustdrüsengewebes nicht empfohlen. A 2.1.2 Gentestung Bei ungefähr 20 % der Familien mit hohem Risiko für Brustkrebserkrankungen kann die kausale Mutation gefunden werden. Der Gentest setzt umfassende Beratungsgespräche in einer erfahrenen klinischen Einheit voraus. A 2.1.3 Brustkrebs bei Frauen mit einem autosomal-dominanten Erbgang Trägt eine Frau eine Mutation im BRCA 1- oder BRCA 2- Gen und entwickelt ein Mammakarzinom, so ist die Wahrscheinlichkeit eines kontralateralen Mammakarzinoms 64 %. Hier kann eine bilaterale Mastektomie mit der Patientin diskutiert werden. A 2.2 Frauen mit histologisch diagnostiziertem Risiko Frauen mit einem lobulären Carcinoma in situ (LCIS) oder schwerer atypischer Hyperplasie haben ein höheres relatives Risiko Brustkrebs zu entwickeln. Diese Frauen sollten jährlich Kontroll-Mammographien erhalten. 8 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. A 3 Prätherapeutische Ausbreitungsdiagnostik bei symptomatischen Patientinnen A 3.1 Basisdiagnostik Als notwendige Basisuntersuchung gelten Tastuntersuchung von Mamma und Lymphabflussgebieten, Mammographie mit Standardaufnahme-Technik, cc = craniocaudal und mlo = oblique = Schrägaufnahme Ultraschalldiagnostik mit Hochfrequenzsonden ggf. ergänzend MRT zum lokalen Staging nach histologisch nachgewiesenem Tumor“. 1a) Bei Karzinomverdacht soll eine histologische Abklärung mittels Biopsie (z.B. Stanze) erfolgen [Evidenz wird nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] Die Basisdiagnostik jeder suspekten Brustveränderung besteht aus der klinischen Untersuchung, der bildgebenden Diagnostik und der histologischen Verifizierung. Nur die Anwendung aller drei Maßnahmen führt befriedigend zu einer exakten Diagnose. A 3.2 Bildgebende Verfahren Jede Patientin sollte eine Mammographie sowohl im kraniokaudalen als auch im schrägen/obliquen Strahlengang erhalten. Die Mammasonographie kann einen informativen Zugewinn erbringen und sollte deshalb additiv durchgeführt werden. Insbesondere hat die Mammasonographie ihren Platz bei Frauen unter 35 Jahren. Die Kernspintomographie (MRI) kann eine Hilfestellung bei Verdacht auf Multizentrizität sein, sowie bei Patienten mit Verdacht auf Lokalrezidiv, bei denen Mammographie und Mammasonographie nicht aussagekräftig sind. A 3.3 Mammaläsion Jede suspekte Mammaläsion sollte durch Biopsie bezüglich der Dignität geklärt werden. Bei nicht tastbaren Läsionen sollten stereotaktische oder ultraschallgeführte Biopsieverfahren eingesetzt werden. A 3.4 Staging-Untersuchungen Alle Patientinnen sollten hinsichtlich der Tumorausbreitung untersucht und klinisch nach dem TNM-System der UICC klassifiziert werden. Insbesondere bei Patientinnen mit einem lokal fortgeschrittenen Tumor müssen die Zeichen des lokalen Tumorwachstums exakt beschrieben werden (entzündliche Komponente, Ulzerationen, Satellitenmetastasen, Brustwandbefall). Bei allen Patientinnen mit einem primären Mammakarzinom sollen zur Abklärung einer metastatischen Erkrankung ein Staging mit Bildgebungsdiagnostik und ihrem klinischen Tumorstadium entsprechende Stadienzuordnung durchgeführt werden. 9 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. Hierfür sind geeignet: ?? ?? ?? ?? Röntgen-Thorax-Untersuchung Lebersonographie Knochenszintigramm (bei Klinik oder Metastasenverdacht) Blutbild-Untersuchung Eine Durchführung von Tumormarkeruntersuchungen ist nicht erforderlich. A 3.5 Pathologie (s. Punkt A 5) A 4 Operative Therapie des Mammakarzinomes Randomisierte klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass unter Berücksichtigung bestimmter klinischer und histologischer Parameter die brusterhaltende Therapie identische Überlebensraten wie die Mastektomie erzielt. Patientinnen, bei denen eine brusterhaltende Therapie aufgrund des Befundes in Frage kommt, müssen über diese Möglichkeit informiert werden. A 4.1 Brusterhaltende Therapie Indikation zur brusterhaltenden Therapie des Mammakarzinoms im Regelfall: nicht-invasiven Karzinomen der Brust (DCIS, LCIS) invasiven Karzinomen mit günstiger Relation von Tumorgröße zu Brustvolumen invasiven Karzinomen mit intraduktaler Begleitkomponente, solange die Resektionsränder im Gesunden verlaufen. Der Tumor muss komplett exstirpiert werden, die Resektionsränder sollten bei der histopathologischen Untersuchung frei von Karzinom sein. Der Sicherheitsabstand sollte 1 mm oder mehr für die invasive Tumorkomponente und 5-10 mm für die intraduktale Tumorkomponente betragen. Von einer brusterhaltenden Therapie sollte Abstand genommen werden bei Vorliegen eines multizentrischen Karzinoms, bei inflammatorischen Mammakarzinomen sowie bei einem sehr ungünstigen Tumor-Brust-Größenverhältnis. Wenn trotz Nachresektionen die Resektion in sano nicht erreicht werden kann oder wenn eine Nachbestrahlung technisch nicht möglich ist oder von der Patientin abgelehnt wird, ist ebenfalls die Mastektomie indiziert. Auch der Wunsch der Patientin, mittels Mastektomie operiert zu werden, muss befolgt werden. Ist die Läsion präoperativ nicht tastbar, muss sie durch eine Draht- oder Farbmarkierung lokalisiert und anhand dieser Lokalisation exstirpiert werden. Nach Exstirpation der Läsion muss eine Markierung des Gewebestückes erfolgen. 10 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. A 4.2 Mastektomie Indikation zur ablativen Therapie des Mammakarzinoms im Regelfall: Diffuse ausgedehnte Kalzifikation von malignem Typ (entsprechend europäischer Leitlinien) Ausgedehntes assoziiertes intraduktales Karzinom > 4-5 cm Multizentrizität (Definition nach Faverly et al. 1994) Inkomplette Tumorentfernung, auch nach Nachexzision Ablehnung der Nachbestrahlung (Patientin kann nicht flach liegen, kann Arm nicht abduzieren) Wunsch der Patientin [Evidenz wird nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] Die modifiziert radikale Mastektomie wird immer dann durchgeführt, wenn ein brusterhaltendes Vorgehen nach o.g. Kriterien nicht möglich ist. Es werden das gesamte Brustdrüsengewebe, die Haut und der Nippel-Areola-Komplex entfernt. Der Pectoralismuskel bleibt erhalten, allerdings wird die Pectoralisfaszie mit dem Brustgewebe entfernt. A 4.3 Plastisch rekonstruktive Eingriffe (s. Anhang 2) Alle Patientinnen sollen über die Möglichkeit der brusterhaltenden Therapie und der modifiziert radikalen Mastektomie mit und ohne Sofortrekonstruktion aufgeklärt werden und Zeit für Entscheidungsfindung eingeräumt werden. Dem Wunsch der Patientin ist zu folgen. [Evidenz wird nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] Plastisch rekonstruktive Eingriffe sind im Rahmen des Primäreingriffes oder im Intervall möglich. Sie dienen zum einen der Defektdeckung und dem Volumenersatz und zum anderen auch der Erfüllung des Wunsches der Patientin nach Wiederherstellung ihrer körperlichen Integrität. Die Brustrekonstruktion ist nicht mit einem Anstieg der Lokalrezidivrate verbunden. Die Entscheidung, ob eine Sofortrekonstruktion oder eine plastische Operation im Intervall erfolgt, ist abhängig von der individuellen Situation der Patientin und ihren Wünschen. Die Sofortrekonstruktion hat Vorteile bezüglich der psychischen Situation der Patientin. Manche Frauen allerdings wünschen sich nach der Diagnosestellung und Primärtherapie des Mammakarzinoms einen zeitlichen Abstand, um sich mit den Möglichkeiten der plastischen Operationen in Ruhe auseinandersetzen zu können. Welche rekonstruktiven Maßnahmen für die einzelne Patientin in Frage kommen, hängt neben ihrer persönlichen Vorliebe auch von der Größe der Brust und den Narben- und Gewebsverhältnissen ab und ob eine Strahlentherapie geplant oder gar früher erfolgt ist. Nach bereits erfolgter Bestrahlung ist der Brustwiederaufbau mit körpereigenem Gewebe der Anwendung von Expandern oder Prothesen vorzuziehen, weil bestrahltes Gewebe nur noch eingeschränkt dehn- und formbar ist. Falls vor einer geplanten Strahlentherapie ein Gewebeexpander bereits implantiert worden war, soll dieser zunächst komplett gefüllt und die Gewebsreaktion nach der Bestrahlung abgewartet werden, um dann zu entscheiden, ob eine definitive Prothesenimplantation oder aber eine Lappentransposition das bessere Ergebnis bringen können. 11 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. Häufig ist auch die angleichende Operation der gegenseitigen Brust erforderlich, um ein symmetrisches Bild zu erreichen. Die Wiederherstellung der Brustwarze erfolgt entweder durch Rekonstruktion des Nippel-Areola-Komplexes oder durch eine Prothese. Mit allen Patientinnen, die eine Mastektomie benötigen, sollte bereits vor diesem Eingriff über die Möglichkeit einer plastisch-rekonstruktiven Maßnahme gesprochen werden. A 4.4 Ductales Carcinoma in situ (DCIS) Das DCIS besteht aus einer heterogenen Gruppe von Karzinomen. Ist ein DCIS mit Mikrokalzifikationen in der Mammographie assoziiert, kann anhand der Mammographie das Ausmaß des DCIS meistens präoperativ abgeschätzt werden. Durch den vermehrten Einsatz der Mammographie in der Früherkennung/Screening ist es in den letzten Jahren zu einer Inzidenzsteigerung des DCIS gekommen. Bei nur operativ therapierten DCIS werden nach 25 Jahren bei 25-50 % der Patientinnen Rezidive beobachtet. Die Rezidive können auch invasiv sein. Das Rezidivrisiko ist erhöht, wenn das DCIS präoperativ tastbar war, wenn der Resektionsrand nicht oder fraglich frei ist, bei Vorliegen von Komedonekrosen und bei Therapie mit alleiniger Tumorektomie. Ein Resektionsrand von 1 mm und weniger führt zu einer deutlichen Steigerung der Rezidivrate, so dass auf einen Resektionsrand von 5-10 mm wert gelegt werden muss. Durch postoperative Bestrahlung kann das Lokalrezidiv gesenkt werden. Es sollte eine Bestrahlung immer dann durchgeführt werden, wenn eine ausreichende Resektion im Gesunden nicht erreicht werden konnte.(s. Punkt A7.1). Bei einer Tumorgröße < 2 cm, einem niedrigen Grading und einem minimalen Sicherheitsabstand von 10 mm ist eine Bestrahlung nicht erforderlich. Eine Axilladissektion sollte beim DCIS nicht durchgeführt werden. Eine Mastektomie sollte immer dann durchgeführt werden, wenn das DCIS > 4 cm ist oder auch mit mehreren Nachresektionen nicht im Gesunden entfernt werden kann. A 4.5 Operative Therapie der Axilla Die axilläre Lymphonodektomie ist obligater Bestandteil der operativen Verfahren bei invasivem Mammakarzinom. Standard stellt die Ausräumung des Levels I und II dar, wobei mindestens 10 Lymphknoten entfernt und untersucht werden sollen. Bei axillärem Lymphknotenbefall stellt die operative Entfernung der Achsellymphknoten nicht nur eine diagnostische, sondern auch eine therapeutische Maßnahme dar, damit das Rezidivrisiko vermindert wird. Beim duktalen Carcinoma in situ, bei invasiven Karzinomen von unter 2 mm und bei tubulären Karzinomen unter 10 mm Durchmesser muss eine axilläre Lymphonodektomie nicht durchgeführt werden. Die alleinige Entfernung des Sentinel-Lymphknotens ist in Deutschland z.Zt. noch kein Verfahren der klinischen Routine. [Evidenz wird nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] 12 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. Die Axilladissektion sollte bei allen Patientinnen mit einem invasiven operablen Mammakarzinom durchgeführt werden. Neben der prognostischen Aussage kann durch die axilläre Lymphonodektomie eine geringe Verbesserung des Überlebens erreicht werden. Level I und II sollten ausgeräumt werden, hierbei sollten 10 Lymphknoten entfernt und untersucht werden. Bei klinischem Befall dieser Level sollte auch die Ausräumung des Level III erfolgen. Auf die axilläre Lymphonodektomie kann verzichtet werden bei mikroinvasiven Karzinomen sowie bei tubulären Karzinomen, die kleiner als 1 cm messen. Aktuell wird die Sentinel-Node-Biopsie evaluiert. Dieses Verfahren gehört jedoch noch nicht zur Standardtherapie und wird nur im Rahmen klinischer Studien durchgeführt. 13 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. A 5 Pathohistologische Untersuchung Der das Mammagewebe untersuchende Pathologe ist mit einer Vielzahl von Proben konfrontiert, die von Stanzzylindern bis zum Mastektomiepräparat reichen können. Ziel der pathologischen Untersuchung ist die exakte histologische Tumorklassifikation. Je nach Ausmaß des operativen Vorgehens können zusätzlich zu den Standarduntersuchungen weitergehende Untersuchungen notwendig werden. Alle invasiven Karzinome müssen histologisch klassifiziert werden (modifiziert nach WHO: Rosen und Oberman 1993). Detaillierte Informationen finden sich in den Leitlinien zur Pathologie (Böcker, Pathologe 1997, Band 18, S. 71-88, Leitlinien für die Pathologie, Anhang zu den europ. Leitlinien für die Qualitätssicherung beim Mammographiescreening) Das Operationsmaterial sollte ohne vorherige Gewebeentnahme durch den Kliniker/Operateur (oder andere) an den Pathologen übersendet werden. Jeder Pathologiebericht von Mammapräparaten, der über eine rein diagnostische Stanzbiopsie hinausgeht, sollte folgende Angaben minimal bereitstellen: Makroskopischer Bericht: ? ? Seitenlokalisation ? ? Angabe der Markierungen ? ? Angabe evtl. Mikrokalzifikationen ? ? Größe der Probe in 3 Dimensionen ? ? Gewicht der Probe ? ? Größe der makroskopisch erkennbaren Läsionen in 3 Dimensionen ? ? Beurteilung der Schnittränder mit Angabe des tumorfreien Resektionsrandes in mm. ? ? Anzahl der Lymphknoten Mikroskopische Untersuchung: ? ? bei nicht-invasiven Karzinomen Angabe des nukleären Gradings und evtl. Komedonekrosen ? ? Angabe einer Mikroinvasion ? ? Angabe der Ausbreitung nicht-invasiver Karzinome und Verhältnis zum nächstliegenden Rand (mm tumorfreier Resektatrand) ? ? histologischer Typ des invasiven Karzinoms ? ? Grading des invasiven Karzinoms nach Elston und Ellis ? ? Angabe einer Multifokalität/ -zentrizität ? ? Angabe einer Angioinvasion oder Lymphangioinvasion ? ? Bestimmungen des Östrogen- und des Progesteronrezeptors. Die immunhistologischen Resultate werden semiquantitativ ausgewertet. Stets ist der Anteil der positiven Zellkerne für den Östrogen- wie den Progesteronrezeptor anzugeben. ? ? Bestimmung des HER2-neu-Rezeptors ? ? Anzahl der untersuchten und von Metastasen befallenen Lymphknoten ? ? Angabe eines Kapseldurchbruchs befallener Lymphknoten s.Anlage Pathologie: Empfehlung zur Gewebeaufarbeitung 14 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. A 6 Adjuvante Strahlentherapie des Mammakarzinoms A 6.1 Strahlentherapie des DCIS Nach brusterhaltender Operation wegen eines DCIS kann die Nachbestrahlung der Restbrust die Rate an invasiven und nicht-invasiven Rezidiven senken. Eine Nachbestrahlung ist im Allgemeinen indiziert, hat aber bei günstigem Risiko einen minimalen Effekt. Bei einer Tumorgröße < 2cm, low grade und 10mm Sicherheitsabstand kann auf eine Bestrahlung verzichtet werden. Die zusätzliche Gabe von Tamoxifen kann die Rezidivrate weiter senken. [Die Evidenz wird noch nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] Nach brusterhaltender Operation eines DCIS sinkt bei Nachbestrahlung der Brust die Rate an invasiven und nicht-invasiven Rezidiven. Bei günstigem Risiko hat die Nachbestrahlung allerdings einen minimalen Effekt. Sie ist nicht erforderlich bei einer Tumorausdehnung < 2 cm, bei einem Non-High-Grade-Karzinom und bei einem Sicherheitsabstand von mehr als 10 mm. Wird nachbestrahlt, beträgt die Dosis 50 Gy in konventioneller Fraktionierung. Der Wert eines Boostes ist nicht belegt. A 6.2 Strahlentherapie nach brusterhaltender Operation eines invasiven Mammakarzinoms Eine Nachbestrahlung der Restbrust ist nach brusterhaltendem Vorgehen im Regelfall indiziert. Die Verbesserung der lokalen Kontrollen durch die postoperative Strahlentherapie ist eindeutig belegt. [Die Evidenz wird noch nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] Die Verbesserung der lokalen Kontrolle durch die postoperative Strahlentherapie ist eindeutig belegt: Das Risiko eines intramammären Rezidivs wird auf etwa ein Viertel gesenkt, d.h. die Rate an intramammären Rezidiven innerhalb von 8 – 10 Jahren liegt bei alleiniger Operation plus Systemtherapie bei 30-40% und verringert sich nach Bestrahlung auf 5-10%. Eine Nachbestrahlung der Brust ist daher nach brusterhaltendem operativen Vorgehen grundsätzlich indiziert. Eine Verbesserung der langfristigen Gesamtüberlebensraten durch die Strahlentherapie ist zumindest für Patientinnen mit axillärem LK-Befall wahrscheinlich, da lokoregionäre Rezidive wahrscheinlich nicht nur Indikator, sondern auch Quelle für das Auftreten von Fernmetastasen sind. Das Zielvolumen umfasst die Restbrust inkl. der Thoraxwand. Die Dosis beträgt 50 Gy in konventioneller Fraktionierung. Durch eine lokale Dosisaufsättigung mittels eines Boostes des Tumorbettes mit ca. 10 Gy kann die lokale Rezidivrate weiter gesenkt werden (20 Gy bei R1). Der Boost kann mit Elektronen, bei tiefgelegenen Tumoren eventuell mit einem interstitiellen Implantat erfolgen. Der Wert einer Nachbestrahlung der regionären Lymphknoten ist nicht sicher belegt. 15 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. Die postoperative Bestrahlung sollte bei adjuvanter Hormontherapie innerhalb von 4-8 Wochen postoperativ beginnen. Bei adjuvanter Chemotherapie sollte die Bestrahlung nach 3 oder 4 Zyklen Chemotherapie erfolgen. Die Überlegenheit einer speziellen zeitlichen Sequenz von Systemtherapie und Radiotherapie ist nicht belegt (Bellon et al., 2001). A 6.3 Strahlentherapie des Mammakarzinoms nach Mastektomie Indikationen zur postoperativen Radiotherapie nach Mastektomie sind: -unradikale Resektion (R1-R2) -axillärer Lymphknotenbefall mit = 4 positiven Lymphknoten -pT3/T4-Karzinome -Kombination ungünstiger Prognosefaktoren (-pT2-Karzinome mit einer Größe > 3 cm; 1-3 postitive LK; -multizentrische Tumoren -peritumorale Gefäßinvasion -Befall der Pektoralisfaszie oder Sicherheitsabstand < 5 mm -R1- und R2-Resektion oder R0 mit Sicherheitsabstand <1mm -Rezeptornegativität , G3.) [Die Evidenz wird noch nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] Bei Risikopatientinnen verbessert die adjuvante Radiotherapie nach Mastektomie die 10-JahresÜberlebenswahrscheinlichkeit um bis zu 10 %. Indikationen zur postoperativen Radiotherapie nach Mastektomie umfassen Patientinnen mit T4/T3 Tumoren, mit R1 und R2-Resektion, T2-Tumoren mit einem Durchmesser über 3 cm, oder Befall von 4 und mehr Lymphknoten und ggf. auch multizentrischem Tumorwachstum, Gefäßinvasion, Befall der Pektoralisfaszie und einem Sicherheitsabstand < 5 mm. Liegt eine Kombination ungünstiger Prognosefaktoren vor (R0 mit Sicherheitsabstand < 1mm, Rezeptornegativität, G3), ist eine Bestrahlung ebenfalls indiziert. Weitere Indikationen sind noch Inhalt laufender Studien. Die zeitliche Sequenz von Operation, Systemtherapie und Radiotherapie entspricht der bei Strahlentherapie nach brusterhaltendem Vorgehen. 16 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. A 6.4 Strahlentherapie der Axilla und sonstiger Lymphabflussgebiete Die Entscheidung bezüglich einer Bestrahlung der Axilla muss sorgfältig zwischen dem Risiko eines Rezidivs und dem Risiko einer erhöhten Morbidität abwägen. Im allgemeinen wird die Axilla nach typischer Lymphadenektomie nicht bestrahlt. Durchgeführt werden kann eine axilläre Bestrahlung jedoch bei einer ausgedehnten Lymphknotenmetastasierung, bei kapselüberschreitendem Wachstum oder einer Lymphangiosis carcinomatosa im Fettgewebe, bei R2 Resektion oder inkompletter Dissektion sowie bei Ablehnung einer Axilladissektion. Als Dosis werden 40-50 Gy in konventioneller Fraktionierung eingestrahlt. Die ipsilateralen parasternalen Lymphknoten können bei medialen und zentralen Tumoren mit axillärem Lymphknotenbefall oder großem Tumordurchmesser, insbesondere bei prämenopausalen Patientinnen bestrahlt werden. Das Zielvolumen umfasst den 1.-4. ICR bis 4 cm lateral der Mittellinie und bis zur Hinterkante des Sternums. Die Dosis beträgt 45-50 Gy in konventioneller Fraktionierung. Bei kardialen Risikofaktoren sollte die parasternale Bestrahlung nur mit Elektronen erfolgen oder ganz unterbleiben. Eine Bestrahlung der supraklavikulären Lymphknoten ist in Kombination mit der Strahlentherapie der axillären und/oder parasternalen Lymphknoten indiziert, ferner bei Befall der Axillaspitze, bei mehr als 3 positiven Lymphknoten oder bei Tumorlokalisation bei 12 h. Die Dosis beträgt 50 Gy. A 6.5 Inflammatorisches Mammakarzinom Eine Bestrahlung der Brust bzw. Brustwand und der regionären Lymphknoten ist grundsätzlich indiziert. Wird nach primärer Chemotherapie eine komplette klinische Remission der inflammatorischen Komponente und eine R0-Resektabilität erreicht, erfolgt die Mastektomie mit postoperativer Bestrahlung. Bei ungenügender Remission wird die Radiotherapie als präoperative Behandlung vorgezogen. Die Dosis beträgt ca. 50 Gy, eine Dosisaufsättigung der Brust bzw. Brustwand auf ca. 60 Gy ist insbesondere bei geringer Remission nach Chemotherapie zu empfehlen. A 6.6 Primäre Radio(chemo)therapie bei lokal fortgeschrittenen und/oder primär metastasierten Tumoren Lokal fortgeschrittene Tumoren können bei funktioneller oder technischer Inoperabilität (R0Resektion nicht erreichbar) primär konservativ mit Radiotherapie (in Kombination mit einer Systemtherapie) behandelt werden (z.B. Tamoxifen plus Radiotherapie bei Patientinnen in höherem Lebensalter mit fortgeschrittenen hormonsensitiven Tumoren). Außerdem ist ein solches lokales Vorgehen bei Patientinnen mit primärer Metastasierung möglich. Die Frage der zusätzlichen operativen Therapie nach einer definitiven Bestrahlung muss individuell geklärt werden. Die Dosis der Strahlentherapie beträgt ca. 50 Gy im Bereich der Lymphabflusswege und 50 – 60 Gy an der Brust. 17 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. A 7 Systemische adjuvante Therapie (Hormon- und Chemotherapie) Die Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialist Cooperative Group (EBCTCG) konnte bestätigen, dass die adjuvante systemische Therapie in Form einer zytotoxischen Chemotherapie und/oder einer endokrinen Therapie sowohl das rezidivfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben in allen Altersgruppen verbessern kann. Deshalb sollte für alle Frauen mit einem invasiven Mammakarzinom eine adjuvante systemische Therapie in Betracht gezogen werden. Dabei ist für Frauen unter 50 Jahre ein größerer Benefit zu erwarten als bei älteren Patientinnen. Die adjuvante postoperative medikamentöse Behandlung wird im Wesentlichen in Form von Chemotherapie und/oder einer Hormontherapie durchgeführt. Bei rezeptorpositiven Patientinnen ist eine Tamoxifenbehandlung im Regelfall sinnvoll. Die Therapieauswahl richtet sich im Wesentlichen nach den Empfehlungen des NIH 2000, Gravenbruch 2000 und St. Gallen 2001. Integraler Bestandteil der systemischen Therapie ist eine an den Standards orientierte optimale supportive Begleittherapie (z.B. Antiemesis, Versorgung mit Perücken etc.). [Die Evidenz wird noch nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] Trotz des anerkannten Nutzens der adjuvanten systemischen Therapie sind nach wie vor viele Fragen bezüglich der Einzelheiten dieser Therapie offen, deshalb sollten Patientinnen – wann immer möglich – innerhalb klinischer Therapiestudien behandelt werden. A 7.1 Auswahl der adjuvanten Therapie und Risikoeinstufung Die Empfehlungen der 7. Internationalen Konferenz zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms in St. Gallen 2001 berücksichtigen Tumorgröße, Lymphknotenstatus, Grading, Rezeptorstatus, Menopausenstatus und Alter als wichtigste Faktoren zur Risiko-einstufung und dienen damit der Entscheidung über die Notwendigkeit der adjuvanten Therapie. Die Risikoeinstufung erfolgt in zwei Gruppen. Patientinnen in der niedrigeren Risikogruppe müssen 35 Jahre oder älter sein. Das Mammakarzinom muss unter 2 cm messen, hochdifferenziert sein (Grading I), positiv für den Östrogen- oder den Progesteronrezeptor sein und nodal negativ. Alle anderen Patientinnen werden automatisch der Hochrisikogruppe zugeteilt. Liegt ein Niedrigrisiko vor, kann eine systemische Therapie unterbleiben. Ob und welche adjuvante systemische Therapie begonnen wird, sollte in Diskussion mit der aufgeklärten Patientin erfolgen. 18 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. A 7.2 Endokrine Therapie Tamoxifen kann nach Daten der EBCTCG die Wahrscheinlichkeit eines Rezidives oder der Sterblichkeit an einem Mammakarzinom deutlich reduzieren. Ein Nutzen der adjuvanten Tamoxifeneinnahme besteht für Frauen jeden Alters, ist aber beschränkt auf Frauen mit einem rezeptorpositiven Mammakarzinom. Die Tamoxifentherapie sollte über fünf Jahre mit 20 mg/Tag durchgeführt werden. Ob eine längere Therapie sinnvoll ist, ist noch nicht geklärt. Bei Tumoren mit minimalem Risiko (< 10% Rezidivrisiko in 10 Jahren) kann eine alleinige Tamoxifen-Behandlung erfolgen, aber auch auf eine adjuvante Behandlung verzichtet werden. Beim DCIS kann durch eine adjuvante Tamoxifen-Behandlung das Risiko hormonrezeptorpositiver invasiver und kontralateraler Rezidive gesenkt werden. Für den Einsatz von Aromatasehemmstoffen der 3. Generation anstelle von oder in Sequenz mit Tamoxifen liegen derzeit noch keine Studienergebnisse mit ausreichend langer Nachbeobachtungszeit vor. Die endokrine Therapie sollte im Anschluß an die Chemotherapie erfolgen und kann simultan zu einer Strahlentherapie begonnen werden. Die Ausschaltung der Ovarialfunktion stellt eine wirksame adjuvante Behandlung bei prämenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositiven Mammakarzinomen dar. Bei Frauen unter 50 Jahren ist der Effekt vergleichbar mit einer Chemotherapie. Die Ovarektomie ist vergleichbar mit der Gabe von LHRH-Analoga. Der Effekt einer Ovarialsuppression bei nach Chemotherapie nicht amenorrhoeischen Frauen ist nicht nachgewiesen. A 7.3 Chemotherapie Die Gabe einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie ist derzeit für viele Patientinnen als adjuvante Standardtherapie anzusehen. Die Indikationsstellung ist vom Nodalstatus unabhängig. [Die Evidenz wird noch nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] Der durch Daten der EBCTCG nachgewiesene positive Effekt einer adjuvanten Chemotherapie auf das Rezidiv- und Sterberisiko ist am stärksten bei Frauen unter 50 Jahren ausgeprägt. Allerdings ist ein Nutzen auch für postmenopausale Frauen gegeben. Bei günstiger Prognose ist die Kombination von Cyclophosphamid, Methrotrexat und 5Fluorouracil (CMF) ein weitverbreitetes Therapieschema. Für die übrigen Patientinnen ist jedoch eine anthrazyklinhaltige Chemotherapie vorzuziehen, da sie in diesem Kollektiv eine geringgradige, jedoch signifikante Überlegenheit gegenüber der CMF-Therapie zeigt. Epirubicin sollte mindestens mit einer Dosierung von 30 mg/qm pro Woche und Doxorubicin mit mindestens 20 mg/qm pro Woche gegeben werden. Die CMF-Chemotherapie wird über 6 Zyklen gegeben. Ein Zyklus dauert 4 Wochen und sollte entweder nach dem Mailänder Regime mit oraler Cyclophosphamidgabe oder nach dem – in 19 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. Deutschland üblichen – Tag 1 und Tag 8 Regime gegeben werden, die anthrazyklinhaltige Chemotherapie über 4(-6) Zyklen. Eine Behandlung von über 6 Monaten Dauer bringt keinen zusätzlichen Benefit. Die Datenlage zur adjuvanten Chemotherapie mit Taxanen ist derzeit für eine Empfehlung nicht hinreichend, möglicherweise gibt es einen Vorteil für Subgruppen (Mammakarzinom mit hohem Risiko bei negativem Hormonrezeptorstatus). Ebenfalls überprüft werden dosisintensivierte Chemotherapieprotokolle, Sequenztherapien und Hochdosischemotherapien. Alle diese Therapieformen sollten derzeit nur in klinischen Studien zur Anwendung kommen. Nur bei einer adäquaten Dosierung einer Chemotherapie ist ein Therapieeffekt zu erwarten. Bei Unterdosierung droht der vollständige Effektivitätsverlust. CMF sollte über 6 Zyklen mit 4wöchiger Dauer nach dem „klassischen“ Mailänder Regime 100 mg Cyclo-phosphamid oral (Tag 1 bis 14) oder i.v. (Tag 1 und 8) verabreicht werden. Epirubicin soll mindestens mit einer Dosierung von ? 30 mg/m²/Woche und Doxorubicin mit ? 20 mg/m²/Woche verabreicht werden. [Die Evidenz wird noch nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] Die Dosierung der adjuvanten Chemotherapie muss adäquat erfolgen. Mit sinkender Dosisintensität ist ein überproportionaler Verlust der Effektivität der Therapie zu erwarten. Ältere Patientinnen sollten nicht allein aufgrund ihres Alters von einer adjuvanten systemischen Therapie ausgeschlossen werden. Die veränderte Organfunktion im Alter, eine eventuell vorliegende Komorbidität oder eine Einschränkung des funktionellen Status sind bei der Indikationsstellung adjuvanter Therapiemaßnahmen zu berücksichtigen. Ist bereits von vornherein zu erwarten, dass eine adjuvante Chemotherapie nicht in der adäquaten Dosisintensität verabreicht werden kann, sollte auf die Chemotherapie ganz verzichtet werden. A 7.4 Primäre systemische Therapie/ neoadjuvante Therapie Standard ist die primäre systemische Therapie bereits heute bei Patientinnen mit inoperablem oder inflammatorischem Mammakarzinom, da hier mit operativen Maßnahmen allein keine ausreichende lokale Tumorkontrolle erreicht werden kann. Eine Behandlungsalternative zur adjuvanten systemischen Therapie bietet die primäre systemische Therapie bei denjenigen Frauen, die aufgrund ihrer Tumorgröße eine Mastektomie erhalten müssten, sich aber eine brusterhaltende Operation wünschen. Allerdings ist bei Gelingen dieses Therapieansatzes eine erhöhte Lokalrezidivrate nach brusterhaltender Therapie zu erwarten. Auch die endokrine Therapie kann im Rahmen der primären systemischen Therapie eingesetzt werden. Indiziert ist sie vor allem bei postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositiven Mammakarzinomen, bei denen Operation und Chemotherapie kontraindiziert sind. In dieser Indikation werden Aromatasehemmer der dritten Generation verabreicht. Nach Abschluss der primären systemischen Therapie sollte die Patientin eine typische operative Therapie, wie oben beschrieben, erhalten. Die Exzision kann in den neuen Tumorgrenzen 20 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. erfolgen. Bei radiologisch kompletter Remission unter primärer systemischer Therapie sollte eine Exzision an der ehemaligen Tumorlokalisation zur Abklärung vitaler Tumorzellen erfolgen. Die Indikationen zur postoperativen Radiotherapie entsprechen denen, die für die adjuvante Situation beschreiben wurden (siehe A 6). A 7.5 Trastuzumab (Herceptin) Bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, welche HER2-neu überexprimieren, verlängert Trastuzumab sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit einer Chemotherapie die Überlebenszeit. Allerdings wird häufig über kardiale Nebenwirkungen berichtet. Daten zur adjuvanten Herceptin-Behandlung liegen nicht vor, daher sollten Patientinnen mit einer HER2-neu-Überexpression nach Abschluss der primären Therapie in entsprechende Studien eingeschleust werden. Die Diagnose der HER2-neu-Überexpression sollte durch die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung oder immunhistochemisch mit dem Hercep-Test® erfolgen. 21 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. A 8 Management von lokal/lokoregional fortgeschrittenen Tumoren und von inoperablen Patientinnen Unter einem lokal fortgeschrittenen Karzinom werden üblicherweise T3- und T4-Tumoren mit oder ohne Axillabefall, welche noch nicht systemisch metastasiert sind, verstanden. Für manche der Patientinnen mit einem solchen Befund ist eine initiale chirurgisch operative Therapie möglich und sollte nach den vorangegangenen Statements durchgeführt werden. A 8.1 Systemische Induktionstherapie Für die meisten Patientinnen ist eine systemische Chemotherapie die Therapie der Wahl. Es ist mit einem Ansprechen von über 60 % zu rechnen. Ziel der Chemotherapie ist das Erreichen der Operabilität. Eine endokrine Induktionstherapie kann bei Patientinnen mit einem langsam wachsenden Tumor in Frage kommen. Eine primäre Radiotherapie allein wird nicht empfohlen, kann jedoch in Kombination mit einer systemischen Induktionschemotherapie eingesetzt werden. A 8.2 Inflammatorisches Mammakarzinom Das inflammatorische Mammakarzinom ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 50 % eine besondere Untergruppe des Mammakarzinoms. Die beste lokale Kontrolle sowie die besten Ergebnisse bezüglich des Überlebens werden durch eine Kombination von Chemotherapie, Mastektomie und Strahlentherapie erreicht. A 8.3 Inoperable Patientinnen Die meisten inoperablen Patientinnen sind ältere Frauen mit beträchtlicher Komorbidität oder schlechtem funktionalen Zustand. Das Ziel der Behandlung dieser Patientinnen ist die Erhaltung der bestmöglichen Lebensqualität bei lokaler Tumorkontrolle. Bei solchen Patientinnen sollte eine Therapie mit Tamoxifen versucht werden. Ein Ansprechen auf die Tamoxifentherapie kann in den meisten Fällen erwartet werden. 22 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. A 9 Nachsorge Die Nachsorgeuntersuchungen sollten im Regelfall in den ersten drei Jahren nach der Primäroperation vierteljährlich, im vierten und fünften Jahr halbjährlich erfolgen, ab dem sechsten Jahr jährlich erfolgen und schließen Vorsorgeuntersuchungen (Früherkennung) mit ein. [Die Evidenz wird noch nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] Die Nachsorge nach einer Mammakarzinomerkrankung beginnt nach Abschluss der Primärbehandlung. Sie ist nicht nur als Verlaufskontrolle oder Nachbeobachtung der Erkrankung zu verstehen, sondern soll einen Beitrag zur physischen, psychischen und psychosozialen Rehabilitation Betroffener leisten. Sie ist symptomorientiert zu konzipieren und den individuellen Bedürfnissen der Betroffenen anzupassen. Nachsorgeuntersuchungen sollen dabei allmählich in individuell modifizierte Krebsfrüherkennungsuntersuchungen übergehen, in die die regelmäßige Früherkennung im Genitalbereich integriert wird. Im Gegensatz zur Situation beim metastasierten Mammakarzinom haben Betroffene mit einem intramammären oder lokoregionalen Rezidiv eine kurative Therapiechance. Nach den bisherigen Erfahrungen bringt die Früherkennung von Fernmetastasen und deren frühzeitige Behandlung keinen Überlebensvorteil mit sich. Daher ist bei Symptomfreiheit absolut Zurückhaltung in der apparativen und laborchemischen Diagnostik geboten. Ausführliche Empfehlungen zur Durchführung der Mammakarzinom-Nachsorge liegen vor von der Deutschen Gesellschaft für Senologie, der Deutschen Krebsgesellschaft und der Kaiserin Friedrich Stiftung für das ärztliche Fortbildungswesen auf der Basis der unter der Leitung von K.P. Hellriegel, Berlin, und K.D. Schulz, Marburg, am 23. und 24.02.1995 veranstalteten Konsensus-Tagung. A 9.1 Metastasenscreening Labor und apparative Diagnostik sind bei anamnestischen oder klinischen Verdacht auf Rezidiv und Metastasen einzusetzen. [Die Evidenz wird noch nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] Es ist bekannt, dass die meisten neuaufgetretenen Metastasen bei Patientinnen mit Mammakarzinom zwischen den Nachsorgebesuchen entdeckt werden. Klinische Studien haben zudem gezeigt, dass ein intensives Nachsorgeprogramm mit Röntgendiagnostik der Lunge, Knochenszintigramm, Oberbauchsonographie oder CT-Diagnostik bei Patienten, die nicht symptomatisch sind, keinen Überlebensvorteil bringt. Deshalb sollte nicht routinemäßig nach Fernmetastasen gescreent werden, solange die Patientinnen asymptomatisch sind. 23 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. A 9.2 Diagnose eines Lokalrezidives/lokoregionalen Rezidivs Ein lokales Rezidiv nach Mastektomie oder nach Axilladissektion lässt sich am besten durch die klinische Tastuntersuchung diagnostizieren. Die klinische Tastuntersuchung der Thoraxwand sowie sämtlicher Lymphabflussgebiete ist deshalb zentraler Bestandteil der Nachsorgeuntersuchungen. Lokale und lokoregionale Rezidive bei brusterhaltend operierten Mammakarzinompatientinnen sind kurativ behandelbar und sollten deshalb möglichst früh diagnostiziert werden. Inhalt der Nachsorge ist deshalb die jährliche Durchführung einer Mammographie der betroffenen Brust. Da sich die Narbenregion postoperativ häufig verändert und die Differentialdiagnose zwischen narbigen Veränderungen und Rezidiv schwierig sein kann, wird in den ersten 3 Jahren nach der Operation die Mammographie der betroffenen Seite alle 6 Monate empfohlen. A 9.3 Diagnose eines kontralateralen Mammakarzinoms Nach Mastektomie jährliche Mammographiekontrollen der kontralateralen Brust. Nach brusterhaltender Operation in den ersten drei Jahren halbjährliche, danach jährliche Mammographie-Kontrollen der primär erkrankten Brust. Die Kontrolle der kontralateralen Brust erfolgt in jährlichen Abständen. [Die Evidenz wird noch nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] Ein vorausgegangenes Mammakarzinom ist ein starker Risikofaktor für ein kontralaterales Mammakarzinom. Daher sollte die kontralaterale Brust bei jeder Nachsorgeuntersuchung abgetastet und jährliche Mammographiekontrollen durchgeführt werden. A 9.4 Diagnostik der behandlungsassoziierten Morbidität Bei jedem Nachsorgetermin sollte systematisch nach üblichen therapieassoziierten Symptomen wie Lymphödem, Funktionsstörung im Schulter-Arm-Komplex oder Toxizität der adjuvanten Chemo- und Strahlentherapie abgefragt werden. Ebenso wie die Lebensqualität der Patientinnen ist auch die Morbidität ein relevantes Kriterium für die Güte der vorangegangenen Therapie. 24 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. A 9.5 Häufigkeit der Nachsorgeuntersuchungen Die Nachsorgeuntersuchungen sollten in den ersten 3 Jahren vierteljährlich, im 4. und 5. Jahr halbjährlich erfolgen, ab dem 6. Jahr jährlich. (Tab. 1) Tab. 1. Nachsorgeuntersuchungen bei Mammakarzinom Nachsorge Jahre nach Primärtherapie Anamnese Früherkennung 1, 2, 3 4, 5 6 und weitere Jahre vierteljährlich halbjährlich jährlich körperliche Untersuchung Aufklärung/Information Laboruntersuchungen, Untersuchungen mit bildgeben- nur bei klinischem Verdacht auf Rezidiv und/oder Metastasen den Verfahren (Ausnahme: Mammographie) Tab. 2: Nachsorgeuntersuchungen bei Mammakarzinom – Mammographie 1. Jahr – 3. Jahr ab 4. Jahr Brusterhaltende Operation - befallene Brust - kontralaterale Brust Mastektomie - kontralateral alle 6 Monate einmal jährlich einmal jährlich 25 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. einmal jährlich A 9.6 Psychosoziale Beratung Während der Nachsorge benötigt die Patientin engmaschige ärztliche Betreuung, dabei sind bei Bedarf auch andere Berufsgruppen, z.B. Psychoonkologen, Physiotherapeuten, die onkologische Fachkrankenpflege oder Ernährungsberater, mit einzubeziehen. Im Rahmen der Nachsorge sollen die betroffenen Frauen auf die Möglichkeit einer psychosozialen Beratung hingewiesen werden. Sie sollten über Angebote wie z.B. Selbsthilfegruppen informiert werden. Auch die Beratung über die Möglichkeiten der sozialen, familiären und beruflichen Rehabilitation muss Bestandteil der Nachsorge sein. Das rezidivierte Mammakarzinom B 1. Definition und Prognose B 1.1 Definition Das Wiederauftreten einer Mammakarzinom-Erkrankung kann als lokales oder als lokoregionales Rezidiv oder als Fernmetastasierung in anderen Organsystemen stattfinden. Das lokoregionale Rezidiv kann isoliert als Lokalrezidiv, d.h. im Bereich der Mamma nach brusterhaltender Behandlung oder an der Brustwand nach Mastektomie auftreten. Als regionales Rezidiv wird der Tumorbefall der homolateralen regionalen Lymphknoten bezeichnet. Kombinierte Rezidiv-Formen sind möglich. Supraklavikuläre Lymphknoten-Metastasen gelten als Fernmetastasen. Die über den regionalen Bereich hinausgehende Ausbreitung findet sich vorzugsweise viszeral (Lunge, Leber, Gehirn, seltener Ovarien), ossär (einschl. Knochenmark) oder kutan – subkutan. B 1.2 Häufigkeit und Prognose Lokalrezidive treten mit einer Häufigkeit von 8 (2-20)% nach brusterhaltender Operation und Bestrahlung der Restbrust auf. Die mediane 5-Jahres-Überlebenszeit beträgt 65 (45-79)%. Rezidive an der Thoraxwand nach Mastektomie werden in 4 (2-20)% und Rezidive in der Axilla in 1 (0,1-8)% beobachtet und weisen ein 5-Jahres-Überleben von 50 (24-78)% bzw. 55 (31-77)% auf. An verschiedenen Stellen gleichzeitig auftretende lokoregionale Rezidive werden mit einer Häufigkeit von 16 (8-19)% beobachtet und sind mit einem 5-Jahres-Überleben von 21 (18-23)% verbunden. 26 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. Der Verlauf nach einem lokoregionalen Rezidiv wird durch die Anzahl der primär befallenen Lymphknoten, die Dauer des krankheitsfreien Intervalles bis zum Rezidiv, dem am Rezidivgewebe bestimmten Grading und dem Hormonrezeptorstatus bestimmt. Liegen Fernmetastasen vor, ist nach heutigem Kenntnisstand eine Langzeitheilung nur in wenigen Ausnahmefällen zu erreichen. Ein relativ günstiger Krankheitsverlauf kann beim Auftreten von Fernmetastasen erwartet werden, wenn Fernmetastasen solitär auftreten und lediglich Knochen und/oder Haut betreffen. Ebenfalls haben Patientinnen mit positivem Hormonrezeptorstatus, einem günstigen Grading (G1 oder G2), einem negativen HER 2-Status eine vergleichsweise günstige Prognose zu erwarten. Ein rezidivfreies Intervall von mehr als 2 Jahren ist ebenfalls mit einem längeren Überleben assoziiert. 27 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. B 2 Diagnostik B 2.1 Diagnostik des lokoregionalen Rezidives Ist bei Verdacht auf ein Rezidiv in der Mammographie die Differenzierung zwischen narbiger und karzinomatöser Läsion nicht zu treffen, so sollte eine kernspintomographische Untersuchung der Mamma eingesetzt werden. Die histologische Sicherung der Läsion kann, wie beim primären Befund, mittels Stanzbiopsie erfolgen. Ist das Rezidiv histologisch gesichert, sollten eine Mammographie auch auf der kontralateralen Mamma sowie ein Restaging erfolgen. Dieses Restaging umfasst mindestens eine Röntgendiagnostik der Lunge, eine Knochenszintigraphie, eine ultrasonographische Leberbeurteilung und kann ergänzt werden durch eine Computertomographie des Hals-Thoraxbereiches. B 2.2 Diagnostik bei Fernmetastasierung B 2.2.1 Skelettmetastasen Mit abnehmender Häufigkeit werden Wirbelkörper, proximaler Femur, Becken, Rippen, Sternum, Schädelkalotte und proximaler Humerus befallen. Als Basisuntersuchung sollte zur Beurteilung der Ausdehnung eine Skelettszintigraphie erfolgen. Suspekte Herde werden mit weiteren bildgebenden Verfahren (Röntgenuntersuchung, CT, MRT) überprüft, um stabilitätsgefährdete Areale zu erkennen. Mit dem MRT gelingt der Nachweis einer Tumorausbreitung in den Spinalkanal bzw. in die paravertebralen Weichteile. B 2.2.2 Lebermetastasierung Als Basisuntersuchung ist die Lebersonographie ausreichend. Bei Problemen in der Differenzialdiagnostik müssen CT oder MRT eingesetzt werden. B 2.2.3 Lungenmetastasen Als Basisuntersuchung ist die Röntgen-Thorax-Untersuchung in zwei Ebenen ausreichend. Wird eine operative Therapie in Betracht gezogen, muss vorher ein Dünnschicht-Spiral-CT der Lunge angefertigt werden. 28 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. B 3 Therapie des lokoregionalen Rezidives B 3.1 Intramammäres Lokalrezidiv Beim invasiven intramammären Rezidiv ist in der Regel die sekundäre Mastektomie erforderlich. [Die Evidenz wird noch nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] Bei günstiger Ausgangssituation (DCIS oder invasives Karzinom (langes rezidivfreies Intervall, kein Hautbefall, großer Abstand zur ersten Tumorlokalisation)) kann in Einzelfällen organerhaltend operiert werden. [Die Evidenz wird noch nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] Auf ein erhöhtes Risiko für ein intramammäres Rezidiv muss die Patientin hingewiesen werden (nach 5 Jahren ca. 30 %). [Die Evidenz wird noch nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] Die Therapie von Lokalrezidiven besteht in der operativen Intervention. Die höchste Tumorkontrolle wird hierbei durch die Mastektomie erzielt. Wird erneut organerhaltend operiert, besteht ein erhöhtes Risiko für ein intramammäres Rezidiv (30 % nach 5 Jahren). Ein erneutes brusterhaltendes Vorgehen kann z.B. nach einem langen rezidivfreien Intervall und bei einem großen Abstand zur primären Tumorlokalisation erfolgen. Falls im Rahmen der Primärtherapie keine Bestrahlung erfolgt ist, sollte nun eine postoperative Bestrahlung angeschlossen werden. Bei Vorliegen von zusätzlichen Risikofaktoren kann auch nach stattgefundener adjuvanter Radiotherapie eine erneute kleinvolumige Bestrahlung indiziert sein. B 3.2 Lokalrezidiv nach Mastektomie Die vollständige Entfernung des lokalen Rezidivs (R0) ist der wichtigste Prognosefaktor. Nach R0-Resektion (ggf. mit Nachbestrahlung) beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate ca. 40 %, bei günstigen Prognosefaktoren etwa 60 %. [Die Evidenz wird noch nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] (Nach R0-Resektion) Eine postoperative Bestrahlung sollte interdisziplinär diskutiert und entschieden werden. [Die Evidenz wird noch nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] Die komplette Exzision des Tumors ist anzustreben. Kleine Narbenrezidive können durch weite Exzision im Gesunden, größere Thoraxwandrezidive durch Brustwandresektionen behandelt werden. Bei Brustwandexzision muss der Defekt mit Hautlappen oder synthetischen Lappen gedeckt sein. Wird eine R0-Resektion erreicht, beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate 40-60%. Falls im Rahmen der Primärtherapie keine Bestrahlung erfolgt ist, sollte eine postoperative Bestrahlung angeschlossen werden. Bei Risikofaktoren kann auch nach Rezidivoperation eine erneute kleinvolumige Bestrahlung indiziert werden. 29 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. B 3.3 Regionale Rezidive und isolierte supraklavikuläre Lymphknotenrezidive Bei isolierten regionalen Rezidiven kommt eine erneute Resektion und/oder Bestrahlung in Betracht. Eine zusätzliche Chemotherapie kann das krankheitsfreie Intervall verlängern; die Verbesserung der Überlebensrate ist aber nicht belegt. B 3.4 Medikamentöse Therapie Bei hormonsensitiven Rezidiven kann eine postoperative Hormontherapie begonnen werden, bzw. eine Umstellung erfolgen. Möglicherweise werden hierdurch das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben verbessert. Der Wert einer adjuvanten Chemotherapie nach Rezidivresektion ist nicht belegt. Bei ausgedehnten Thoraxwandrezidiven kann eine Chemotherapie die lokale Kontrolle verbessern. 30 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. B 4 Therapie von Fernmetastasen B 4.1 Allgemeine Prinzipien Ziel der Behandlung ist die Erhaltung einer möglichst hohen Lebensqualität und Symptomfreiheit. Für alle Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom sollte eine systemische Therapie in Betracht gezogen werden. Die Patientin ist über die Therapie aufzuklären und in die Entscheidung mit einzubeziehen. Der Bitte der Patientin nach Informationen über alle relevanten verfügbaren Maßnahmen, inklusive supportiver und komplementärer Maßnahmen, sollte nachgekommen werden. Die Teilnahme an klinischen Studien sollte angestrebt werden. Die Therapiewahl soll krankheitsadaptiert und individualisiert nach dem Alter der Patientin, ihren Beschwerden, dem HER2-Status, dem Hormonrezeptorstatus, dem Menopausenstatus, dem Metastasierungsmuster, der Progredienz der Erkrankung und den vorausgegangenen adjuvanten und palliativen Therapien erfolgen (Statement 72). Folgende prädiktive Faktoren sind zu berücksichtigen: Der Hormonrezeptorstatus für eine Hormontherapie, der HER2 – Status für eine Therapie mit Trastuzumab und das vorausgegangene Ansprechen auf eine chemo-endokrine Therapie für weitere systemische und lokale Therapien. B 4.2 Systemische Therapie des metastasierten Mammakarzinoms B 4.2.1 Hormontherapie Hormone stellen die Therapie der ersten Wahl bei positivem oder unbekanntem Hormonrezeptorstatus dar. Generell sollte einer Hormontherapie vor Einsatz einer Chemotherapie der Vorzug gegeben werden. [Die Evidenz wird noch nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] Hormontherapie ist weniger toxisch als eine Chemotherapie und sollte daher grundsätzlich als Erstlinientherapie eingesetzt werden. Insbesondere für diejenigen Patientinnen, die ein langes krankheitsfreies Intervall hatten oder deren Metastasen Knochen oder Weichteile betreffen, profitieren von einer Hormontherapie. Bei positivem Rezeptorstatus ist eine Remission bei 60 % der Patientinnen zu erwarten, bei negativem Hormonrezeptorstatus bei weniger als 10 %. Daher sollte bei negativen Hormonrezeptoren nur in Ausnahmefällen eine endokrine Therapie indiziert werden. Bei unbekannten Hormonrezeptorstatus wird die Indikation zur Hormontherapie allerdings in Abhängigkeit vom bisherigen klinischen Verlauf gestellt. Patientinnen mit schnell progredienten viszeralen Metastasen, Hirnmetastasen oder einer Lymphangiosis carcinomatosa der Lunge sowie mit ausgeprägten klinischen Beschwerden müssen als Erstlinientherapie eine Chemotherapie erhalten. Spricht eine Patientin auf eine Hormontherapie an, wird diese bis zur erneuten Progression durchgeführt. Danach wird die Therapie auf eine weitere Hormontherapie umgesetzt. Erst nach Ausschöpfung aller hormonellen Behandlungsmaßnahmen oder bei Nichtansprechen auf die hormonelle Therapie wird auf eine zytostatische Therapie umgestellt. 31 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. B 4.2.2 Hormontherapie der postmenopausalen Patientin Erster Behandlungsschritt ist bei postmenopausalen Patientinnen ein Aromatasehemmer. [Die Evidenz wird noch nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] Einen weiteren Schritt in der Kaskade stellt der Einsatz von Antiöstrogenen oder Gestagenen (Megestrolacetat (MA) / Medroxyprogesteronazetat (MPA) dar. [Die Evidenz wird noch nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] Medikamente der ersten Wahl sind Aromatasehemmer der dritten Generation. Bei erneuter Progression des Tumorgeschehens können Antiöstrogene und schließlich hochdosierte Gestagene eingesetzt werden. B 4.2.3 Hormontherapie der prämenopausalen Patientin Bei prämenopausalen Patientinnen ist die Ausschaltung der Ovarialfunktion (GnRHAnaloga, Ovarektomie, Bestrahlung der Ovarien) in Kombination mit Tamoxifen die Therapie der ersten Wahl. [Die Evidenz wird noch nachgetragen; evtl. noch Umformulierungen] Zunächst wird durch Gabe von GnRH-Analoga oder durch eine Ovarektomie (alternativ: Radiomenolyse) die Ovarialfunktion ausgeschaltet. Bei progressivem Tumorgeschehen können zusätzlich Tamoxifen, anschließend Aromatasehemmer der dritten Generation und schließlich Gestagene eingesetzt werden. 32 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. B 4.3 Chemotherapie des metastasierten Mammakarzinoms Die Monotherapie weist zwar niedrigere Remissionsraten als Polychemotherapien auf; die Überlebenszeit wird hiervon jedoch nicht beeinflusst. Monotherapien sind besser verträglich, so dass – wann immer möglich – eine Monotherapie durchgeführt werden sollte. Lediglich bei starken Beschwerden, raschem Tumorwachstum und aggressivem Tumorverhalten ist eine Polychemotherapie indiziert. Hat die Patientin in der adjuvanten Therapie noch keine Anthrazykline erhalten, so sollten diese primär eingesetzt werden, da hierunter die höchsten Ansprechraten zu erwarten sind. Eine Kombination von Chemo- und Hormontherapie ist einer sequentiellen Therapie nicht überlegen. Kombinierte Chemo-Hormontherapien sollten deshalb vermieden werden. Vor Durchführung sowie während einer Chemotherapie muss der Allgemeinzustand der Patientin erhoben werden. Während der Therapie wird regelmäßig der Grad der Toxizität bestimmt. Eine Evaluation des Therapieeffektes sollte alle 2-3 Monate erfolgen. Bei Progress oder ausgeprägter Toxizität sollte die Therapie beendet werden. Der therapeutische Index (individueller Patientenvorteil versus therapiebedingte Nebenwirkungen) sollte in der Gesamtbeurteilung der Therapie positiv ausfallen. Die Dosierung der Therapie sowie die angestrebten Zeitintervalle sollten allgemeinen Richtlinien der Therapie, d.h. anerkannten publizierten Protokollen angepasst sein. Dosis-intensivierte und Hochdosis-Therapien sollten nur im Rahmen klinischer Studien durchgeführt werden. B 4.4 Trastuzumab (Herceptin) Trastuzumab kann bei Patientinnen, bei denen HER2-neu überexprimiert ist, eingesetzt werden. Die Therapie ist als Monotherapie (nach Vorbehandlung mit Anthrazyklinen und Taxanen) wie auch in Kombination mit Paclitaxel (first-line Therapie) möglich. Kombinationen mit Anthrazyklinen und anderen kardiotoxischen Substanzen sollten vermieden werden, da hierzu noch nicht ausreichende Erfahrungen vorliegen. Die Bestimmung des HER-2 Status kann am Primärtumor durchgeführt werden. B 4.5 Spezielle Behandlung von Skelettmetastasen B 4.5.1 Indikationen zur Strahlentherapie Die Strahlentherapie ist eine sehr effektive Therapie zur Schmerzkontrolle bei Knochenmetastasen. Eine einmalige Bestrahlung mit 8 Gy oder eine Kurzzeitbestrahlung z.B. 5x4 Gy führt in den meisten Fällen zur Schmerzlinderung. Auch bei einer Stabilitätsgefährdung bei Funktionseinschränkungen, pathologischen Frakturen und nach chirurgischer Behandlung von Knochenmetastasen ist eine Strahlentherapie indiziert. Als Standardregime werden 30 Gy in 10 Fraktionen eingestrahlt. Bei Solitärmetastasen können auch höhere Dosen zur langfristigen Stabilisierung eingesetzt werden. 33 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. Nach 2-3 Monaten ist bei etwa 2/3 der osteolytischen Metastasen mit einer Rekalzifizierung zu rechnen. B 4.5.2 Operative Therapie Die operative Therapie von Knochenmetastasen dient der Wiederherstellung oder dem Erhalt von Funktion und Stabilität. Eine operative Therapie sollte bei pathologischen Frakturen im Bereich der unteren Extremitäten und des Azetabulums, bei instabilen pathologischen Wirbelkörperfrakturen, bei drohenden Frakturen der unteren Extremitäten sowie einer progredienten spinalen oder radikulären Kompression durchgeführt werden. Das Operationsprinzip besteht in der Metastasenresektion mit osteosynthetischer Stabilisierung. Bei gelenknaher Lokalisation kann ein kompletter Gelenkersatz angestrebt werden. B 4.5.3 Bisphosphonate Bei der Hyperkalzämie sind Bisphosphonate die Therapie der ersten Wahl. Die Therapie mit Bisphosphonaten sollte nach Überwinden der hyperkalzämischen Krise fortgeführt werden. Bisphosphonate sind zusätzlich zur Hormon- oder Chemotherapie als systemische Therapie bei ossären Metastasen indiziert, insbesondere bei einer osteolytischen Metastasierung. Dadurch können das Auftreten neuer ossärer Läsionen und die Progression vorhandener Metastasen verzögert werden. Auch metastasenbedingte Knochenschmerzen lassen sich durch Bisphosphonate lindern. Die Indikation zu lokalen Therapiemaßnahmen bleibt unberührt. Bisphosphonate können auch bei einer tumortherapie-induzierten Osteoporose angewendet werden. B 4.5.4 Spezielle Behandlung von Hirnmetastasen Eine isolierte Hirnmetastase soll, insbesondere bei kontrollierter extrazerebraler Erkrankung, durch Operation oder stereotaktische Einzeitbestrahlung („Radiochirurgie“, hinsichtlich lokaler Effektivität gleichwertiges Verfahren, aber geringere Komplikationsquote und auch bei inoperablen Lokalisationen einsetzbar) behandelt werden; beide Verfahren verbessern die lokale Kontrolle gegenüber konventionellen Bestrahlungstechniken. Eine (postoperative) GanzhirnBestrahlung ist postoperativ indiziert und verlängert das mediane Überleben gegenüber der alleinigen Operation. Bei multiplen Hirnmetastasen ist im Regelfall eine Ganzhirnbestrahlung mit begleitender Kortikoidtherapie indiziert, um voranschreitende neurologische Symptome zu kontrollieren. Wesentliche (passager vollständige) Besserungen von Symptomen werden bei Kopfschmerzen in 50-70%, bei Paresen in 30-40% und bei zerebralen Dysfunktionen in 40-50% erreicht. Bei neuerlicher Progression kann in Einzelfällen eine stereotaktische Bestrahlung indiziert sein. Bei Befall der Meningen kann eine intrathekale Chemotherapie indiziert sein. 34 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. B 4.6 Spezielle Behandlungen viszeraler Fernmetastasen B 4.6.1 Haut- und Weichteilmetastasen Umschriebene Hautmetastasen und Metastasen des Weichteilgewebes können im Gesunden exzidiert werden. Bei wenig ausgebreiteten Befunden kann ein topisch wirksames Zytostatikum, z.B. Miltefosin, appliziert werden. B 4.6.2 Lebermetastasen Wenn Lebermetastasen lokalisiert in einem Lappen auftreten, kann hier eine Metastasenresektion erfolgen. Nach der operativen Therapie muss eine systemische Therapie angeschlossen werden. Voraussetzung für die lokale Lebermetastasentherapie ist der Ausschluss von extrahepatischen Metastasen sowie von Lokalrezidiv und Zweitkarzinomen. Die Metastase sollte frühestens ein Jahr nach Primärbehandlung aufgetreten sein. B 4.6.3 Lungenmetastasen Eine Metastasenresektion ist nur angezeigt bei Vorliegen einer solitären Lungenmetastase oder bei Befall von nur einem Lappen nach Ausschluss extrapulmonaler Metastasen. Postoperativ wird eine systemische Therapie angeschlossen. Durch die kurative Resektion von Lungenmetastasen kann eine 5-Jahres-Überlebensrate von bis zu 35 % erreicht werden. B 4.6.4 Maligner Pleuraerguss Wenn maligne Pleuraergüsse symptomatisch relevant sind und sonstige Manifestationen nicht im Vordergrund stehen, ist eine direkte Behandlung durch Pleurektomie, Pleurodese (mit Talkum oder Bleomycin) oder aber einer intracavitären Chemotherapie mit Mitoxantron zu erwägen. 35 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. Allgemeine Leitlinien und Therapiebegleitung C 1 Generelle therapeutische Strategie C 1.1 Brustzentren Die Versorgung von Patientinnen mit Mammakarzinom kann aufgrund der Vielfältigkeit und Komplexität dieser Erkrankung nicht von einzelnen Disziplinen allein, sondern nur in interdisziplinärer Kooperation erfolgreich durchgeführt werden. Der Aufbau und die Etablierung von Brustzentren, die qualitätskontrolliert arbeiten, sind deshalb unabdingbar. Ein Brustzentrum soll Kompetenzzentrum für alle Erkrankungen der Brust, insbesondere das Mammakarzinom, sein. Hohe Qualität und ausreichende Vielzahl an Versorgungseinrichtungen und diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten können am besten innerhalb eines Brustzentrums vorgehalten werden. Brustkrebspatientinnen, die innerhalb eines Brustzentrums behandelt werden, werden mit besseren Ergebnissen behandelt als Patientinnen außerhalb von Brustzentren. Etwa 150 primäre Brustkrebsfälle pro Jahr scheinen ausreichend zu sein, um die Kompetenzerhaltung im Brustzentrum zu gewährleisten. In niedriger besiedelten Gebieten kann eine ausreichende Expertise auch durch Zusammenschluss kleinerer Zentren aufgebaut werden. Voraussetzung einer qualitätsgesicherten Tumordiagnostik, -therapie und -rehabilitation ist eine lückenlose Tumorbasis- und Verlaufsdokumentation. Zur Qualitätskontrolle einer Institution soll das Tumorgeschehen inklusive Zweitkarzinom und die Mortalität über einen postoperativen Zeitraum von mindestens 10 Jahren erfasst werden. C 1.2 Klinische Studien Jede Patientin sollte, wenn irgendmöglich, im Rahmen klinischer Studien behandelt werden. C 1.4 Behandlung älterer Frauen Ältere Frauen sollten prinzipiell gleichartig wie jüngere Frauen behandelt werden. Welche prätherapeutischen zusätzlichen Merkmale bei älteren Frauen erhoben werden müssen, um ihre Therapiefähigkeit a priori zu evaluieren, ist Gegenstand aktueller Studien. C 1.5 Stadienabhängige therapeutische Strategien Alle Frauen mit lokal begrenzten Tumoren ohne Fernmetastasen sollten primär der operativen Therapie zugeführt werden. Einige der Patientinnen mit größeren Tumoren oder inflammatorischem Karzinom sind Kandidatinnen für eine primäre (neoadjuvante) systemische Therapie. Im Rahmen von Studien kann dieses Konzept auch bei Patientinnen mit kleinen Primärtumoren erprobt werden. 36 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. Patientinnen mit einem T4-Tumor sind im allgemeinen primär nicht operabel und sollten zunächst eine systemische Therapie erhalten. Patientinnen mit vorliegender Fernmetastasierung werden der palliativen Therapie zugeführt (s. Teil B der Leitlinie). Wann immer sich die Patientin einer operativen Therapie unterzieht, ist in der postoperativen Phase eine gezielte Schmerztherapie durchzuführen. C 2 Patientenaufklärung Jede Patientin hat das Recht auf eine umfassende und vollständige Aufklärung über ihre Krankheit, die verfügbaren Therapieoptionen sowie mögliche Therapiealternativen. Auch muss sie, falls sie es wünscht, über die Prognose ihrer Erkrankung informiert werden. Sobald die Diagnose Mammakarzinom gesichert ist, soll die Patientin durch ihren behandelnden Arzt oder durch einen mit ihrer Behandlung vertrauten Arzt aufgeklärt werden. Es liegt im Ermessen der Patientin, ob der Partner oder Angehörige oder auch ein Patientenvertreter in das Gespräch einbezogen werden soll. Das Gespräch sollte in für die Patientin verständlicher und ihrem Informationsstand angemessenen Form stattfinden. Der Arzt muss seine Patientin wahrheitsgemäß informieren ohne Inhalte zu verharmlosen; trotzdem soll der Hoffnung nicht der Weg versperrt werden. Der aufklärende Arzt hat darauf zu achten, dass seine Aufklärung dem Verlauf der Therapie entsprechend erfolgt. Die Vermittlung der Informationen ist während der gesamten Behandlungskette am Bedürfnis der Patientin nach Information auszurichten, da es möglich ist, dass sich der Informationsbedarf der Patientin im Laufe der Behandlung verändert. Der aufklärende Arzt sollte Nutzen und Risiken der geplanten bzw. vorgeschlagenen Behandlung erläutern, die Vorteile dieser Behandlung gegenüber alternativen Wegen darstellen, Nebenwirkungen und deren Behandlungmöglichkeiten erklären sowie deren Auswirkungen auf die Lebensführung der Patientin und ihre Lebensqualität erörtern. Einige Informationen sollten immer Gegenstand der Erläuterung durch den Arzt sein: Bezüglich der operativen Therapie wird über die Möglichkeiten der brusterhaltenden Operation sowie über die Möglichkeiten der Rekonstruktion bei ablativer Therapie gesprochen. Steht eine systemische Therapie an (endokrine Therapie, Chemotherapie, Antikörpertherapie), werden deren Prinzipien und die angestrebten Behandlungsziele erläutert sowie die Möglichkeit der Teilnahme an klinischen Studien dargestellt. Weiterhin wird über die Dauer und die Durchführung der Therapie samt Nebenwirkungen und deren Behandlungsmöglichkeiten informiert. Die Patientin muss über die Möglichkeiten der prothetischen Versorgung, über Maßnahmen zur Vermeidung eines Lymphödems, über die Notwendigkeit der onkologischen Nachsorge, über Rehabilitation (siehe unten) und der psychoonkologischen Unterstützung (siehe unten) informiert werden. Weitere Aspekte des Aufklärungsgespräches umfassen die sozialrechtliche Beratung (z.B. Antrag auf Schwerbehindertenausweis, Information über Leistungen der Pflegekasse), Hinweise auf die Möglichkeit zur Beantragung einer Haushaltshilfe oder auf Unterstützung aus dem Härtefonds der DKH. Schließlich sollte sich die Aufklärung auch auf die Bedeutung der Ernährung, Krankengymnastik und Sport in der Krebsnachsorge erstrecken. 37 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. Bei der Aufklärung prämenopausaler Frauen müssen der Einfluss der Therapie auf die Fertilität sowie Fragen der Antikonzeption Teil der Aufklärung sein. Auch Fragen der Behandlung einer therapiebedingten Ovarialinsuffizienz und ihrer Symptome sollten Gegenstand der Information sein. Wünscht die Patientin eine weitere Beratung oder Zweitmeinung, muss diesem Wunsch durch Nennung weiterer „Experten“ nachgekommen werden. Der Patientin muss zu jedem Zeitpunkt ausreichend Zeit für Entscheidungsprozesse eingeräumt werden. Sie kann eine Therapie ablehnen oder eine bereits erteilte Einwilligung in die Teilnahme an einem Heilversuch oder einer klinischen Studie zurücknehmen. Sie hat jederzeit das Recht auf Einsichtnahme in die klinische Dokumentation. C 3 Lebensqualität Lebensqualität sollte regelmäßig mittels validierter Fragebogen und Instrumente ermittelt werden und das Ergebnis den behandelnden Ärzten übergeben werden. C 4 Rehabilitation Operative Therapie, Strahlentherapie, Chemo- und Hormontherapie einer Patientin mit Mammakarzinom können zu Folgestörungen unterschiedlichen Schweregrades führen, welche gezielte rehabilitative Maßnahmen im somatischen und psychosozialen Bereich erfordern. Im somatischen Bereich sollten Beschwerde- und Schmerzfreiheit sowie subjektives Wohlbefinden erreicht werden. Insbesondere bei Frauen mit Lymphödemen im Arm und im Bereich der Thoraxwand oder mit neurologischen Störungen und Schulter-Arm-Syndrom sollte über die Möglichkeit einer spezifischen physiotherapeutischen Behandlung zur Reduktion dieser Zustände aufgeklärt werden. Im psychischen Bereich gilt es, die Krankheit zu bewältigen und wieder Selbstsicherheit und Selbstwertgefühl zu erlangen. Insbesondere Patientinnen mit chronischem Erschöpfungs- und Müdigkeitssyndrom (Fatigue) sollen über Trainingsstrategien und sonstige Hilfen als Teil einer rehabilitativen Versorgung informiert werden. Im sozialen Bereich ist das Ziel der Rehabilitation die Erhaltung oder Herstellung einer selbstbestimmten würdigen Lebensführung im gegebenen Beziehungssystem von Familie, Beruf und Umfeld. Die Auswahl einer stationären Rehabilitationsklinik muss dem Krankheitsbild und den Bedürfnissen der Patientin entsprechen. Rehabilitationsmaßnahmen können aber auch in ambulanter Form wohnortnah in geeigneten Einrichtungen durchgeführt werden. Ob eine ambulante oder stationäre Rehabilitation den Bedürfnissen der Patientin mehr entspricht, sollte gemeinsam mit der Patientin mittels einer Bedarfsanalyse geklärt werden. Hierfür muss die Patientin über die verschiedenen Möglichkeiten der Rehabilitation frühzeitig informiert werden. Die Einbeziehung der Rehabilitationsmaßnahme in die Dokumentation des Gesamtverlaufes zum Abbau der Schnittstellenproblematik ist erforderlich. 38 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. C 5 Psychosoziale Maßnahmen C 5.1 Grundprinzipien der psychoonkologischen Versorgung Psychoonkologie ist ein integraler Bestandteil der Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. Die psychoonkologische Versorgung von Patientinnen mit Mammakarzinom wird im interdisziplinären Ansatz zwischen allen an der Behandlung beteiligten Berufsgruppen realisiert. Hierfür ist ein regelmäßiger Austausch im Rahmen von Fallbesprechungen oder Stationskonferenzen vorgesehen. Die psychosozialen Maßnahmen sollen in das Gesamtkonzept der Therapie integriert werden.. Eine ungezielte Anwendung psychoonkolgischer Therapie sollte vermieden werden. C 5.2 Psychoonkologische Versorgungskonzepte und Interventionen Die Komplexität möglicher psychischer Beeinträchtigungen bei Frauen mit Brustkrebserkrankung in den unterschiedlichen Stadien der Krankheit und der Therapie machen die Betreuung der Patientin durch einen Psychologen oder eine andere psychologisch geschulte Berufsgruppe erforderlich. Durch die Vermittlung weiterführender ambulanter und nachsorgender Angebote (ambulante Psychotherapie, Selbsthilfegruppen u.a.) wird die Kontinuität der psychoonkologischen Betreuung gewährleistet. Neben der patientengerechten Information und Beratung nach den Grundprinzipien psychologisch kompetenter Informationsvermittlung wird ein psychologischer Befund erhoben. Bei Bedarf erfolgt die psychologische Behandlung zur Unterstützung bei der Bewältigung der Erkrankungs- und Behandlungsfolgen. Weiterhin sollen Angehörige bei Bedarf psychologisch betreut werden. Ziele psychoonkologischer Interventionen bei Patientinnen mit Mammakarzinom sind die Bereiche Angst und Depressivität, Belastungserleben, Krankheitsverarbeitung, Lebensqualität, Körperbild, Selbstkonzept, Kommunikation, Sexualität, Fatigue, Schmerzen und Behandlungscompliance. Psychologische Interventionen bei Patientinnen mit Mammakarzinom umfassen supportive Einzelgespräche, Krisenintervention, Patientenschulung, psychoedukative Gruppenintervention, symptomorientierte Verfahren wie Musik- oder Kunsttherapie, Paar- und Familiengespräche sowie Sterbebegleitung. C 5.3 Onkologische Fachkrankenpflege Die onkologische Fachkrankenpflege ist ein erforderlicher Ansprechpartner in Fragen der Wundversorgung, der Lebensführung und der Vermittlung der Patientin zu Physiotherapeuten, Ernährungsberatern, Psychoonkologen, Sozialdiensten und Selbsthilfegruppen. Sie berät und unterstützt die Angehörigen und ist eine Hilfe für die postoperative hausärztliche Betreuung (Brücken-Management). 39 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. C 5.4 Qualitätssicherung Es erfolgt eine Basisdokumentation sowie eine Verlaufsdokumentation der Patientenkontakte. In der Basisdokumentation sind administrative und soziodemographische Daten sowie Angaben zum psychosozialen Befund, der Diagnose und den durchgeführten Leistungen enthalten. Die psychoonkologische Beratung orientiert sich an den Standards psychoonkologischer Versorgung. Die Maßnahmen und Interventionen erfolgen evidenzbasiert und müssen kontinuierlich evaluiert werden. 40 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. ANHANG Anhang 1 Diagnosekette: Klinischer Algorithmus Brustkrebs-Früherkennung Asymptomatische Frauen aller Altersgruppen bei jeder Früherkennungsuntersuchung Aufklärung, Anamnese (Anleitung zur Selbstuntersuchung) Risikofaktoren ja Individuelle Strategie nein altersspezifisches Vorgehen Ab 20 Jahre Selbstuntersuchung ja auffällig nein Ab 30 - 49 Jahre Selbstuntersuchung ja ärztl. klin. Untersuchung auffällig nein Ab 50 - 69 Jahre Selbstuntersuchung ärztl. klin. Untersuchung Ab 70 Jahre Selbstuntersuchung ärztl. klin. Untersuchung Mammographie auffällig ja nein BIRADS I-II BIRADS III BIRADS IV-V Kontrolle in 6 Monaten Sonographie minimal inv. Diagnostik machbar? ja minimal invasive Diagnostik (Stanzbiopsie od. Vakuumbiopsie) nein Definition von Standardelementen: nein Markierung Handlung Logische Konsequenz nein Offene operative Biopsie positive Präparateradiogr. adäquate onkologische Therapie ja nein Erklärt der histopathologische Befund hinreichend die in der Diagnostik beschriebene Läsion? Klinischer Zustand Entscheidung maligner Befund? ja nein ja maligner Befund? ja S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Senologie 41 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. Anhang 2 Brustrekonstruktion: Möglichkeiten/Indikationen Zeitpunkt der Rekonstruktion sofort später Strahlentherapie geplant oder durchgeführt keine Strahlentherapie ausreichend Gewebe Gewebedefekt Gewebeexpansion, Implantat körpereigenes Gewebe Habitus adipös (25% über Normalgewicht) körpereigenes Gewebe andere vorangegangene chirurg. Eingriffe Brust der Gegenseite normal Latissimus dorsiLappen Krebsrisiko normal, niedrig engt die Lappenauswahl ein hoch Brustpaar symmetrisch, asymmetrisch körpereig. Gewebe, jeder Lappen Mammareduktionsplastik Mammaaugmentation Mastopexie 42 © by Deutsche Krebsgesellschaft e. V. Pat.-Wunsch prophyl. Mastektomie bedenken Anhang 3 Anlage zu A6 Pathohistologische Untersuchung: Pathologie: Empfehlung zur Gewebeaufarbeitung A 6.1 Aufarbeitung von Biopsaten und Resektaten A 6.1.1 Makroskopische Begutachtung und Zuschnitt Invasive Diagnostik:Diagnostische Verfahren umfassen - die Stanz-und Vakuumbiopsie (in Abhängigkeit von der klinisch nachgewiesenen Läsion) - die offene Biopsie (zumeist nach Markierung) Die invasive Diagnostik dient der Identifikation einer klinisch nachgewiesenen Abnormalität. Das invasive Verfahren sollte unter Berücksichtigung kosmetischer Ergebnisse so klein wie möglich gewählt werden. Bei allen Fällen mit Mikrokalk sollte dem Pathologen eine Präparatradiographie (möglichst in Vergrößerungstechnik) zur Verfügung stehen. Keine Schnellschnittdiagnostik. Übermittlung des schriftlichen Befundes innerhalb von 48 Stunden. Interdisziplinäre Konsile sind regelmäßig durchzuführen. Therapeutische Exzision Die therapeutische Exzision umfasst die Tumorektomie (Lumpektomie, Segmentresektion) und die Mastektomie. Ziel der pathologischen Untersuchung ist die exakte histologische Tumorklassifikation. Im Hinblick auf die Aufarbeitung ist diesbezüglich der Bestimmung der Tumorgröße und der Beurteilung der Resektionsränder besondere Aufmerksamkeit zuzuwenden. Voraussetzung für eine sachgerechte Aufarbeitung von therapeutischen Exzidaten in der Pathologie sind Markierung des Exzidates durch den Operateur (z. B. mamillär und peripher sowie zumindest eine weitere Markierung), Lokalisation der Läsion (Drahtlokalisation bzw. Präparatradiographie) und Seitenangabe (Abb. 2 und 3). Bei nicht palpablen Befunden und bei allen Kombinationen palpabler Befunde mit Mikrokalkarealen sollte eine Präparatradiographie zur Verfügung stehen. Abb. 1 Begleitschein zur Einsendung RECHTS LINKS kranial kranial medial lateral kaudal kaudal 1. 2. Mamma Markierungen der Resektionsränder ? rechts ? mamillär (z.B.Faden weiß lang) ? peripher (z.B.Faden blau)2 ? links ? ventral-zur Haut hin 3 (z.B. Faden weiß kurz) Axilläre LK-Dissektion Lokalisation des Tumors: (bei Multizentrizität mehrere ? Level I ? Level II angeben) ? Level III ? Mamille ? zentraler Anteil ? andere Lokalisationen: ? innerer oberer Quadrant Welche:........................ ? innere unterer Quadrant ? äußerer oberer Quadrant ? äußerer unterer Quadrant ? axillärer Teil 2 3 lateral Der Mamillenseite entgegengesetzter dorsaler Pol des Präparates Anteil des Exzidates, der dem Hautmantel am nächsten liegt 44 Faszie dorsal miterfasst ? ja ? nein Pektoralismuskulatur miterfasst ? ja ? nein Abb. 2 Aufarbeitung von therapeutischen Exzisionen. a: Markierungen, b: systematische Lamellierung, c: einzubettende Blöcke 2.Peripher 1.Mamillär a b c 45 Exzidat ohne makroskopisch erkennbaren Herdbefund, aber mit mammographisch nachgewiesenem pathologischen Befund Ist der mammographisch nachgewiesene pathologische Befund im Präparat markiert, sollte Art und Lage der Markierung auf dem klinischen Begleitschein angegeben sein. Der Pathologe muss die für die mammographischen Anomalien (Mikrokalk, Verdichtungen, etc.) verantwortlichen Veränderungen und die damit assoziierten morphologischen Läsionen in den histologischen Schnitten nachweisen. Der Zuschnitt ist so durchzuführen, dass anhand der histologischen Schnitte die Ausdehnung einer Läsion rekonstruiert und die Präparatränder auf Tumorfreiheit (Angabe in mm) beurteilt werden können. Hierzu sind notwendig: 1. Komplette Einbettung der mamillären und peripheren Resektatscheibe. 2. Einbettung von präparatradiologisch verdächtigen Gewebescheiben sowie von Nachbarscheiben. 3. Randmarkierung des Exzidates und systematische Kennzeichnung eines jeden Blockes/ Schnittes zur Bestimmung der Größe der Läsion und des Exzidatrandes. Resektat/Exzidat mit makroskopisch erkennbarem Tumor Die histologische Aufarbeitung ermittelt die exakte Ausdehnung des Tumors sowie die Breite der tumorfreien Resektionsränder in mm. Bei brusterhaltender Therapie mit nachfolgender Radiatio kann bei invasiven Karzinomen eine niedrige akzeptable Jahres-Lokalrezidivrate dann erreicht werden, wenn der Tumor-resektionsrand makroskopisch etwa 10 mm in allen Dimensionen, der histologisch tumorfreie Resektionsrand 5 mm beträgt. Bei tumorfreien Resektionsrändern kann die Rezidivrate unter 5% gesenkt werden. Ein assoziiertes DCIS hat bei tumorfreiem Resektionsrand keinen Einfluss auf die Rezidivrate. (Die sachgerechte Aufarbeitung ist entscheidend für die Aussage zum tumorfreien Resektatrand!) Mastektomiepräparate Mastektomiepräparate sollten innerhalb von 2 Stunden nach der Entnahme makroskopisch beurteilt oder nach mehrmaligem Einschneiden fixiert werden, um eine optimale Gewebserhaltung zu erreichen. Dabei ist darauf zu achten, dass das Formalin ausreichend in das Gewebe eindringen kann. Bei erkennbaren Läsionen ist der Abstand zum Resektionsrand zu bestimmen. Bei vorangegangener Exzision sollten 3 Blöcke vom alten Exzisionshöhlenrand sowie weitere Blöcke von jeder makroskopisch erkennbaren Läsion unter Berücksichtigung der Quadranten entnommen werden. Sind keine weiteren Läsionen in der Restmamma nachweisbar, empfehlen sich ein bis zwei histologische Gewebsentnahmen aus jedem Quadranten. Darüber hinaus sind mindestens zwei Gewebsstücke von der Mamille zu entnehmen (Sagittal- und Frontalschnitt). Axilläre Lymphadenektomie Das axilläre Fettgewebe ist sorgfältig auf Lymphknoten zu untersuchen. Der axilläre Inhalt sollte in drei Ebenen („levels“) eingeteilt werden, sofern der Operateur die Proben entsprechend gekennzeichnet hat. 46 Bei tumorös miteinander verbackenen Lymphknoten ist ein repräsentativer vollständiger Schnitt ausreichend. Bei Lymphknoten, deren maximale Durchmesser 5 mm überschreiten, werden drei Schnittebenen, in einem Block eingebettet, empfohlen. Lymphknoten < 5 mm können als Ganzes eingebettet werden (2 Stufen). Im Bericht ist die Gesamtzahl der untersuchten und die Zahl der Metastasen enthaltenden Lymphknoten anzugeben. A 6.1.2 Schnellschnittuntersuchung Schnellschnitte sind obsolet bei nicht-palpablen Läsionen und Tumoren < 10 mm. In der Regel sollte eine präoperative histologische Abklärung angestrebt werden. A 6.1.3 Allgemeine Grundsätze zur histologischen Diagnostik Mammographisch nachgewiesene Veränderungen müssen in der Histologie ein entsprechendes Korrelat haben. So ist im histologischen Befundbericht anzugeben: - Typ der Mikrokalzifikation (amorpher, grobgranulärer Mikrokalk bzw. psammomatöser lamellärer Sekretkalk) - Histologisches Korrelat bei mammographischen Verdichtungen (radiäre Narbe, etc.) - Diagnostik nach internationalen Begriffen und Definitionen A 6.2 Proliferative und nicht-invasive neoplastische Mammaläsionen A 6.2.1 Einstufung benigner Läsionen Der Begriff „normal“ schließt geringgradige duktale Hyperplasien, duktale Adenosen sowie mikroskopische Dilatationen azinärer oder lobulärer Strukturen mit ein. Auch die fibrozystische Mastopathie wird heute als „Normvariante“ angesehen. A 6.2.2 Nicht-invasive proliferative und neoplastische Mammaläsionen Zu den benignen proliferativen Mammaläsionen zählen nach der derzeitigen Definition (Tab. 3) duktale Hyperplasie sklerosierende Adenose radiäre Narbe (Größe, Anzahl) benigne papilläre Läsionen Fibroadenom Im Rahmen der gutachterlichen diagnostischen Beurteilung sind folgende benigne Läsionen zu dokumentieren: - Fibrös-zystische Mastopathie - Solitäre Zyste - Adenose, apokrine Adenose, mikroglanduläre Adenose 47 - Sklerosierende Adenose - Radiäre Narbe - Komplexe sklerosierende Läsion - Solitäres Papillom, duktales Adenom, Adenomyoepitheliom - Multiple Papillome - Fibroadenom, Phylloides-Tumor - Mastitis - Duktale Hyperplasie - Atypische duktale/lobuläre Hyperplasie. 48 Tab 1. Benigne proliferative Mammaläsionen Typ Pathologie Diff. Diagnose Duktale Hyperplasie Intraduktale Epithelproliferation aus basalen Epithelzellen mit Keratin-5/14-Expresssion und Drüsenepithelien mit Keratin-8/18/19Expression (Myothelien nicht beteiligt) Sklerosierende Adenose Proliferation tubulärer Strukturen mit Vermehrung von myothelialen Zellen und/oder Stromazellen; gelegentlich tumorartig (sog. noduläre oder Tumoradenose) Radiäre Narbe Atypische duktale Hyperplasie/ CDIS Tubuläres Karzinom; tubulolobuläres Karzinom, lobuläres Karzinom Zentrale Zone mit Hyalinose und Elastose und Tubuläres Karzinom, oft unregelmäßigen tubulären Strukturen, hochdifferenziertes zumeist radiär ausstrahlende ParenchymDCIS strukturen (z.T. mit duktaler Hyperplasie, papillären Proliferationen und/oder apokriner Metaplasie; Läsionen größer als 1 cm werden z. T. als komplexe sklerosierende Läsion bezeichnet Cave Schnellschnitt: Im Schnellschnitt werden radiäre Narben nicht selten als invasive Karzinome fehlinterpretiert. Die typische zonale Gliederung mit zentraler Fibroelastose und radiärer Anordnung der Drüsenstrukturen sind auch im Schnellschnitt wichtige Kriterien, die für einen benignen Prozess sprechen. Im Zweifelsfall sollte man die Paraffinhistologie mit der endgültigen Beurteilung abwarten. Benigne papilläre Läsion (Papillom) Baumartiges fibrovaskuläres Stroma mit luminalem Drüsenepithel und basalem Myothel, häufig mit duktaler Hyperplasie kombiniert; solitäre Läsionen überwiegend in subareolären Gängen, multiple Läsionen in peripheren terminalen duktulo-lobulären Einheiten und zum Teil assoziiert mit atypischer Hyperplasie oder DCIS Fibroadenom Benigner Tumor aus Bindegewebe und Drüsen mit peri- und/oder intrakanalikulärem Wachstum, andere proliferierende Läsionen oder in-situ-Karzinome können assoziiert sein 49 Papilläres Karzinom A 6.2.3 Atypische Hyperplasien und In-situ-Karzinome Die nicht-invasiven neoplastischen Läsionen werden unterteilt in duktale und lobuläre Neoplasien: Duktal 1. Flache epitheliale Atrophie 2. Atypische duktale Hyperplasie (ADH) 3. Duktales Carcinoma in situ (DCIS) mit Subtypen Lobulär 4. Atypische lobuläre Hyperplasie (ALH) 5. Lobuläres Carcinoma in situ (LCIS) Duktales Carcinoma in situ (DCIS) In Deutschland macht das DCIS regional unterschiedlich zwischen 5 bis zu über 20 % aller Mammakarzinome aus. Das DCIS ist definiert als unmittelbare Vorläuferläsion des invasiven Karzinoms. Es unterscheidet sich vom invasiven Karzinom durch Fehlen der Invasion und damit durch eine intakte Basalmembran. Das DCIS stellt eine Gruppe bzw. ein Spektrum von in situ-Neoplasien dar. Dem Kernmalignitätsgrad kommt in allen Klassifikationen die entscheidende Bedeutung zu. Einteilung des DCIS nach Kernmalignitätsgrad nach Lagios (1997) - Hoher Kernmalignitätsgrad (high nuclear grade). Die Kerne sind meist größer als 2,5 Erythrozytendurchmesser. Die Kernpolymorphie ist ausgeprägt. Es bestehen starke Größenschwankungen. Die Chromatinstruktur kann grob sein mit prominenten und multiplen Nukleolen oder aber blastär oder blastisch mit großen vesikulären Kernen. Mitosen, auch atypische, sind häufig. - Niedriger Kernmalignitätsgrad (low nuclear grade). Monomorphes Kernmuster ohne Größen- und Formschwankungen. Kerndurchmesser meist unter 2 Erythrozytendurchmesser. Nukleolen fehlen oder sind sehr klein. - Intermediärer Kernmalignitätsgrad (übrige) Bei der pathologischen Untersuchung können sich folgende technische Probleme ergeben: - - - Präparate in mehreren Fragmenten sind für eine Resektionsrandbestimmung nicht geeignet. Die pathologische Beurteilung von Resektaträndern ist nur bei genauer Markierung der Operationspräparate möglich. Es gibt derzeit keinen allgemein gültigen und angewandten Standard für die Aufarbeitung und für die histologische Beurteilung von DCIS-Präparaten. Hieraus ergibt sich die Wichtigkeit des interdisziplinären Vorgehens innerhalb eines Praxisprotokolls mit festen Standards bei Radiologen, Operateuren und Pathologen 50 Die Untersuchungen von Silverstein et al (1996, 1997) belegen die Bedeutung der Tumorfreiheit des Resektionsrandes. Tumoren mit einem mindestens 10 mm breiten, tumorfreien Resektions-rand weisen zumeist keine lokalen Rezidive auf. Die Rezidivhäufigkeit nahm mit der Abnahme der Breite des tumorfreien Resektionsrandes und mit dem Grading zu. DCIS/mammographische Kalzifikationsmuster Die lamellären (psammomatösen) Mikroverkalkungen kommen insbesondere bei DCIS-Fällen der van Nuys-Gruppen I und II vor. Die grob granulären (polymorphen) Mikroverkalkungen in linearer oder duktaler Anordnung sind dagegen zumeist mit den DCIS-Fällen der Gruppe III assoziiert. DCIS und Mikroinvasion Differentialdiagnostisch von Bedeutung ist die Unterscheidung eines DCIS von einem DCIS mit Mikroinvasion (TNM-Klassifikation: pTis versus pTmic). Die Mikroinvasion ist definiert als ein invasives Karzinom mit einem max. Durchmesser von 1 mm bei einem vorhandenen DCIS. Die Mikroinvasion kann in Einzahl und in Mehrzahl vorkommen. Flache epitheliale Atrophie (FEA) Syn.: Atypische intraduktale Hyperplasie (AIDH) Die FEA stellt eine fokale Zellproliferation atypischer unimorpher Zellen mit den Wachstumsmerkmalen eines DCIS dar. Die FEA wird als unteres Ende des Spektrums des DCIS, non-high-grade angesehen. Molekulargenetische Untersuchungen zeigen, dass es sich um einen klonalen neoplastischen Prozess handelt, der ähnliche genetische Veränderungen aufweist wie das DCIS, non-high-grade (Silverstein et al 1997). Trotz der Zustimmung zu dieser allgemeinen Definition zeigt die tägliche Praxis selbst unter erfahrenen Pathologen eine Übereinstimmung in konkreten Fällen nur in etwa 50 % der Fälle. Aus diesem Grunde sollte die Diagnose einer FEA nach strengen Kriterien gestellt werden. Ein DCIS sollte ausgeschlossen werden. Differentialdiagnose duktale Hyperplasie versus atypische duktale Hyperplasie und DCIS, non-high grade: Keratin 5/6 Bei differentialdiagnostisch schwierigen Fällen sollte in der Abgrenzung zwischen duktaler Hyperplasie versus DCIS/atypische duktale Hyperplasie eine Keratin-5/6-Immunhistochemie durchgeführt werden (Otterbach et al 2000). Duktale Hyperplasien sind Keratin-5/6-positiv, die neoplastischen Zellen der ADH und des DCIS, non-high-grade dagegen negativ. Das DCIS, high-grade, kann Keratin-5/6-positiv sein. Hier ergibt sich die Abgrenzung zur duktalen Hyperplasie durch das Vorhandensein von Malignitätskriterien (Kernpolymorphie, Hyperchromasie, etc.). Lobuläres Carcinoma in situ (LCIS) Das LCIS stellt eine neoplastische Proliferation von dissoziiert wachsenden monomorphen Tumorzellen dar. Das LCIS ist sehr selten und findet sich nur in 1 % aller nicht-invasiven und invasiven Mammakarzinome. Es ist häufig multifokal und bilateral entwickelt. 51 Nahezu immer wird das LCIS im Rahmen von Biopsien, die aufgrund von mammographisch nachweisbaren Mikroverkalkungen oder suspekten Mammaverdichtungen vorgenommen wurden, histologisch entdeckt. Das LCIS ist Indikatorläsion (etwa 8faches Karzinomrisiko) und direkte Vorläuferläsion eines invasiven Karzinoms. Im Gegensatz zum DCIS ist beim LCIS eine systematische Aufarbeitung mit Untersuchung des Resektionsrandes nicht notwendig. Atypische lobuläre Hyperplasie (ALH) Die atypische lobuläre Hyperplasie findet sich in etwa 2 % der nicht karzinomhaltigen Biopsien nicht gescreenter Frauen. Die Bedeutung der atypischen lobulären Hyperplasie liegt in ihrer Indikatoreigenschaft mit einem etwa 4-fach erhöhten Karzinomrisiko betroffener Frauen. Im Gegensatz zum DCIS ist beim LCIS eine systematische Aufarbeitung mit Untersuchung des Resektionsrandes nicht notwendig. A 6.3 Invasives Mammakarzinom Die wesentlichsten derzeit prognostisch und therapeutisch relevanten Parameter sind – ähnlich wie bei den meisten anderen soliden Tumoren – histologische Klassifikation, Grading und anatomische Ausbreitung des Tumors vor und nach Therapie (TNM/pTNM, R-Klassifikation). A 6.3.1 Histologische Klassifikation Die Klassifikation von Karzinomen sollte nach den derzeit üblichen Definitionen erfolgen in: duktal (nicht weiter spezifizierbar) etwa 75 % lobulär (mit Subtypen) etwa 15 % Sonstige Das invasiv-duktale Karzinom (NOS) umfasst Karzinome, die in keine andere Kategorie einzustufen sind. Daher weisen diese Karzinome eine große Variationsbreite im Erscheinungsbild auf. Sie stellen den häufigsten Karzinomtyp. Das invasiv-lobuläre Karzinom setzt sich aus kleinen, relativ monomorphen Zellen zusammen, die denen der in situ-Form entsprechen. Der klassische Typ zeigt ein sogenanntes Gänsemarschmuster oder schießscheibenartiges Muster um unbeteiligte Gänge. Aufgrund des Fehlens von E-Cadherin fehlt den Tumorzellen die Kohäsivität des duktalen Karzinoms und der übrigen Mammakarzinome. Unter den sonstigen invasiven Karzinomen sind das medulläre, das tubuläre und das kribriforme mit jeweils 2% vertreten, alle anderen Typen wie papilläres, atypisches medulläres, muzinöses, adenoid-zystisches, sekretorisches, zystisch-hypersekretorisches, apokrines, Plattenepithel-, metaplastisches, adenosquamöses, mukoepidermoides, Siegelringzellkarzinom, Karzinom mit osteoklastenartigen Riesenzellen, Karzinom mit endokriner Differenzierung, glykogenreiches Klarzellkarzinom, lipidreiches (lipidbildendes ) Karzinom sind sehr selten. 52 A 6.3.2 Grading Ein Grading sollte bei allen Karzinomen durchgeführt werden, unabhängig von der Klassifikation (Elston und Ellis, 1991). Hierfür gibt es folgende Gründe: Manchmal ist eine eindeutige Zuordnung eines Tumors zu einer Gruppe schwierig. Das Grading kann eine wichtige prognostische Information liefern, sofern es sorgfältig und unter standardisierten Bedingungen durchgeführt wird. International hat sich das Grading von Elston u. Ellis durchgesetzt. Ein Grading ist nur möglich bei adäquater Fixierung. Sollte das Grading nicht möglich sein, z. B. nach Schnellschnittuntersuchungen und anschließender Fixierung oder bei technisch nicht ausreichender Fixierung, so ist dieses anzugeben. Das Grading von Elston u. Ellis umfasst die Bewertung von drei Komponenten der Tumormorphologie: Drüsenbildung, Kernpolymorphie und Mitosehäufigkeit. Von besonderer Bedeutung ist hierbei die Standardisierung der Mitosezählung, die eine Kalibrierung des Objektivs erfordert. A 6.3.3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie (TNM/pTNM) Die anatomische Ausbreitung des Mammakarzinoms vor Therapie wird nach dem TNM-System 5. Aufl. (UICC 1997) [ab 2003: 6. Aufl. (UICC 2002)] beurteilt. Dabei wird zwischen der klinischen Klassifikation (TNM) und der verlässlicheren pathologischen Klassifikation (pTNM) unterschieden. Berücksichtigt werden hierbei die Größe des Primärtumors, eine etwaige Ausbreitung desselben auf die Brustwand, Vorhandensein von Hautulzerationen oder Satellitenknötchen in der Haut, Ausbreitung in regionale Lymphknoten und Fernmetastasierung. Erfolgt die pTNM-Klassifikation nach vorangegangener primärer systemischer (neoadjuvanter) Therapie, wird das Präfix „y“ vorangestellt, z.B. ypT1bpN0M0. Die pTNM-Klassifikation kann auch bei Entfernung eines lokalen Tumorrezidivs angewandt werden und wird dann durch das Präfix „r“ gekennzeichnet, z.B. rpT1cpN0M0. pT-Klassifikation Eine pT-Klassifikation kann immer dann vorgenommen werden, wenn am Resektat die Resektionsränder makroskopisch tumorfrei sind. Die für die pTNM-Klassifikation invasiver Karzinome maßgebliche Größe bezieht sich ausschließlich auf die Größe der invasiven Komponente. Häufig liegt ein lokalisierter Tumor vor, dessen Größe zumeist makroskopisch und histologisch gut bestimmbar ist. Multiple Herde sind nach der Europäischen Kommission (European Pathology Working Group, Sloane et al 1997) definiert als Tumoren, die mindestens 40 mm auseinander liegen. Häufig sind diese Tumoren verschiedenen Segmenten oder Quadranten zuzuordnen. Der Begriff „multipel“ wird den Begriffen „multifokal“ und „multizentrisch“ vorgezogen, da Letztere nicht einheitlich definiert sind. Bei multiplen simultanen Tumoren in einer Mamma wird der Tumor mit der höchsten pT-Kategorie bewertet, die Multiplizität oder die Anzahl der Tumoren in Klammern angezeigt, z.B. pT2 (m) oder pT2(3). Bei simultanen Karzinomen in beiden Mammae sollte jeder Tumor separat klassifiziert werden. Der maximale Durchmesser eines Karzinoms sollte frisch oder fixiert und im histologischen Präparat gemessen werden. Bei Abweichung der Ergebnisse sollte der histologische Messwert in 53 die Größe eingehen. Ein begleitendes intraduktales Karzinom ist bei der Gesamtgröße aber dann mit zu berücksichtigen, wenn es sich 1 mm über die Peripherie der infiltrierenden Komponente ausdehnt. In diesem Fall sollte die Größe der infiltrierenden Komponente und die Gesamtgröße (mit intraduktaler Komponente) angegeben werden. Damit soll die Identifizierung invasiver Karzinome ermöglicht werden, deren in-situ-Komponente einen großen Prozentsatz der Läsion ausmacht. Bei mehreren eindeutig voneinander getrennten, aber mehr als 40 mm voneinander entfernten invasiven Karzinomherden sind die Größen beider Karzinome anzugeben. Der größte Durchmesser geht in die pT-Klassifikation ein. Lässt sich ein Mammakarzinom nicht messen (z.B. bei invasivlobulären Karzinomen), so ist eine ungefähre Schätzung der maximalen Ausdehnung des Gesamtareals anzugeben. Um zu einem zuverlässigen Schätzwert zu gelangen, kann es erforderlich sein, histologische, makroskopische und radiologische Informationen zusammen auszuwerten. Das inflammatorische Mammakarzinom ist eine klinische Diagnose. Bei einer Biopsie der Haut wird bei Anwesenheit einer Lymphgefäßinfiltration das inflammatorische Karzinom als pT4d beurteilt. Bei negativer Hautbiopsie ist die Klassifikation pTX anzugeben. pN-Klassifikation: Regionale Lymphknoten für das Mammakarzinom sind die ipsilateralen axillären Lymphknoten (einschließlich der intramammären Lymphknoten und des interpektoralen Lymphknotens) und die ipsilateralen Lymphknoten an der Arteria mammaria interna. Supraklavikuläre, zervikale und kontralaterale sternale Lymphknotenmetastasen werden als Fernmetastase (pM) bezeichnet. Als Lymphknotenmetastasen werden nur Tumorherde in den Lymphknoten klassifiziert, die das lympho-retikuläre Gewebe infiltrieren. Wenn derartige Metastasen nicht größer als 2 mm sind, werden sie als Mikrometastasen bezeichnet und – sofern ausschließlich solche vorliegen – als pN1a klassifiziert. Hiervon abzugrenzen sind einzelne oder in kleinen Verbänden liegende Tumorzellen in den Lymphsinus (sog. isolierte oder disseminierte Tumorzellen, Tumorzellemboli) wie auch positive Tumorbefunde in regionären Lymphknoten mittels nicht-morphologischer Methoden wie Durchflusszytometrie oder PCR. Solche Befunde haben keinen Einfluss auf die pN-Klassifikation, sollten aber durch den Zusatz von „i+“ (bei morphologischem, insbesondere immunzytochemischem Nachweis) bzw. „mol+“ (bei nicht-morphologischer Methodik) gekennzeichnet werden, z.B. pN0(i+) oder pN0(mol+) (Hermanek et al. 1999). Die Ergebnisse der Untersuchungen von Sentinel-Lymphknoten werden durch den Zusatz von „(sn)“ gekennzeichnet, z.B. pN0(sn) (UICC 2001). Die pN-Klassifikation nach axillärer Dissektion erfordert die Untersuchung zumindest von Level I und II. Hierbei werden nach der derzeitigen TNM-Klassifikation der UICC üblicherweise 6 oder mehr Lymphknoten untersucht. In Deutschland werden üblicherweise 10 Lymphknoten untersucht. Die Zahl befallener und untersuchter Lymphknoten ist anzugeben, um die Verlässlichkeit der Klassifikation zu kennzeichnen, z.B. pN0(0/15) oder pN1(bi)(2/3) (UICC 2001). 54 A 6.3.4 Nottingham-Prognose-Index (NPI) Für die Prognoseabschätzung haben sich aus umfangreichen Untersuchungen drei morpho-logische Parameter herauskristallisiert, die im Nottingham-Prognose-Index zur Vereinfachung der Prognose zusammgefasst sind (siehe Tab. 5). Tab. 3 Nottingham-Prognose-Index (NPI) (Ellis et al 1991, Galea et al 1992) Formel NPI = Größe (in cm) x o,2 + Punktwert Grading + Punktwert Lymphknotenstatus Punktwert für Grading (nach Elston u. Ellis 1991) G1 1 G2 2 G3 3 Punktwert für Lymphknotenstatus Lymphknoten tumorfrei 1 bis 3 Lymphknoten befallen 4 oder mehr Lymphknoten befallen Indexwert (nach obiger Formel) < 3,41 3,41 - 5,40 > 5,40 Prognose 1 2 3 15-Jahre-Überlebensrate (Galea et al. 1992) gut intermediär schlecht 80% 42% 13% A 6.3.5 Anatomische Ausbreitung nach Therapie (Residualtumor-RKlassifikation) Die Residualtumor-Klassifikation der UICC unterscheidet R0 (kein Residualtumor), R1 (mikroskopischer Residualtumor) und R2 (makroskopischer Residualtumor). Hierbei wird nicht nur die regionale Situation erfasst, sondern stets die Gesamtsituation, also auch etwa zurückbleibende Fernmetastasen. Die R-Klassifikation kann daher nur unter Kenntnis sowohl der klinischen (präund intraoperativen) Befunde als auch der histo-pathologischen Befunde an den Resektionsrändern festgelegt werden. Am Tumorresektat hat der Pathologe die Resektionsränder histologisch zu untersuchen. Für die dabei erhobenen Befunde können die Symbole pR0: Resektionsränder histologisch tumorfrei, pR1: histologisch infiltrativer Tumor am Resektionsrand, pR1(is): histologisch in-situ-Tumor am Resektionsrand und pR2: makroskopischer Tumor am Resektionsrand verwendet werden (allerdings bisher weder von UICC noch AJCC akzeptiert). 55 Bei invasiven Tumoren sollte der Abstand zum nächstgelegenen Resektionsrand vermerkt und anhand der histologischen Schnitte nachprüfbar sein (siehe Methode Aufarbeitung). Bei einem assoziierten duktalen in-situ-Karzinom, welches sich über die invasive Komponente ausdehnt, ist auch dessen Abstand vom Resektionsrand anzugeben und im Kommentar zu vermerken, dass diese Messung sich auf die in-situ-Komponente bezieht. Neuere Untersuchungen aus der Bostoner und der Nottingham-Gruppe zeigen aber eindeutig, dass die Verlässlichkeit der prognostischen Aussage bezüglich der Häufigkeit zu erwartender lokaler Rezidive wesentlich von der exakten Aufarbeitung und Bestimmung des tumorfreien Resektionsrandes abhängt. A 6.3.6 Weitere Aussagen der pathologischen Untersuchung Neben den für Diagnose und Therapie wesentlichen Parametern histologische Klassifikation, Grading und anatomische Ausbreitung (pTNM,R) erfordert der pathologische Befund eine Reihe weiterer Aussagen, die für die Prognosebeurteilung und zum Teil auch für die Indikation zur weiteren Therapie von Bedeutung sind: a) Vaskuläre Infiltration (Angioinvasion) Eine vaskuläre Infiltration sollte nur bei eindeutigem Nachweis von Tumorzellgruppen in einem Gefäß diagnostiziert werden. Eine Zuordnung in Lymph- und Blutgefäße ist zumeist nicht möglich. Eine Immunfärbung für endotheliale Marker kann bei der Bestätigung einer vaskulären Invasion hilfreich sein. b) Nach primärer systemischer (neoadjuvanter) Chemotherapie: Histologische Beurteilung des Regressionsgrades Therapeutische Effekte sind durch Nekrosen, Verminderung der Tumorzellzahl, Alteration der Zellkerne (Hyperchromasie, Pleomorphie, Riesenkerne) und durch degenerative Veränderungen des Zytoplasmas (staubförmige oder vakuoläre Verfettung) sowie schließlich durch eine Fibrose des Stromas gekennzeichnet. Darüber hinaus können reaktive Entzündungen auftreten. Das normale Mammagewebe reagiert mit Atrophie und Fibrose der Läppchen und mit Ausbildung lobulärer und duktaler Zellatypien. Häufig kommt bei fortgeschrittenen, ausgedehnten Karzinomen durch Chemotherapie eine Reduktion der Tumorgröße zustande (downstaging). In Deutschland hat sich die Beurteilung der Regression nach Sinn et al. 1994 durchgesetzt (siehe Tab. 6). Tab. 4 Histologischer Regressionsgrad nach präoperativer Chemotherapie (Sinn et al. 1994) Grad 0 Kein sichtbarer Therapieeffekt Grad 1 Vermehrte Tumornekrosen mit herdförmiger resorptiver Entzündung und/oder deutlichen zytopathischen Effekten Grad 2 Weitgehende Tumornekrose mit nur fokal noch nachzuweisendem, evtl. auch multifokalem minimalem invasivem Resttumor, nicht größer als 0,5 cm Grad 3 Nur nicht-invasiver Resttumor Grad 4 Kein Resttumor (komplette Remission) 56 c) Östrogen- und Progesteronrezeptorbestimmung Die immunhistochemische Steroid-Rezeptorbestimmung umfasst die Färbeintensität sowie den prozentualen Anteil Rezeptor-positiver Zellen. Derzeit werden im deutschsprachigen Raum zwei Bewertungsschemata benutzt: 1. Score nach Remmele u. Stegner 1987: Intensität: 0 = keine, 1 = schwach, 2 = mäßig, 3 = stark Prozent positive Zellen: 0 = keine, 1 = < 10 %, 2 = 10 – 50 %, 3 = 51 – 80 %, 4 = > 80 % Die Beurteilung nach Remmele erfolgt durch Multiplikation der Punkte für Intensität und Zahl der positiven Zellen (hypothetischer Maximalwert 3 x 4 =12). Remmele u. Stegner geben in ihrer Originalarbeit keinen cut-off-point an, allerdings sollte aus klinischer Sicht ein unmissverständliches Statement bezüglich des Steroidrezeptor-Befundes in der Diagnose enthalten sein. Nach dem St. Gallen-Konsensus gelten Karzinome mit mehr als 10% positiven Kernen als rezeptor-positiv. 2. Score nach Reiner et al 1990: Intensität: 0 = keine, 1 = schwach, 2 = mittelgradig, 3 = hochgradig; Prozent positive Zellen: 0 = keine, 1 = < 10 %, 2 = 10 – 50 %, 3 = 51 – 80 %, 4 = > 80 %, Grad der Positivität: schwach positiv = 3 Punkte, mittelgradig positiv = 4 – 5 Punkte, stark positiv = 6 – 7 Punkte. Die Beurteilung erfolgt bei diesem Score durch Addition der Punkte, < 3 Punkte bedeutet negativer Rezeptorstatus. A 6.3.7 Sonstige biologische Marker Derzeit werden folgende Verfahren unter Studienbedingungen geprüft: ? ? Her2- (erbB2-) Bestimmung Die immunhistochemische HER2-Bestimmung ist Voraussetzung für die Behandlung eines metastasierten Mammakarzinoms mit dem humanisierten Antikörper Trastuzumab (GenentechHerceptin-Studiengruppe Deutschland 1999). In Anlehnung an die FDA werden zwei Antikörper empfohlen: Der polyklonale Kaninchen-Antikörper A0485 (Fa. Dako) Der von Ventana vertriebene CB11-Antikörper Diese Antikörper müssen unter standardisierten Bedingungen mit entsprechender Kontrolle angewandt werden. Eine Trastuzumab-Therapie setzt einen 3+-positiven immunhistochemischen Befund oder aber einen immunhistochemisch 2+-positiven Befund mit nachgewiesener FISH-Amplifikation des HER2-Gens (> 4 Genkopien/Zelle) voraus. 1+-positive und negative Fälle werden als immunhistochemisch negativ beurteilt. Derzeit wird die FISH-Technik nur in qualitätskontrollierten Zentren zur weiteren Abklärung der immunhistochemischen 2+-Fälle durchgeführt. ? ? Alle anderen biologischen Marker können im Rahmen von Studien durchgeführt werden, werden aber derzeit nicht als Routinemethode empfohlen. Hierzu gehören die Mib-1Bestimmung, die p53-Immunhistochemie, die Bestimmung der Plasminogen-Aktivatoren und ihrer Inhibitoren sowie die Bestimmung anderer Tumormarker. Auch die komparative genomische Hybridisierung kann als Routineverfahren nicht empfohlen werden. 57 A 6.4 Morbus Paget der Mamille Hierbei handelt es sich um die Ausbreitung von Tumorzellen in den basalen Lagen der Epidermis von Mamille und Areola. Zugrunde liegt ein duktales Carcinoma in situ oder (seltener) ein invasives Mammakarzinom. Klinisch kann sich die Veränderung als zum Teil erosive Effloreszenz der Mamille und Areola manifestieren. Differentialdiagnostisch ist eine Abgrenzung gegenüber einem Melanom erforderlich. Therapie und Prognose richten sich nach dem zugrundeliegenden, nicht-invasiven oder invasiven Karzinom. 58 Anhang 4 Empfehlung zur adjuvanten systemischen Therapie Tab.1 Definition der Risikogruppen beim nodalnegativen Mammakarzinom (St. Gallen 2001) Risikofaktoren Niedriges Risiko* Durchschnittliches /höheres Risiko** Tumorgröße ? 2 cm > 2 cm ER/PR positiv negativ/negativ Grading G1 G2 – G3 Alter ? 35 Jahre < 35 Jahre ER= Östrogenrezeptor PR=Progesteronrezptor * alle Faktoren müssen erfüllt sein ** mind. 1 Faktor muss erfüllt sein Tab. 2 Standard-Systemtherapie des nodalnegativen Mammakarzinom (St. Gallen 2001) Risikogruppe Rezeptorpositiv/ Rezeptorpositiv/ Rezeptornegativ/ Rezeptornegativ/ prämenopausal postmenopausal prämenopausal postmenopausal Niedriges Risiko Tamoxifen oder Tamoxifen oder Nicht definiert keine adjuvante keine adjuvante Therapie Therapie Durchschnitt? ? Ovarektomie TAM oder CT + Chemotherapie liches/ hohes (oder GnRH- TAM Risiko Agonist) + TAM, evtl. +CT oder ? ? CT + TAM, evtl. + Ovarektomie (oder GnRHAgonisten) oder ? ? TAM oder ? ? Ovarektomie (oder GnRHAgonist) TAM=Tamoxifen CT=Polychemotherapie 59 Nicht definiert Chemotherapie Tab.3 Standard-Systemtherapie des nodalpositiven Mammakarzinoms (St. Gallen 2001) Risikogruppe Rezeptorpositiv/ Rezeptorpositiv/ Rezeptornegativ/ Rezeptornegativ/ prämenopausal postmenopausal prämenopausal postmenopausal Nodal positiv CT+TAM oder Chemotherapie ? ? CT+TAM, TAM evtl. Ovarektomie (oder GnRHAgonisten) oder ? ? Ovarektomie (oder GnRHAgonisten), evtl. mit Chemotherapie CT= zytostatische Polychemotherapie TAM-Tamoxifen Chemotherapie Tab. 4 Standardtherapie bei 1-3 befallenen Lymphknoten Prä/Postmenopausal EC Rezeptornegativ EC? CMF CMF* Prä/Postmenopausal EC? TAM Rezeptorpositiv EC? CMF? TAM CMF*? TAM CMF (600/40/600 i.v. d1+8) oder „klassisch“ (100 p.o. d1-14/40 d1 + 8/600 d1-8); q4w x 6 EC (90/600), q3w x 4 EC? CMF (90/600), q3w x 4 ? CMF d1+8 q3w x 3 TAM Tamoxifen 20 mg über 5Jahre Wichtig: Dosisintensität von Epirubicin mindestens 30 mg/m2 /Woche Geplante Dosisintensität der Chemotherapie soll eingehalten werden * Der Einsatz von CMF ist für bestimmte Patientinnen-Subgruppen möglicherweise nicht ausreichend. Der Einsatz CMF bzw. Epirubicin-haltigen Schemata sollte nach einer individuellen Nutzen-/Risikoabwägung erfolgen. Mögliche neue Standards**:EC? T(90/600? 175 i.v. d1,q3w x 4), FEC (500/60 i.v. d1+8, 75 p.o. d1-14, q4w x 6) ** Mögliche neue Standards: wenn Evidenzlevel in internationaler Literatur vorliegt. 60 Tab. 5 Standardtherapie bei ? 4 Lymphknoten Prä-/Postmenopausal Rezeptornegativ 4-9 LK EC? CMF EC? T* Prä-/Postmenopausal Rezeptorpositiv EC? CMF+TAM EC? T*+TAM > 9 LK Nicht definiert Aufnahme in laufende Studien dringend empfohlen Nicht definiert Aufnahme in laufende Studien dringend empfohlen EC? CMF: EC (90/600) q3w x 4 ? CMF d 1+8 q3w x 3 EC? T*: EC (90/600) q3w x 4 ? Paclitaxel (175 q3w x 4 Weitere Therapieoptionen: FEC (500/60 i.v. d1+8, 75 p.o. d1-14, q4w x 6) oder EC (120/600 d1, q2w x 4) Wichtig: Dosisintensität von Epirubicin mindestens 30 mg/m2 /Woche Geplante Dosisintensität der Chemotherapie soll eingehalten werden *Mögliche neue Standards: wenn Evidenzlevel in internationaler Literatur vorliegt. 61 Anhang 5 Algorithmus zur systemischen Therapie beim metastasierten Mammakarzinom Günstige Prognose Ungünstige Prognose (RFI > 2J, ER/PR+/?, geringer Organbefall, keine ausgeprägten tumorbedingten Beschwerden) (RFI<2J, ER/PR-, ausgedehnter viszeraler Organbefall. ausgeprägte Beschwerden) Hormontherapie Prämenopausal Postmenopausal GnRH-A+Tam Aromatase -Inhib. GnRH -A + Aromatase Inhib. TAM PD Gestagene PD Gestagene Chemotherapie 62 Algorithmus zur systemischen Therapie beim metastasierten Mammakarzinom (Fortsetzung) Chemotherapiestrategie Zytostatische Therapieführung langsame Progression, geringe Beschwerden Monochemotherapie reduzierter AZ schnelle Progression, starke Beschwerden schnelle Progression, starke Beschwerden Polychemotherapie 63 Algorithmus zur systemischen Therapie beim metastasierten Mammakarzinom (Fortsetzung) Langsame Progression, Rasche Progression, geringe Beschwerden starke Beschwerden Therapieschritt Ia Therapieschritt Ia nicht mit Anthrazyklinen vorbeh. : nicht mit Anthrazyklinen vorbeh. : Anthrazykline + Cycloph. Anthrazykline + Taxane Anthrazykline (mono) Therapieschritt Ib Therapieschritt Ib mit Anthrazyklin vorbehandelt mit Anthrazyklin vorbehandelt Taxane ± Herceptin* Taxane ± Herceptin* Therapieschritt II Therapieschritt II Navelbine/ Mitomycin C Navelbine Therapieschritt III Therapieschritt III Capecitabin Gemcitabin liposomales Doxorubicin oder experimentelle Therapie Capecitabin Gemcitabin liposomales Doxorubicin oder experimentelle Therapie Zusätzlich bei Knochenmetastasen: * bei Her2-Expression 3+/FISH+: Bisphosphonate Trastuzumab 64 Anhang 6 Literatur zum Text (S. 13ff.) Allgemeine weiterführende Literatur Blake P, Lambert H, Crawford R (eds): Gynaecological oncology: A guide to clinical management. Oxford University Press, Oxford (1998) Bonk U (ed): Breast cancer: International recommendations for an objective diagnosis. 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Ø Therapie Statement A8.3 Statement A8.2 Chemotherapie Hormontherapie CMF Antrazykline richtige Dosis! 1 77 prämenopausal: postmenop.: Ovarialablation +/- TAM TAM +/- CHT Algorithmus Versorgungssequenz beim Brustkrebs (Fortsetzung) 1 Statement A6.1-3 Radiotherapie Statement A6.1 DCIS Statement A6.2 BET immer Statement A6.3 Indikation bei Mastektomie Statement A9 Nachsorge Statement B3 Einschreibung in das Programm Rezidiv Statement B4 Metastasen Chemo/Hormone Sonstiges 78 Anhang 8 Statements der S3-Leitlinie zum Mammakarzinom mit Evidenzen der schottischen und australischen Leitlinien S=Schottland (Evidenz A-C), Aust=Australien (Evidenz I-IV) (s. Anhang) Statement A3.1 Als notwendige Basisuntersuchung gelten Tastuntersuchung von Mamma und Lymphabflussgebieten, Mammographie mit Standardaufnahme-Technik, cc = craniocaudal und mlo = oblique = Schrägaufnahme Ultraschalldiagnostik mit Hochfrequenzsonden ggf. ergänzend MRT zum lokalen Staging nach histologisch nachgewiesenem Tumor“. 1a) Bei Karzinomverdacht soll eine histologische Abklärung mittels Biopsie (z.B. Stanze) erfolgen Statements der internationalen Leitlinien S: - Mammography should not be performed as the only or first diagnostic test for symptomatic disease (C) - All patients should have a full clinical examination. (B) - Where a localised abnormality is present, patients should have imaging usually followed by FNAC or core biopsy. (B) - A lesion considered malignant on either clinical examination, imaging or cytology alone should have histopathological confirmation of malignancy before any definitive surgical procedure e.g. mastectomy or axillary clearance. (B) - In patients with symptomatic disease two view mammography should be performed as part of triple assessment (clinical opinion, imaging and cytology or core biopsy) in a designated breast clinic. (B) - Mammography is not recommended under the age of 35 unless there is a strong clinical suspicion of carcinoma. (B) U: - Palpable Mass: A physical examination should include inspection of the breast for any evidence of ulceration or contour changes. - Nipple discharge: A physical examination should include inspection of the breast for any evidence of ulceration or contour changes. This includes presence of breast nodule(s), nipple disease, evidence of infection, single or multiple ducts. - Palpable Mass: Prior to referral, a mammogram should be obtained for any patient over age 35 who has not had a mammogram within the preceding six months. In patients under 35, any other breast imaging studies should be left to the discretion of the surgeon or radiologist. - Nipple discharge: a mammogram is obtained on patients over age 35, and ultrasound may be helpful to locate an intraductal nodule or dilated duct. Make certain that all recommendations for additional views, ultrasound examinations, and follow-up studies have been obtained prior to referral to surgery. A ductogram may be completed as past of the radiologic work-up. - Although very sensitive for breast cancer, MR imaging does suffer from a relatively low specificity. The use of dynamic and architectural information extracted from Gadolium enhaced MR imaging has been shown to be useful in characterizing breast masses as benign or malignant. Presently, MRI breast imaging is being used in high risk patients for tumors and lymph nodes being imaged in 3-D reconstruction programs. The development of better targeted contrast agents will advance the implementation of breast MR imaging. MR imaging already provides an accurate map of the extent of cancer within an affected breast. - For lesions that have demonstrated findings suspicious for cancer (microcalcification, architectural distortion, masses), biopsy will recommended. Biopsy should also be considered for any suspicious lesions identified as having associated microcalcifications, architectural distortion, or interval growth in comparision to the previous mammogram. - Should the mass not be immediately suspious for cancer, an ultrasound should be performed to determine whether or not the lesion is solid, if not already performed - Patients referred for biopsy basesd on the presence of a mammographic finding highly suspicious for cancer will undergo either conventional open excisional biopsy or image directed needle core 79 biopsy. Indications are establishing a definitive diagnosis, the finding of multicentric lesions or associated intraductal pathology which may influence the choice to perform either mastectomy or breast conserving surgery for definitive treatment of the malignany. Image directed core biopsy is method of choice if senitel lymph node study will be completed. - If cancer is diagnosed, definitive therapy may be performed on the basis of stereotactic core biopsy alone. If frank cancer is not identified, the pathologic specimen should be evalueted for the presence of atypia. Atypia, as well as any questionable pathologic findings, are indications for repeat biopsy by excision to rule out the presence of occult malignancy in the region of mammographic abnormality. - To assure that an adequate core biopsy sample has been obtained for patients with suspicious microcalcifications, evidence of microcalcifications must be present on the specimen micrographs following stereotactic biopsy. E: - The triple test is defined as: Clinical breast examination (CBE) Diagnostic mammography Fine needle aspiration biopsy (FNAB) A triple test negative on all components provides good evidence that cancer is unlikely in most women who present with a lump or asymmetric prominence. Sensitivity of the triple test and its components The triple test has been found to have both a high sensitivity and a lowish specificity for detecting breast cancer. Most studies have found that combining test results enables the triple test to exceed the sensitivity of any one test alone. - Clinical breast examination (CBE) A thorough physical examination should precede other investigations in a woman presenting with a breast mass. It should involve examination of both breasts and axillae for signs of primary cancer and local spread, and a thorough examination of the rest of the body for signs of distant spread. - Diagnostic mammography is an essential part of the triple test. It is intended to provide specific analytic evaluation of patients with clinically detected or screening-detected abnormalities. Diagnostic mammography should lead to conclusions about the patient's clinical symptoms or mammographically detected findings to enable specific management recommendations. Indications for diagnostic mammography include: 1. Specific focus of clinical concern including, but not limited to, mass, induration, axillary lymphadenopathy, some types of nipple discharge, skin changes, or persistent or focal areas of pain or tenderness 2. Possible radiographic abnormalities detected on screening mammography 3. Short interval follow-up for clinical or radiographic concerns 4. Women who have been treated for breast cancer (either with breast conservation or mastectomy). - Sensitivity varies, thus ultrasound is the preferred initial diagnostic modality in younger women (under 35 years). However, mammography may still be justified in younger women (under 35 years) in the following circumstances: The clinical or ultrasound findings are suspicious for malignancy; or The ultrasound findings are indeterminate; or The ultrasound findings are inconsistent with the clinical findings; or There is a strong family history of breast cancer. - It has been documented that FNAB is the most accurate part of the triple test. However, it has an incremental value as the test is usually conducted after clinical examination and mammography. FNAB can be performed either with ultrasound localisation of the lesion or by stereo-tactic technique at mammography. FNAC from a palpable breast lesion can provide an accurate and rapid diagnosis. It is a simple and accurate means of obtaining a tissue diagnosis with an accuracy rate of >90%. A further FNAC or different biopsy technique should be used when doubt persists. The distinction between in situ and invasive carcinomas cannot be made reliably on FNAC specimens. - Core biopsy has an advantage over FNAB in that it can give a definitive histological result and does not require any special cytologic experience on the part of the pathologist. It may also be used as an alternative to open surgical biopsy when the palpable lump is large. 80 used as an alternative to open surgical biopsy when the palpable lump is large. For smaller lesions stereotactic or ultrasound-directed core biopsies may need to be undertaken. A distinction between in situ and invasive carcinoma can frequently be made by core biopsy. However, a core containing ductal carcinoma in situ (DCIS) does not exclude the presence of an invasive carcinoma in the adjoining breast tissue. Similarly a core biopsy containing atypical ductal hyperplasia does not exclude carcinoma and its presence is a strong indication for surgical biopsy due to the high prevalence of ductal carcinoma both in situ and invasive in association with such findings. Assessment of grade, type and receptor status can be made on core biopsy specimens. - Ultrasound is not part of the triple test, but is being used increasingly to investigate and evaluate symptomatic women with abnormal mammogram results. Its main role is to differentiate cystic from solid abnormalities. In women under the age of 35, ultrasound is the recommended initial diagnostic imaging procedure for palpable lumps; more so under the age of 30. The main role of ultrasound is in the: Identification and characterisation of palpable abnormalities and evaluation of ambiguous mammographic findings Guidance of interventional procedures Ultrasound cannot detect microcalcification, which is sometimes an important indicator of malignancy. A4.5 Die axilläre Lymphonodektomie ist obligater Bestandteil der operativen Verfahren bei invasivem Mammakarzinom. Standard stellt die Aufräumung des Levels I und II dar, wobei mindestens 10 Lymphknoten entfernt und untersucht werden sollen. Bei axillärem Lymphknotenbefall stellt die operative Entfernung der Achsellymphknoten nicht nur eine diagnostische, sondern auch eine therapeutische Maßnahme dar, damit das Rezidivrisiko vermindert wird. Beim duktalen Carcinoma in situ, bei invasiven Karzinomen von unter 2 mm und bei tubulären Karzinomen unter 10 mm Durchmesser muss eine axilläre Lymphonodektomie nicht durchgeführt werden. Die alleinige Entfernung des SentinelLymphknotens ist in Deutschland z.Zt. noch kein Verfahren der klinischen Routine. Statements der internationalen Leitlinien S: - DCIS: Surgical staging of the axilla is not required. (B) - An axillary node sample is required to determine nodal status. (C) - Axillary surgery should be performed in all patients with invasive operable breast cancer. (B) A: - For most women with early breast cancer, a level 1 or level 2 axillary node dissection should be standard. (Level of evidence: II) - Where the risk of axillary recurrence is high, both axillary dissection and axillary irradiation are required. (Level of evidence: I) [Dieses Statement ist nur im Draft der australischen LL enthalten, nicht in der endgültigen Version (zwar auch noch als Aussage, aber nicht als Statement mit Evidenz) Clinical Practice Guidelines for the Management of Early Breast Cancer: Second Stage Consultation (2000) Draft] U: - When axillary dissection is performed as part of a breast conserving operation, the procedure should usually be undertaken through a seperate incision, preferably a transverse curvilinear incision within the anterior and posterior axillary folds rather than a vertical incicion. Axillary dissection includes Level I and Level II lymph node regions. The surgeon is advised to remove all grossly evident disease if possible. Lymph nodes fixed to one another or other structures are classified as N2 disease, making the tumor stage III or greater. o Stage 0: axillary dissection is not usually necessary for DCIS o Stage I: axillary dissection is routinely performed primarily for staging purposes o Stage II: axillary dissection is routinely performed for Stage II breast cancers for staging the disease and regional control of tumor - In senitel lymph node biopsy, blue dye and / or a radioactive isotope is injected into the area of tumor. The first draining lymph nodes are identified and evaluated for the presence of metastases. If the sentinel nodes are free of cancer, additional lymph node removal may be avoided. 81 E: - Axillary surgery: The standard procedures are axillary node sampling and axillary node dissection/clearance. Sentinel node biopsy is a new minimally invasive staging procedure, which is being studied in several randomised trials. - Axillary node sampling involves picking out at least four palpable nodes in the lower axillary fat pad. This provides satisfactory data for staging and determining adjuvant treatment. Patients with positive nodes will require completion clearance or axillary radiotherapy to prevent axillary relapse. - There have been no published RCTS comparing sentinel node biopsy with standard axillary surgery. Therefore, SNB should not be used as the sole means of axillary staging at present. The results of three large ongoing RCTs are awaited (ALMANAC in the UK and NSABP B-32 & ACOSOG Z0010/Z0011 in the USA). N: - Complete axillary node dissection in patients with lymph node metastases contributes to better locoregional control. - Complete axillary node dissection contributes to an increased chance of survival. - In experienced hands using a sentinel node procedure, the axillary node status can be established with at least 95% confidence in breast carcinoma with a clinically negative axilla. - Treatment of the axillary nodes is indicated with any form of metastasisation in the SN. A4.3 Alle Patientinnen sollen über die Möglichkeit der brusterhaltenden Therapie und der modifiziert radikalen Mastektomie mit und ohne Sofortrekonstruktion aufgeklärt und Zeit für Entscheidungsfindung eingeräumt werden. Dem Wunsch der Patientin ist zu folgen. Statements der internationalen Leitlinien S: - The possibility of breast reconstruction should be discussed with all patients prior to mastectomy. (C) A: - In discussion of the choice between breast conserving surgery and mastectomy, women should be informed that body image is better preserved with conservation surgery. (Level of evidence: I) - Where appropriate, women should be offered a choice of either breast conserving surgery followed by radiotherapy or mastectomy, as there is no difference in the rate of survival or distant metastasis. (Level of evidence: I) U: - The anticipated cosmetic appearence should be discussed with the patient prior to choosing any surgical option. N: - It has been shown in a descriptive study that women who undergo breast reconstruction immediately after mastectomy are more satisfied with the aesthetic results and experience greater psychosocial well-being than women who undergo reconstruction secondarily. - Breast-preserving treatment is a safe therapy as the chance of survival is comparable to that after modified radical mastectomy. A4.2 Indikation zur ablativen Therapie des Mammakarzinoms im Regelfall: Diffuse ausgedehnte Kalzifikation von malignem Typ (entsprechend europäischer Leitlinien) Ausgedehntes assoziiertes intraduktales Karzinom, > 4-5 cm Multizentrizität (Definition nach Faverly et al. 1994) Inkomplette Tumorentfernung, auch nach Nachexcision Ablehnung der Nachbestrahlung (Patientin kann nicht flach liegen, kann Arm nicht abduzieren) Wunsch der Patientin Statements der internatonalen Leitlinien S: - The decision whether to recommend mastectomy or breast conservation will depend on: 82 ?? the ratio of the size of the tumour to the size of the breast. (smaller tumours in larger breasts are more suitable for breast conservation than larger tumours in smaller breasts) ? ? the pathological features of the tumour (there is an increased risk of local recurrence if disease (invasive or DCIS) is >/ =1 mm from the margins of excision or at multiple sites) ? ? age of patient (patients aged <35 years are at increased risk of local recurrence) ? ? the patient´s is own preference ? ? fitness for surgery and/or radiotherapy. (C) - In patients with extensive DCIS (over 4 cm) or disease affecting more than one quadrant a mastectomy should be performed. (B) - Localised areas of DCIS should be excised both widely and completely pathologically. (B) U: - Exclusion criteria for conservation management (outside of clinical trials): ? ? diffuse micracalcifications ? ? gross multicentric disease or gross multifocal disease ? ? lesions >5 cm ? ? inflammatory carcinoma ? ? previous significant radiation treatment which included breast in the field ? ? pregnancy is a relative contraindication ? ? collagen vascular disease including lupus and scleroderma are relative contraindications Note that exclusion based on age, central lesions, or histologic subtype is not appropriate. E: - Breast cancers suitable for conservative surgery ? ? Single clinical and mammographic lesion ? ? Tumour of 4 cm or less ? ? No local advancement (T1, T2 < 4 cm), extensive nodal involvement (N0, N1), or metastases (M0) ? ? Tumour > 4 cm in a large breast - Most women are suitable for breast conserving surgery. The following are the most common exclusions: ? ? Large tumour (relative to size of breast) ? ? Multi-centric tumour (i.e. in different segments of the breast) ? ? Tumour with nipple discharge ? ? Central tumour ? ? Inflammatory cancer ? ? Previous breast irradiation (e.g. for ductal carcinoma in situ or lymphoma) ? ? Not all suitable women choose BCS, some choose mastectomy instead. - Many women with localised DCIS are suitable for breast conserving surgery. Mastectomy is indicated in women with extensive disease. - Mastectomy prevents local recurrence in 98-99% of patients with DCIS and is essentially curative. Breast conserving surgery is associated with a significant risk of local recurrence, which is substantially reduced by post-operative radiotherapy. - Appropriate breast conserving surgery (with post-operative radiotherapy) provides similar longterm outcomes to mastectomy for patients with early breast cancer. Several randomized trials and a systematic review have demonstrated that the long-term survival of breast cancer patients is similar for patients having breast conserving surgery and mastectomy. Providing adjuvant radiotherapy is given to patients undergoing breast conservation, local recurrence rates are only slightly higher than that seen in mastectomy patients. N: - The presence of more than focal tumour dissemination in the resection area (applies also to DCIS) is the most important risk factor for a local recurrence after breast-preserving treatment. - A young age (? 40 years) is an independent (negative) risk factor for a local recurrence after BPT. 83 - A familial history and carriership of a BRCA1/2 gene mutation are not associated with an increased risk of local recurrence after breast-preserving therapy, but do indicate an increased risk of a second primary breast carcinoma. B3.1 Beim invasiven intramammären Rezidiv ist in der Regel die sekundäre Mastektomie erforderlich. Statements der internationalen Leitlinien A: - Mastectomy is the standard treatment for locoregional recurrence after primary treatment for breast conservation to attain locoregional control. (Level of evidence: III) E: - Patients having a recurrence after breast conserving surgery may well need a mastectomy - The prognosis for a woman developing a breast recurrence after breast conserving treatment is better than for a local recurrence after mastectomy. An expected 5-year disease-free survival rate of 50% and relapse free rates of up to 85% have been reported. A further wide local excision after recurrence is associated with a high subsequent risk of breast recurrence and mastectomy is generally the treatment of choice in this situation unless radiation was withheld during primary treatment. Re-treatment with radiation is rarely advised due to the high incidence of complications and there is no clear evidence about the value of systemic therapy after recurrence in the breast. B3.1 Intramammäres Rezidiv: Bei günstiger Ausgangssituation (DCIS oder invasives Karzinom (langes rezidivfreies Intervall, kein Hautbefall, großer Abstand zur ersten Tumorlokalisation)) kann in Einzelfällen organerhaltend operiert werden. Statements der internationalen Leitlinien E: - The prognosis for a woman developing a breast recurrence after breast conserving treatment is better than for a local recurrence after mastectomy. An expected 5-year disease-free survival rate of 50% and relapse free rates of up to 85% have been reported. A further wide local excision after recurrence is associated with a high subsequent risk of breast recurrence and mastectomy is generally the treatment of choice in this situation unless radiation was withheld during primary treatment. Re-treatment with radiation is rarely advised due to the high incidence of complications and there is no clear evidence about the value of systemic therapy after recurrence in the breast. N: - In the case of an isolated local recurrence following BPT, salvage mastectomy is advised. B3.1 Intramammäres Rezidiv: Auf ein erhöhtes Risiko für ein intramammäres Rezidiv muss die Patientin hingewiesen werden (nach 5 Jahren ca. 30 %). Statements der internationalen Leitlinien E: - The prognosis for a woman developing a breast recurrence after breast conserving treatment is better than for a local recurrence after mastectomy. An expected 5-year disease-free survival rate of 50% and relapse free rates of up to 85% have been reported. A further wide local excision after recurrence is associated with a high subsequent risk of breast recurrence and mastectomy is generally the treatment of choice in this situation unless radiation was withheld during primary treatment. Re-treatment with radiation is rarely advised due to the high incidence of complications and there is no clear evidence about the value of systemic therapy after recurrence in the breast. 84 B3.2 Thoraxwandrezidv: Die vollständige Entfernung des lokalen Rezidivs (R0) ist der wichtigste Prognosefaktor. Nach R0-Resektion (ggf. mit Nachbestrahlung) beträgt die 5-Jahresüberlebensrate ca. 40 %, bei günstigen Prognosefaktoren etwa 60 %. Statements der internationalen Leitlinien A: - Locoregional recurrence following mastectomy: Complete excision of locoregional recurrent macroscopic disease allows more effective radiotherapy and improves local control.Radiotherapy should be administered to the entire chest wall and draining nodal areas if they have not been previously irradiated. (Level of evidence: III) E: - Eighty to ninety percent of all local recurrences after mastectomy appear in the first 5 years. After local recurrence only about 30% of women are free of metastases at 5 years and 7% at 10 years. Complete excision of localised disease is recommended when this can be safely achieved with primary closure. Radiation therapy should generally be used but may not be possible when that site has been irradiated previously. N: - A tumour-positive resection area is the most important predictive factor for local recurrence of DCIS in BPT. A7 Die adjuvante postoperative medikamentöse Behandlung wird im wesentlichen in Form von Chemotherapie und/oder einer Hormontherapie durchgeführt. Bei rezeptorpositiven Patientinnen ist eine Tamoxifenbehandlung im Regelfall sinnvoll. Die Therapieauswahl richtet sich im wesentlichen nach den Empfehlungen des NIH 2000, Gravenbruch 2000 und Sankt Gallen 2001. Integraler Bestandteil der systemischen Therapie ist eine an den Standards orientierte optimale supportive Begleittherapie (z.B. Antiemesis, Versorgung mit Perücken etc.).[Statement ist relativ ungenau, daher allg. zur Auswahl adj. Th] Statements der internationalen Leitlinien S: - Adjuvant systemic therapy should be determined by an assessment of the woman’s risk of recurrence (based primarily on node status, histological grade and tumour size), oestrogen receptor (ER) status of the primary tumour and her menopausal status. (A) A: - Chemotherapy in combination with tamoxifen yields an increase in disease-free survival compared with tamoxifen alone. (Level of evidence: I) E: - Cytotoxic chemotherapy reduces the incidence of recurrence by approximately 28%, and annual mortality by 16%. Such treatment is particularly effective in premenopausal women with lymph node involvement. It is also useful in postmenopausal women, although older women generally benefit more from tamoxifen. - First line CMF versus anthracyline Regimes containing doxorubicin appear to have a better response rate, time to progression, and survival compared to other regimes. However, some RCTs comparing anthracycline based regimes with CMF found no evidence of improved survival. A meta-analysis (26 RCTs with 31,150 women) of this comparison found evidence of a modest improvement in survival with anthracycline combinations, though this benefit was not seen if the comparison arm contained prednisolone. 34 PREMENOPAUSAL WOMEN Nodal status Suggested adjuvant therapy Node-positive Combination chemotherapy using six cycles of CMF or four cycles of doxorubicin and cyclophosphamide. In receptor-positive women, 85 cyclophosphamide. In receptor-positive women, ovarian ablation may be considered as an alternative. Node-negative As above, but only in women with poor prognostic features. 35 POSTMENOPAUSAL WOMEN Nodal status Suggested adjuvant therapy Node-positive Receptor-positive women: tamoxifen for two to five years. In women under 65 or in those with poor prognostic features, chemotherapy given before tamoxifen adds benefit. Receptor-negative women: combination therapy. Node-negative Receptor-positive women: tamoxifen for two to five years (note risk of endometrial cancer). Receptor-negative women: tamoxifen is of uncertain benefit. Chemotherapy should be considered in younger postmenopausal women and in those with poor prognostic features. Poor prognostic features are defined as tumors>20mm; or tumors 11-20mm with additional features such as oestrogen and progesterone receptor negativity, vessel space invasion or high histological grade. For patients with good prognostic features (such as those with tumors <10mm diameter) adjuvant therapy has no demonstrated benefit. U: - Second line chemotherapy The response rates to further chemotherapy, when women relapse after standard dose chemotherapy, are generally poor, with objective response rates of only 20-30%, and median durations of response ranging from 3-6 months. New cytotoxic drugs, in particular the taxanes and semi-synthetic vinca alkaloids, are associated with higher response rates, especially in anthracycline resistant disease. - The taxanes, paclitaxel and docetaxel, have an established role as second line therapy in advanced breast cancer, especially in people with disease progression despite a previous anthracycline based regimen, with evidence in some RCTs for a survival advantage over other available options. Trials are in progress to determine the efficacy and tolerability of taxanes in combination with anthracyclines as first line treatment, although there are concerns about cardiac toxicity. At present the indication for docetaxel remains as a single drug for second line treatment, especially in anthracycline resistant disease. N: - Results of adjuvant therapy in a lymph node-negative (N0) breast carcinoma: ? ? Adjuvant endocrine therapy in hormone receptor-positive tumours reduces the chance of a recurrence and improves survival, irrespective of the patient’s age and menopausal status. ? ? Adjuvant chemotherapy reduces the chance of a relapse and improves survival. The effect of adjuvant chemotherapy increases with increasing age (particularly above 50 years). ? ? The effect of adjuvant chemotherapy in patients over 70 years of age has been insufficiently studied. A7.3 Die Gabe einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie ist derzeit für viele Patientinnen als adjuvante Standardtherapie anzusehen. Die Indikationsstellung ist vom Nodalstatus unabhängig. Statements der internationalen Leitlinien S: - An anthracycline based regimen should be considered for women at high risk of relapse, preferably in the context of a clinical trial. (A) 86 A: - Anthracycline-containing regimes are superior to cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil (CMF) for both recurrence-free survival and overall survival at the increased risk of alopecia, cardiac toxicity and febrile neutropenia. (Level of evidence: I) U: - Stage I: Determine need for adjuvant therapy on individual case basis. Characteristics to consider: o pathologic prognostic factors predicitive of less favorable outcome such as tumor size, high histologic grade, high nuclear grade, presence of lymphatic or vasucular invasion o overall health status o menopausal status o patient preference o receptor status E: - The most common chemotherapy regimens used in breast cancer patients are: ? ? cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil every 21–28 days for 6 months ? ? doxorubicin and cyclophosphamide (with or without fluorouracil) every 21 days for 3 months; epirubicin may be substituted for doxorubicin. N: - Lokaly disseminated: Anthracycline-containing chemotherapy produces a higher percentage response than other forms of chemotherapy. A7.3 Nur bei einer adäquaten Dosierung einer Chemotherapie ist ein Therapieeffekt zu erwarten. Bei Unterdosierung droht der vollständige Effektivitätsverlust. CMF sollte über 6 Zyklen mit 4-wöchiger Dauer nach dem "klassischen" Mailänder Regime 100 mg Cyclo-phosphamid oral (Tag 1 bis 14) oder i.v. (Tag 1 und 8) verabreicht werden. Epirubicin soll mindestens mit einer Dosierung von ? 30 mg/m²/Woche und Doxorubicin mit ? 20 mg/m²/Woche verabreicht werden. Statements der internationalen Leitlinien S: - Outside clinical trials standard adjuvant chemotherapy should usually be CMF (given for six cycles). (A) - Pre- und perimenopausal Women with low risk disease should be considered for tamoxifen if ER positive. (A) - Postmenopausal Women with low risk disease should be considered for tamoxifen if ER positive.(A) - Pre- und perimenopausal Women with intermediate or high risk disease who are ER positive should be offered chemotherapy or ovarian ablation.(A) - Postmenopausal Women with intermediate or high risk disease and ER positive tumours should be considered for tamoxifen and/or CMF. (A) - Postmenopausal Women with intermediate or high risk disease and ER negative tumours should, if fit, be considered for CMF chemotherapy (± tamoxifen). (C) - Pre- und Perimenopausal Women with intermediate or high risk disease who are ER negative should be offered adjuvant chemotherapy. (A) - Patients for whom chemotherapy is deemed appropriate should receive combination such as CMF or anthracycline-based equivalent. (A) A: - Dose intensity is important to outcome in adjuvant cytotoxic therapy, at least in dose ranges achievable without colony stimulating factor (CSF) support. (Level of evidence: II) U: - Stage 1: Treatment options: ER+ or PR+ Tamoxifen 20 mg daily for 5 years + Chemotherapy* 87 ER- and PR- Chemotherapy* or observation *Note: Chemotherapy may be advised as a treatment option for women of any age depending upon their overall health status and life expectancy, although minimal data are available on its advantages for women >age 70. Currently accepted chemotherapeutic regimes in node-negative breast cancer include: o Cyclophosphamide / doxorubicin / 5 fluorouracil x 6 cycles o Cyclophosphamide / methotrexate / 5 fluorouracil x 6 cycles o Doxorubicin / cyclophosphamide x 4 cycles E: - The most common chemotherapy regimens used in breast cancer patients are: cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil every 21–28 days for 6 months doxorubicin and cyclophosphamide (with or without fluorouracil) every 21 days for 3 months; epirubicin may be substituted for doxorubicin. 34 PREMENOPAUSAL WOMEN Nodal status Suggested adjuvant therapy Node-positive Combination chemotherapy using six cycles of CMF or four cycles of doxorubicin and cyclophosphamide. In receptor-positive women, ovarian ablation may be considered as an alternative. Node-negative As above, but only in women with poor prognostic features. 35 POSTMENOPAUSAL WOMEN Nodal status Suggested adjuvant therapy Node-positive Receptor-positive women: tamoxifen for two to five years. In women under 65 or in those with poor prognostic features, chemotherapy given before tamoxifen adds benefit. Receptor-negative women: combination therapy. Node-negative Receptor-positive women: tamoxifen for two to five years (note risk of endometrial cancer). Receptor-negative women: tamoxifen is of uncertain benefit. Chemotherapy should be considered in younger postmenopausal women and in those with poor prognostic features. Poor prognostic features are defined as tumors>20mm; or tumors 11-20mm with additional features such as oestrogen and progesterone receptor negativity, vessel space invasion or high histological grade. For patients with good prognostic features (such as those with tumors <10mm diameter) adjuvant therapy has no demonstrated benefit. B4.2 Hormone stellen die Therapie der ersten Wahl bei positivem oder unbekanntem Hormonrezeptorstatus dar. Generell sollte einer Hormontherapie vor Einsatz einer Chemotherapie der Vorzug gegeben werden. Statements der internationalen Leitlinien A: - In women with hormone receptor positive breast cancer without rapidly progressing visceral disease, endocrine therapy and chemotherapy are both reasonable options. (Level of evidence: I) - In women with rapidly progressing visceral disease, limited evidence suggests that chemotherapy is better than endocrine therapy. (Level of evidence: IV) - In choosing endocrine therapy for patients with metastatic disease, it is important to consider the following: a) There is no evidence that any one particular endocrine therapy is more effective than others. 88 (Level of evidence: I) b) Tamoxifen is the endocrine therapy with the fewest side effects.* (Level of evidence: I) c) Within the standard range, higher doses of any given endocrine agent are no more effective than lower doses. (Level of evidence: I) d) Combinations of endocrine agents are no more effective than single endocrine agents used sequentially.** (Level of evidence: I) e) A response, including disease stabilisation, to one form of endocrine therapy often indicates sensitivity to subsequent endocrine manipulations. (Level of evidence: III) * Preliminary results suggest that anastrozole was of equal efficacy with tamoxifen in first line treatment of post menopausal women and had somewhat fewer side effects. ** A recent randomised controlled trial reported that the combination of tamoxifen and buserelin yielded better results than either drug alone. - Endocrine therapy should also be considered for the treatment of women with locally advanced breast cancer, particularly for those with hormone receptor positive tumours. (Level of evidence: I) U: - Stage II: Treatment options ER+ or PR+ Chemotherapy* + Tamoxifen 20 mg daily for 5 years ER- or PR- Chemotherapy* or observation * Note: Chemotherapy may be advised as a treatment option for women of any age depending upon their overall health status and life expectancy, although minimal data are available on its advantages for women >age 70 Currently accepted chemotherapeutic regimes outside of clinical trials include: o Cyclophosphamide / methotrexate / 5 fluorouracil x 6 cycles o Cyclophosphamide / doxorubicin / 5 fluorouracil x 6 cycles o Doxorubicin / cyclophosphamide x 4 cycles o Doxorubicin x 4 cycles followed by Cyclophosphamide / methotrexate / 5 fluorouracil x 8 cycles o Doxorubicin / cyclophosphamide x 4 cycles, followed by 4 cycles of paclitaxel or docetaxel Alternative regimens are not advised outside of clinical trials E: - SIGN guidance state that as hormone therapy is less toxic than chemotherapy it is often the first line of treatment. However the hormone receptor negative cancer is unlikely to respond to hormone therapy. They further state that in patients with advanced visceral disease in vital organs (e.g. liver metastases) the response rate to hormone therapy may be low and that chemotherapy should be the first line treatment. - In the first line hormonal treatment of women with advanced or recurrent, oestrogen receptor positive breast cancer, tamoxifen is the standard of care. If patients progress on or relapse within a short time of finishing adjuvant tamoxifen, other endocrine manipulations or chemotherapy should be recommended. - In the advanced disease setting, tamoxifen is usually given at a dose of 20 mg daily until disease progression. Tamoxifen is increasingly commonly used in the adjuvant setting - for patients who develop metastatic disease while taking adjuvant tamoxifen or within a year of completing adjuvant tamoxifen therapy alternative hormonal treatments or chemotherapy should be considered. N: - Lokaly disseminated: Adjuvant hormonal therapy in locally disseminated breast carcinoma improves survival in the long term. - Patients with a metastasised ER+ and/or PgR+ breast carcinoma are eligible for hormonal therapy. This applies also if the receptor status is unknown. The choice of type of hormonal therapy is determined by the menopausal status of the patient and the toxicity profile of the medications. In the event of rapid progression, particularly with visceral metastases, treatment with chemotherapy should have preference. 89 B4.2 Bei prämenopausalen Patientinnen ist die Ausschaltung der Ovarialfunktion (GnRH-Analoga, Ovarektomie, Bestrahlung der Ovarien) in Kombination mit Tamoxifen die Therapie der ersten Wahl. Statements der internationalen Leitlinien S: - Hormone therapy for pre-menopausal women should be ovarian ablation and/or tamoxifen, and as second line, progestogens. (A) A: - Under the age of 50 years (pre-menopausal women), ovarian ablation reduces the risk of recurrence and death for women with breast cancer. Level of evidence: I N: - Long-term use of tamoxifen increases the chance of occurrence of endometrial carcinoma. B4.2 Erster Behandlungsschritt ist bei postmenopausalen Patientinnen ein Aromatasehemmer. Statements der internationalen Leitlinien S: - Hormone therapy for post-menopausal women should be tamoxifen, progestogens or aromatase inhibitors. (A) B4.2 Einen weiteren Schritt in der Kaskade stellt der Einsatz von Antiöstrogenen oder Gestagenen (Megestrolacetat (MA) / Medroxyprogesteronazetat (MPA) dar. Statements der internationalen Leitlinien S: - Hormone therapy for post-menopausal women should be tamoxifen, progestogens or aromatase inhibitors. (A) A6.1 Nach brusterhaltender Operation wegen eines DCIS kann die Nachbestrahlung der Restbrust die Rate an invasiven und nicht-invasiven Rezidiven senken. Eine Nachbestrahlung ist im allgemeinen indiziert, hat aber bei günstigem Risiko einen minimalen Effekt. Bei einer Tumorgröße < 2cm, low grade und 10mm Sicherheitsabstand kann auf eine Bestrahlung verzichtet werden. Die zusätzliche Gabe von Tamoxifen kann die Rezidivrate weiter senken. Statements der internationalen Leitlinien S: - Following adequate local excision of DCIS, patients should be considered for radiotherapy to the breast. (C) U: - Stage 0: Breast XRT following breast conserving surgery has been shown by randomized prospective data to improve local control in all subgroups identified. Although breast XRT is recommended for stage 0 disease, regional XRT (to lymph node areas) is not. E: - The addition of radiotherapy after removal of a lump will further reduce the risk of DCIS or invasive cancer coming back. Local recurrence after breast conservation for DCIS is significantly higher than that for invasive cancer. Approximately half of the local recurrences in patients with treated DCIS are invasive cancers and half DCIS. This risk is substantially reduced by postoperative breast irradiation. Two published randomised trials (NSABP B-17 and EORTC 10853) and the soon to be published UK DCIS trial demonstrate a significant reduction in local recurrence in the surgery plus breast irradiation group (approx. 10-12% at 5 years) compared with surgery alone (approx 20% at 5 years). The risk of local recurrence is also substantially reduced by wide excision margins (ie >10 mm). Other factors (i.e. high tumour nuclear grade, presence of comedo necrosis, and large tumour size) are adverse factors for local recurrence. Consideration of these factors has led to a suggested prognostic index for women with DCIS. 90 N: - Administration of radiotherapy after local excision of DCIS results in a significantly smaller chance of local recurrence (this applies to all subgroups). - The concomitant administration of anthracycline-containing adjuvant chemotherapy and radiotherapy imposes an increased risk of toxicity. A6.2 Eine Nachbestrahlung der Restbrust ist nach brusterhaltendem Vorgehen im Regelfall indiziert. Die Verbesserung der lokalen Kontrollen durch die postoperative Strahlentherapie ist eindeutig belegt. Statements der internationalen Leitlinien S: - Radiotherapy should normally be given to the breast after wide local excision. (A) A: - Radiotherapy after complete local excision (CLE) is recommended as it significantly reduces the risk of local recurrence in the breast and the need for further surgery. It should not be omitted, even in selected patients. (Level of evidence: I) U: - If chemotherapy is not to be given, XRT should be started in a timely fashion after conservative surgery is performed (useally within 2-4 weeks). XRT may be delayed if significant seroma is present, if a cellulitis is present, if arm range of motion is still limited, or if incisions are not healed. - Stage I: At this time, no subgroups have been defined in which XRT therapy can be omitted following breast conserving surgery. E: - In general, all patients having breast conservation should have post-operative breast irradiation. There are high rates of local recurrence after local surgery without radiotherapy. One randomised trial shows that selected women with small, good prognosis tumours (histological grade 1, tumour size less than 10 mm and node negative) have acceptable results without radiotherapy (BASO II Trial - awaiting publication). N: - Postoperative locoregional irradiation reduces the risk of a locoregional recurrence by two-thirds and results in an improved chance of survival. A6.3 Indikationen zur postoperativen Radiotherapie nach Mastektomie sind: - unradikale Resektion (R1-R2) - axillärer Lymphknotenbefall mit = 4 positive Lymphknoten - pT3/T4-Karzinome - Kombination ungünstiger Prognosefaktoren (-pT2-Karzinome mit einer Größe > 3 cm; 1-3 postitive LK; - multizentrische Tumoren - peritumorale Gefäßinvasion - Befall der Pektoralisfaszie oder Sicherheitsabstand < 5 mm - R1- und R2-Resektion oder R0 mit Sicherheitsabstand <1mm - Rezeptornegativität , G3.) Statements der internatinalen Leitlinien S: - Radiotherapy should be given to the chest wall after mastectomy in those patients judged to be at high risk of local recurrence.(A) A: - Postmastectomy radiotherapy is recommended for women at high risk of local or regional relapse. (Level of evidence: I) 91 U: - Literature indicates a role for post-mastectomy XRT in improving locoregional control and survival for certain early stage patients with high risk features. These high risk features include positive axillary lymph nodes (especially when >= 4 positive lymph nodes are present), pectoralis fascia involvement, primary tumor size >= 5 cm in maximal diameter, estrogen receptor negativity (when present in conjunction with other high risk features), and positive surgical margins. Patients with extranodal disease extension, a positive high axillary lymph node, or a large axillary lymph node have also traditionally been considered for postoperative XRT, although data to support this is lacking. E: - Most women with smaller tumours derive minimal benefit from radiotherapy after mastectomy. Women with adverse features (i.e. large tumour size, high tumour grade, >4 axillary nodes involved and vascular invasion) benefit from adjuvant chest wall irradiation. - Radiotherapy should be delivered to the axilla and supraclavicular fossa when only a lesser surgical axillary staging procedure such as 4-node sample or sentinel nodal biopsy is performed and reveals involved node(s). - The presence of extracapsular spread of the cancer from involved nodes into the axillary soft tissue is not, in itself, an indication for radiotherapy to the axilla, nor is the number or the percentage of involved nodes. B3.2 Thoraxwandrezidiv nach Mastektomie : (Nach R0-Resektion) Eine postoperative Bestrahlung sollte interdisziplinär diskutiert und entschieden werden. Statements der internationalen Leitlinien A: - Locoregional recurrence following mastectomy: Complete excision of locoregional recurrent macroscopic disease allows more effective radiotherapy and improves local control. Radiotherapy should be administered to the entire chest wall and draining nodal areas if they have not been previously irradiated. (Level of evidence: III) - If the local recurrence is too extensive for excision with primary closure, radiotherapy should be considered as an alternative to surgery, as high rates of complete response can be achieved with radiotherapy alone. (Level of evidence: IV) E: - The prognosis for a woman developing a breast recurrence after breast conserving treatment is better than for a local recurrence after mastectomy. An expected 5-year disease-free survival rate of 50% and relapse free rates of up to 85% have been reported. A further wide local excision after recurrence is associated with a high subsequent risk of breast recurrence and mastectomy is generally the treatment of choice in this situation unless radiation was withheld during primary treatment. Re-treatment with radiation is rarely advised due to the high incidence of complications and there is no clear evidence about the value of systemic therapy after recurrence in the breast. - Eighty to ninety percent of all local recurrences after mastectomy appear in the first 5 years. After local recurrence only about 30% of women are free of metastases at 5 years and 7% at 10 years. Complete excision of localised disease is recommended when this can be safely achieved with primary closure. Radiation therapy should generally be used but may not be possible when that site has been irradiated previously. A9 Die Nachsorgeuntersuchungen sollten im Regelfall in den ersten drei Jahren nach der Primäroperation vierteljährlich, im vierten und fünften Jahr halbjährlich erfolgen, ab dem sechsten Jahr jährlich erfolgen und schließen Vorsorgeuntersuchungen (Früherkennung) mit ein. Statements der internationalen Leitlinien U: - Stage 0: The guideline for follow-up refers only to the asymptomatic patient. New or persistent symptoms must be evaluated using whatever diagnostic studies are appropriate. 92 Annual mammography, history and physical examination are recommended. The use of chest xrays, serum chemistries, bone scancs, and soluble markers are not indicated for routine follow-up of patients with Stage 0 breast cancer. Patients taking tamoxifen should have annual eye exams as well as annual pap and pelvic exams. - Stage I: The guideline for follow-up refers only to the asymptomatic patient. New or persistent symptoms must be evaluated using whatever diagnostic studies are appropriate. The use of chest x-rays, serum chemistries, bone scancs, and soluble tumor markers are not indicated for the routine follow-up of patients with Stage I breast cancer and are not recommended outside of clinical trials. Patients who have Stage I breast cancer should be followed with yearly mammography. Clinical breast examination should be performed every 3-4 months for 2 years, then every 6 months for 3 more years. Thereafter, medical care should be rendered according to routine health recommendations. Patients taking tamoxifen should have annual eye exams as well as annual pap and pelvic exams. - Stage II: The guideline for follow-up refers only to the asymptomatic patient. New or persistent symptoms must be evaluated using whatever diagnostic studies are appropriate. The use of chest x-rays, serum chemistries, bone scancs, and soluble tumor markers are not indicated for routine follow-up of patients with Stage II breast cancer and are not recommended outside of clinical trials. Patients who have Stage II breast cancer should be followed with yearly mammography. Clinical breast examination should be performed every 3-4 months for 2 years, then every 6 months for 3 more years. Thereafter, medical care should be rendered according to routine health recommendations. Patients taking tamoxifen should have annual eye exams as well as annual pap and pelvic exams. N: - Mammography and possibly also physical examination contribute to an early diagnosis of contralateral breast carcinoma. A9.1 Labor und apparative Diagnostik sind bei anamnestischen oder klinischen Verdacht auf Rezidiv und Metastasen einzusetzen. Statements der internationalen Leitlinien S: - Routine screening for distant metastases in asymptomatic women should not be performed. (A) A: - For women who have been treated for early breast cancer and who continue to feel well, regular scans and tests do not improve the length or quality of life. (Level of evidence: II) - The routine use of tumour markers is not recommended. (Level of evidence: III) - A minimal follow-up schedule is recommended, as there is no evidence that frequent intensive follow-up confers any survival benefit or increase in quality of life. (Level of evidence: II) U: - Stage 0: The guideline for follow-up refers only to the asymptomatic patient. New or persistent symptoms must be evaluated using whatever diagnostic studies are appropriate. Annual mammography, history and physical examination are recommended. The use of chest xrays, serum chemistries, bone scancs, and soluble markers are not indicated for routine follow-up of patients with Stage 0 breast cancer. Patients taking tamoxifen should have annual eye exams as well as annual pap and pelvic exams. - Stage I: The guideline for follow-up refers only to the asymptomatic patient. New or persistent symptoms must be evaluated using whatever diagnostic studies are appropriate. The use of chest x-rays, serum chemistries, bone scancs, and soluble tumor markers are not indicated for the routine follow-up of patients with Stage I breast cancer and are not recommended outside of clinical trials. Patients who have Stage I breast cancer should be followed with yearly mammography. Clinical 93 breast examination should be performed every 3-4 months for 2 years, then every 6 months for 3 more years. Thereafter, medical care should be rendered according to routine health recommendations. Patients taking tamoxifen should have annual eye exams as well as annual pap and pelvic exams. - Stage II: The guideline for follow-up refers only to the asymptomatic patient. New or persistent symptoms must be evaluated using whatever diagnostic studies are appropriate. The use of chest x-rays, serum chemistries, bone scancs, and soluble tumor markers are not indicated for routine follow-up of patients with Stage II breast cancer and are not recommended outside of clinical trials. Patients who have Stage II breast cancer should be followed with yearly mammography. Clinical breast examination should be performed every 3-4 months for 2 years, then every 6 months for 3 more years. Thereafter, medical care should be rendered according to routine health recommendations. Patients taking tamoxifen should have annual eye exams as well as annual pap and pelvic exams. E: - A Cochrane review has compared the effects of intensive follow-up with less intensive approaches. Four randomised trials with 3204 patients were included in the review. Although some of the trials asked different questions, the reviewers concluded that regular physical examination and yearly mammography appears to be as effective as more intensive approaches that include special tests. This finding was robust for survival, time to detection of recurrence and quality of life. - Although there is consensus that intensive follow-up is not beneficial, there is a need for more trials on who should be carrying out follow-up and how it is best organised. N: - No benefit is to be expected in terms of survival from intensive follow-up for the purpose of detecting asymptomatic distant metastases. A9.3 Nach Mastektomie jährliche Mammographiekontrollen der kontralateralen Brust. Nach brusterhaltender Operation in den ersten drei Jahren halbjährliche, danach jährliche Mammographie-Kontrollen der primär erkrankten Brust. Die Kontrolle der kontralateralen Brust erfolgt in jährlichen Abständen. Statements der internationalen Leitlinien S: - Mammograms of the treated breast should be performed one year after treatment to give a baseline for future comparison; and every 1-2 years thereafter. (B) - Clinical examination of the contralateral breast should be carried out at each clinic visit and mammography every 1-2 years. (B) E: - Patients with DCIS should have regular mammograms of both breasts to detect any possible recurrence of DCIS or breast cancer 94 Evidenzlevel zu der schottischen Leitlinie: A: requires at least one randomised controlled trial as part of a body of literature of overall good quality and consistency addressing the specific recommendation B: Requires the availability of well conducted clinical studies but no randomised clinical trials on the topic of recommendation. C: Requires evidence obtained from expert committee reports or opinions and/or clinical experiences of respected authorities. Indicates an absence of directly applicable clinical studies of good quality Evidenzlevel zu der australischen Leitlinie: Level I: Evidence is obtained from a systematic review of all relevant randomised controlled trials. Level II: Evidence is obtained from at least one properly designed randomised controlled trial. Level III: Evidence is obtained from well-designed controlled trials without randomisation; OR from well-designed cohort or case-control analytic studies, preferably from more than one centre or research group, OR from multiple time series with or without the intervention. Level IV: This represents the opinions of respected authorities based on clinical experience, descriptive studies or reports of expert committees. 95 Anhang 9 Anforderung an das Qualitätsmanagementsystem Brustkrebs a. Qualitätsindikatoren zur S3-Leitlinie erarbeitet von der BQS (EG Mammachirurgie) I. Spezifische Qualitätsindikatoren A1 Früherkennung, Screening Nr Qualitätsbeobachtung Früh Anzahl pTis bei Ersteingriff erken nung (1) 02 Darstellung von Anzahl DCIS Anzahl LCIS Vorschläge der Gruppe Indikator für die Qualität der Früherkennung, für diese Qualität zeichnet der Operateur nicht allein verantwortlich > 15 % des Gesamtkollektives Entdeckte Karzinome bei offener Biopsie Angemessene Rate entdeckter Karzinome per offener Biopsie Z: OPS Biopsie 1:2 maligne/benigne N: Histologie maligner Befund Postoperatives Präparatröntgen nach präoperativer Markierung Möglichst oft Präparatuntersuchung durch Röntgen nach präoperativer Markierung > 95% A5 Operative Therapie des Mammakarzinoms Nr Qualitätsbeobachtung Früh pT pN M –Kategorie bei erken Ersteingriff nung (2) 14 15 Darstellung von Vorschläge der Gruppe Anzahl pT1 <= 2 cm PT1 > 35 % Anzahl pT2 >2 bis 5 cm PT2 > 25 % Anzahl pT3 >5cm Anzahl pT4 Brustwand/Haut Revisionsoperationen Möglichst selten Revisionsoperationen aufgrund von intra- bzw postoperativen Komplikationen in der eigenen Einrichtung Postoperative Wundinfektion Selten postoperative Wundinfektion <5% <5% A5.1 Brusterhaltende Therapie Nr 12 Qualitätsbeobachtung Brusterhaltende Operationen Darstellung von Vorschläge der Gruppe Angemessene Zusatz „bei pT1 und pT2-Ca“ > 60% Indikationsstellung zur BET 96 A5.6 Operative Therapie der Axilla 11 Axilladissektion beim invasiven Mamma-Ca (2) Möglichst viele Behandlungsfälle mit Entfernung von mindestens 10 LK bei Axilladissektion bei allen invasiven Karzinomen (außer Patientinnen in Studien zur Sentinel-LK-Biopsie) > 95% A6 Pathohistologische Untersuchung Nr 03 Qualitätsbeobachtung Hormonrezeptoranalyse bei Mamma-Ca 04 Angabe pT, pN und M bei invasivem Ca 07 Angabe des Pathologen zum Sicherheitsabstand Darstellung von Immer immunhistochemische Hormonrezeptoranalyse bei invasivem Mamma-Ca Immer Angabe pT, pN und M bei invasivem Ca Immer Angabe des Pathologen zum Sicherheitsabstand (minimale Entfernung des Tumors vom Schnittrand in mm) Vorschläge der Gruppe > 95% Verantwortlichkeit des Pathologen: Angabe zu pT und pN Verantwortlichkeit des Klinikers: Angabe zu M 100 % > 95 % A7.2 Strahlentherapie nach brusterhaltender Operation eines invasiven Mamma-karzinoms Nr 13 Qualitätsmerkmal Nachbestrahlung bei BET Qualitätsziel Bei gegebener Indikation zur brusterhaltenden Operation beim invasiven Ca soll die Restbrust nachbestrahlt werden Vorschläge der Gruppe > 95% Basisstatistik Auswertung: Nachbestrahlung nach DCIS A8 Systemische adjuvante Therapie (Hormon-und Chemotherapie) Nr 16 Qualitätsmerkmal Adjuvante medikamentöse Therapie bei invasivem Mamma-Ca Qualitätsziel Möglichst oft adjuvante medikamentöse Therapie bei invasivem Mamma-Ca 97 Vorschläge der Gruppe > 90% A8.2 Endokrine Therapie Nr 17 Qualitätsmerkmal Endokrine Therapie bei rezeptorpositivem Befund Qualitätsziel Möglichst hoher Anteil endokriner Therapie als adjuvante Therapie bei rezeptorpositivem Befund Vorschläge der Gruppe > 90% Qualitätsziel Möglichst hoher Anteil Chemotherapie als adjuvante Therapie bei rezeptornegativem Befund Vorschläge der Gruppe > 90% A8.3 Chemotherapie Nr 18 Qualitätsmerkmal Chemotherapie bei rezeptornegativem Befund Ia Allgemeine Qualitätsindikatoren: Nr 19 Nr Qualitätsbeobachtung Meldung an epidemiologisches Krebsregister oder Tumorzentrum Qualitätsbeobachtung Patientenzufriedenheit Darstellung von Immer Meldung an ein epidemiologisches Krebsregister oder Tumorzentrum Darstellung von - Art und Zeitpunkt der vorliegenden Befunde - Informationsvermittlung - Professionellen-Zufriedenheit - Programm-Abbrecher Vorschläge der Gruppe Vorschläge der Gruppe z.Zt. nicht realisierbar, sollte sobald es ein validiertes Instrument gibt, aufgenommen werden. II. Indikatoren zur Ergebnisqualität der S3-Leitlinie - Eventfreie Überlebenszeit - Mortalitätsrate der Jahreskohorten der Eingeschriebenen mit Erstmanifestation - Zeitpunkt des Rezidives je Stadium - Anteil des Rezidives je Stadium - Zeitpunkt der Fernmetastasen je Stadium - Anteil der Fernmetastasen je Stadium 98 zu Anhang 9: Anforderung an das Qualitätsmanagementsystem Brustkrebs b. Versorgungssequenz von Frauen mit Brustkrebs Begründeter Verdacht auf eine Brustkrebserkrankung ?? ?? ?? ?? ?? ?? Organisation der vortherapeutischen Phase durch den Gynäkologen („Lotse“) Erhebung der Anamnese Falls noch nicht erfolgt: Diagnosesicherung entsprechend der S3-Leitlinie „Brustkrebsfrüherkennung“ (ggf. im Mammazentrum) Komplettierung der Diagnostik im Rahmen des Staging (ggf. im Mammazentrum) Planung der Therapie zusammen mit der Patientin und richtungsweisende Entscheidung über ersten Behandlungsschritt (Operation oder systemische Therapie) und Festlegung der durchführenden Institutionen Einschreibung in DMP Operation einer Brustkrebserkrankung ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? Durchführung an einem interdisziplinären Mammazentrum Information über Therapie und ggf. Alternativen, mögliche Teilnahme an klinischen Studien sowie über psychologische Unterstützung Bestätigung bzw. ggf. Korrektur des Therapieplans zusammen mit der Patientin Einräumen der Möglichkeit zur Einholung einer Second Opinion Operative Behandlung entsprechend nationaler Leitlinie Abschlussgespräch nach Vorliegen der Histologie, Prognosefaktoren und aller weiteren Patienten-relevanten Informationen Planung der weiterführenden Behandlung (systemische und Strahlentherapie) Zufriedenheitsmessung Koordination weiterer Behandlungen erfolgt durch den Gynäkologen Systemische Therapie einer Brustkrebserkrankung ?? ?? ?? ?? ?? Die primäre oder adjuvante systemische Chemo-, Hormon- und/oder Immuntherapie erfolgt ambulant, entweder in der Klinik, der Gynäkologischen oder Onkologischen Praxis Information über Durchführung, Nebenwirkungen und Risiko-Nutzen-Analyse, Teilnahme an klinischen Studien Planung und Durchführung entsprechend der DKG / AGO – Leitlinie Sorgfältiges Monitoring von Toxizitäten in Zusammenarbeit mit Gynäkologen Abschlussuntersuchung und Information über Ablauf der Nachsorge Strahlentherapie einer Brustkrebserkrankung ?? ?? Die Strahlentherapie wird ambulant in der Strahlentherapie-Abteilung einer Klinik durchgeführt Information über Durchführung, Nebenwirkungen und Risiko-Nutzen-Analyse, Teilnahme an klinischen Studien 99 ?? ?? ?? Planung und Durchführung entsprechend der DKG / AGO – Leitlinie Sorgfältiges Monitoring von Toxizitäten in Zusammenarbeit mit Gynäkologen Abschlussuntersuchung und Information über Ablauf der Nachsorge Nachsorge ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? Die Organisation und Durchführung erfolgt ambulant durch den Gynäkologen Allgemeine Beratung (Genetik, Hormonersatztherapie, Beratungsstellen, Selbsthilfegruppen, psychologische Unterstützung) Herstellung von Schnittstellen zu Hausarzt und im Bedarfsfall zu Rehabilitationsmediziner, Psychoonkologen, Physiotherapeuten, onkologische Fachkrankenpflege oder Ernährungsberatung sowie Selbsthilfegruppen Ziel der Nachsorge ist die vollständige Rehabilitation der Patientin und Zurück-führung in die Brustkrebsfrüherkennung Schulung der Patientin in der Selbstuntersuchung Regelmäßige Information über notwendige und nicht-notwendige Maßnahmen Messung der Patientenzufriedenheit Bei langfristigen Therapien: Monitoring der Therapiecompliance und Toxizitäten bzw. Spättoxizitäten Einleitung weiterführender diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen bei neu aufgetretener Symptomatik Weiterleitung von Informationen über Gesundheitsstatus der Patientin an die primärbehandelnde Klinik Lokalrezidiv bei Brustkrebserkrankung ?? Äquivalenter Ablauf wie bei Primärerkrankung Fernmetastasierung bei Brustkrebserkrankung ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? Die Koordination erfolgt ambulant über den Gynäkologen ggf. über interdisziplinäre Tumorzentren Für einzelne Therapieschritte bzw. Erkrankungsstadien kann ein stationäre Behandlung erforderlich sein. Kontinuierliche Information der Patientin über Prognose, grundsätzliche Therapieziele und Therapieoptionen Festlegung der Therapie durch den onkologisch versierten Gynäkologen oder in der Mammakarzinombehandlung versierten Onkologen, ggf. in interdisziplinären Konferenzen Durchführung der medikamentösen Behandlung erfolgt ambulant entweder in der Klinik, der Gynäkologischen oder Onkologischen Praxis Durchführung der Strahlentherapie in den Abteilung für Strahlentherapie in der Klinik bzw. palliativer operativer Eingriffe in der jeweiligen Fachklinik Gewährleistung adäquater supportiver Maßnahmen durch die entsprechenden Fachdisziplinen In der Terminalphase Überweisung an Palliativmediziner erwägen. 100 zu Anhang 9: Anforderung an das Qualitätsmanagementsystem Brustkrebs c. Dokumentationsgrundlagen zur interdisziplinären Leitlinie „Mammakarzinom“ der Deutschen Krebsgesellschaft Stammdaten: ? ? Patienten-ID ? ? Pat.-Nachname ? ? Pat.-Vorname ? ? Pat.-Geburtsdatum ? ? Pat.-Wohnort mit PLZ und Straße ? ? Hausarzt mit Adresse Konsultierte Klinikärzte: ? ? Einweisender Arzt mit Adresse ? ? Name des Arztes ? ? Fachbereich ? ? Datum der ersten Konsultation Ersterhebung: ? ? Erstdiagnosedatum ? ? Erstaufnahmedatum ? ? Allg. Leistungszustand (ECOG) ? ? Erstaufnehmende Abteilung des Klinikums ? ? Tumorlokalisation (verschlüsselt nach ICD 10) ? ? Tumorhistologie (verschlüsselt nach Tumorhistologieschlüssel nach Grundmann/Hermanek/Wagner 1997) ? ? Grading ? ? Seitenlokalisation ? ? Fernmetastasen ja/nein ? ? Fernmetastasen-Lokalisation ? ? TNM-Klassifikation ? ? andere Klassifikation (z.B. Hormonrezeptorstatus, FIGO) ? ? Informationsquelle ? ? Menopausen-Status ? ? Pathologisches Labor ? ? Nummer des Pathologie-Befundes ? ? Datum des Pathologie-Befundes ? ? Tumortyp (invasiv, DCIS, andere nicht-invasive, nicht bestimmbar) ? ? Resektionsränder (< 1mm, 1-5mm, > 5mm, unbekannt) ? ? Maximale Invasionstiefe (in mm) ? ? Anzahl entfernter Lymphknoten ? ? Anzahl befallener Lymphknoten 101 Therapie (wird über Therapiebeginn-Datum zu Ersterhebung bzw. zum Verlauf zugeordnet): ? ? Maßnahme, gruppiert in z.B. organerhaltende OP, radikale OP, diagnostische OP, Lymphknoten-OP, systemische Behandlung und/oder lokale/lokoregionale Bestrahlung, lokoregionäre Bestrahlung, Hormontherapie, Gentherapie, usw. ? ? therapierende Klinik ? ? Multimodalität ? ? Therapie-Phase (primär/sekundär/unbekannt) ? ? Therapie-Ziel (kurativ/palliativ/diagnostisch) ? ? OP-Datum bzw. Therapiebeginn-Datum ? ? Therapieende-Datum ??Bei OP: Level der Lymphknotenausräumung ??Bei Bestrahlung: Lokalisation (Brust, Brustwand, Axilla, mehrere Lokalisationen, mehrere Seiten) ??Bei systemischer Therapie: Hormontherapie-Typ (Tamoxifen, Ovarektomie, Progestagen, Aromatase-Inhibitor, andere, unbekannt) ??Bei systemischer Therapie: Chemotherapie-Typ (CMF, Anthrazyklin-basiert, andere (innerh. Studie), andere (ausserh. Studie), unbekannt) ??Bei systemischer Therapie: Studienbezeichnung (z.B. BASOII, ABC, EORTC Trial D, Epirubicin v CMF, ATAC, andere, unbekannt) Verlauf: ? ? Beurteilungsdatum ? ? Gesamtbeurteilung (CR/PR/NC/PD/MR...) ? ? Verlauf Primärtumor (Kein Tumor nachweisbar/ Tumorreste/ Lokalrezidiv/ Fraglicher Befund) ? ? Regionäre LK (keine Metastasen/ Residuale reg. LK/ LK-Rezidiv/ Fraglicher Befund) ? ? Fernmetastasen ja/nein ? ? Fernmetastasen Lokalisation ? ? Fernmetastasen Verlauf (Metastasen neu/ verblieben/ neu und verblieben/ reduziert/ nicht mehr nachweisbar) Abschluß: ? ? Abschluß-/Sterbedatum ? ? Bei Tod: Obduktion ja/nein ? ? Bei Tod: Todesursache (tumorbedingt/ tumorunabhängig/unbekannt) ? ? Informationsquelle (eigenes Zentrum/niedergelassender Arzt/Meldezentrum) (Legende: ? ? Allgemeine Dokumentation für alle Karzinomarten ?? Zusätzliche Dokumentation für Mammakarzinom) 102 Anhang 10 An der Erstellung der nationalen Leitlinie beteiligte Experten: Mitglieder der Expertengruppe S3-Leitlinie Mammakarzinom Prof. Dr. R. Kreienberg Leitlinienkoordinator Herr PD. Dr. M. Koller Herr Prof. Dr. W. Lorenz AWMF (Moderator Konsensusverfahren) AWMF (Moderator Konsensusverfahren) Dr. D. Alt Prof. Dr. G. Bastert Prof. Dr. D. Berg Frau R. Bodenmüller-Kroll Prof. Dr. W. Böcker PD Dr. A. du Bois Prof. Dr. H. Delbrück Prof. Dr. J. Dunst Frau Dr. B. Ernst Frau U. Henscher Prof. Dr. P. Hermanek Frau Prof. Dr. S.H. Heywang-Köbrunner Frau Dr. A. Lebeau PD Dr. G. v. Minckwitz Prof. Dr. Klaus Neis Prof. Dr. R.R. Olbrisch Prof. Dr. K. Possinger Prof. Dr. H. Sauer Dr. W. Sauerbrei Dr. S. Sauerland Prof. Dr. P.M. Schlag Prof. Dr. M. Schönfelder Frau Prof. Dr. I. Schreer Frau H. Schulte Prof. Dr. K.-D. Schulz Prof. Dr. Ch. Thomssen Prof. Dr. J. Weis Aktion: Bewusstsein für Brustkrebs Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) Konferenz onkologischer Kranken- und Kinderkrankenpflege (KOK) Deutsche Gesellschaft für Pathologie Arbeitskreis « Supportive Maßnahmen in der Onkologie » Arbeitsgemeinschaft Rehabilitation, Nachsorge und Sozialmedizin (ARNS) Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie (ARO) Allgemeinmedizin, Feldstudie Zentralverband der Physiotherapeuten/Krankengymnasten (ZVK) ISTO, Kommission Qualitätssicherung Deutsche Röntgengesellschaft Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Berufsverband der Frauenärzte e.V. Verein der Deutschen Plastischen Chirurgen Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren (ADT) GMDS Klinische Epidemiologie Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie (CAO) Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie (CAO) Deutsche Gesellschaft für Senologie Bundesverband: Frauenselbsthilfe nach Krebs Deutsche Gesellschaft für Senologie Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Arbeitsgemeinschaft für Psychosoziale Onkologie (PSO) Evidenzbewertung der S3-Leitlinie Mammakarzinom Dr. G. Antes Frau Dr. M. Lelgemann Dr. H.-J. Lück Dr. Y. Falck-Ytter Dr. S. Sauerland Prof. Dr. Ch. Thomssen PD Dr. M. Untch Dr. A. von Maxen Deutsches Cochrane Zentrum Deutsches Cochrane Zentrum Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Deutsches Cochrane Zentrum Klinische Epidemiologie Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Deutsches Cochrane Zentrum Frau Dr. I. Kopp Dr. W. Sauerbrei AWMF GMDS 103 Mitglieder der Expertengruppe S1-Leitlinie Mammakarzinom Prof. Dr. V. Barth Prof. Dr. G. Bastert Prof. Dr. W. Böcker Prof. Dr. H. Delbrück Prof. Dr. M. Dietel Prof. Dr. J. Dunst Dr. J. Fahlke Prof. Dr. A.M. Feller Prof. Dr. P. Hermanek Frau Prof. Dr. S.H. Heywang-Köbrunner Prof. Dr. K. Höffken Prof. Dr. W. Jonat Prof. Dr. R. P. Müller Prof. Dr. R.R. Olbrisch Prof. Dr. K. Possinger PD Dr. W. Sauerbrei Dr. S. Sauerland Prof. Dr. M. Schönfelder Frau Prof. Dr. I. Schreer Prof. Dr. K.-D. Schulz Beratend bei S1-Leitlinie haben mitgewirkt: Prof. Dr. R. Andreesen Prof. Dr. H.G. Bender Prof. Dr. H. Gabbert Prof. Dr. H.G. Joost Prof. Dr. R. Kreienberg PD Dr.M. Müller-Stimpfle Prof. Dr. H. Sauer Prof. Dr. R. Sauer Prof. Dr. P.M. Schlag Prof. Dr. G. Schott Deutsche Röntgengesellschaft Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Deutsche Gesellschaft für Pathologie Arbeitsgemeinschaft Rehabilitation, Nachsorge und Sozialmedizin (ARNS) Deutsche Gesellschaft für Pathologie Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie (ARO) Deutsche Gesellschaft für Chirurgie Vereinigung Deutscher Plasticher Chirurgen Leitlinienkoordinator, Kommission Qualitätssicherung Deutsche Röntgengesellschaft Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie Detusche Gesellschaft für Gynäkologie u. Geburtshilfe, AGO Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie Verein der Deutschen Plastischen Chirurgen Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) GMDS Klinische Epidemiologie Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie (CAO) Deutsche Gesellschaft für Senologie Deutsche Gesellschaft für Senologie Deutsche Gesellschaft für Hämatolgie und Onkologie Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Gerburtshilfe Deutsche Gesellschaft für Pathologie Deutsche Gesellschaft für Klninische Pharmakologie und Toxikologie Deutsche Krebsgesellschaft e.V. Deutsche Röntgengesellschaft Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie (CAO) Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren (ADT) Mitglieder der Expertengruppe Mammakarzinom der AGO* PD Dr. Gunter von Minckwitz PD Dr. C. Thomssen Prof. Dr. W. Audretsch Dr. M. Böhme Dr. K. Brunnert PD Dr. S. D. Costa Prof. Dr. P. Dall Prof. Dr. I. J. Diel Dr. N. Fersis PD Dr. M. Friedrich Dr. K. Friedrichs Prof. Dr. B. Gerber Dr. U. J. Göhring PD Dr. V. Hanf Dr. N. Harbeck Dr. G. Heinrich Dr. Chr. Jackisch Dr. W. Janni Dr. H. Junkermann Prof. Dr. V. Möbus Prof. Dr. U. Nitz Frankfurt/M. Hamburg Düsseldorf Magdeburg Osnabrück Frankfurt Düsseldorf Mannheim Tügingen Homburg/Saar Hamburg Rostock Bonn Ulm München Fürstenwalde Münster München Bremen Frankfurt/M. Düsseldorf 104 Dr. C. Oberhoff Prof. Dr. G. Schaller Prof. Dr. A. Scharl Dr. A. Schmutzler Prof. Dr. W. Simon Dr. E. F. Solomyer PD Dr. M. Untch Prof. Dr. W. Jonat Dr. An. Schneeweiß Essen Berlin Amberg Bonn Stuttgart Tübingen München Kiel Heidelberg * Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe 105
