Standardisierte Diagnostik und Therapie verbessern das Überleben

Ösophagusvarizen: Standardisierte
Diagnostik und Therapie
verbessern das Überleben
03.09.2016 | T. Goeser
Ösophagusvarizenblutung
•
30 % der Patienten mit Leberzirrhose haben bei Diagnosestellung
Varizen
•
Progression von kleinen zu großen Varizen beträgt 4% bis 30% / Jahr
•
1/3 der Fälle erleiden Ösophagusvarizenblutung
• 20 - 30 % Mortalität
• Aktuell 15 - 16%
Jairath et al. Dig Liver Dis 2014
Reverter et al. Gastroenterology 2014
•
Mortalität korreliert mit MELD-Score
• MELD ≥ 19
• MELD ≤ 11
Mortalität ≥ 20%
Mortalität ≤ 5%
Reverter et al. Gastroenterology 2014
•
Seite 2
70 % der Überlebenden haben Rezidivblutungen innerhalb eines Jahres
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Portale Hypertension
Portosystemischer Druckgradient (HVPG)
Seite 3
normal:
3 - 6 mmHg
portale Hypertension:
> 6 mmHg
klinisch relevante
portale Hypertension:
mmHg
>10 - 12
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
DeFranchis et al., J Hepatol 2000
Prophylaxe der Varizenentstehung
Präprimäre
Prävention
Primärprävention
(EV ≥ 5 mm)
Sekundärprävention
Hämostase
klein
Beginn der
Zirrhose
Varizenentstehung
Therapie der
Grunderkrankung!
Seite 4
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
groß
Erste Blutung
Primärprophylaxe - Varizenentstehung
n=213, HVPG >6, keine Varizen zu Studienbeginn
Kein Einfluss von Betablockern auf
Varizenentstehung
Varizenentstehung abhängig
von Baseline-HVPG
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Timolol
Placebo
p = 0,89
Patienten ohne
primären Endpunkt
Patienten ohne
Primären Endpunkt (%)
1,0
Baseline HVPG
<10 mm Hg
0,8
Baseline HVPG
≥10 mm Hg
0,6
0,4
0,2
p = 0,004
0,0
12
24
36
48
Monate
60
72
12
24
36
48
60
72
Monate Follow-up
Groszmann et al. N Engl J Med 2005
Seite 5
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Prophylaxe der Varizenentstehung
Präprimäre
Prävention
Primärprävention
(EV ≥ 5 mm)
Sekundärprävention
Hämostase
klein
Beginn der
Zirrhose
Therapie der
Grunderkrankung!
groß
Varizenentstehung
Nicht sinnvoll!
Kontrolle alle
2-3 Jahre
Erste Blutung
???
TE + Thrombo
Identification of patients with cACLD who can safely avoid screening endoscopy (rule-out)
• Patients with a liver stiffness <20 kPa and with a platelet count >150,000 have a very low risk
of having varices requiring treatment, and can avoid screening endoscopy (1b;A).
Seite 6
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Primärprophylaxe – Varizenblutung
(4 RCT, Einzeldatenanalyse, n=589)
Keine Varizenblutung
100
Propanolol n=203
Nadolol n=83
Behandlung 78 ± 3%
Patienten (%)
80
78+3 %
p = 0,002
65+3 %
Kontrolle 65 ± 3%
60
Plazebo n=303
40
20
Überleben
71+3 % vs. 68+3 %, n.s.
0
1
2
Jahre
Seite 7
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Poynard et al. NEJM 1991
Therapiephase
Follow-up nach Absetzen
1,1
Propranolol
Placebo
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0
500
1.000
1.500
2.000
Tage seit Randomisierung bis zur
Varizenblutung
Seite 8
Anteil Patienten ohne Blutung
Anteil Patienten ohne Blutung
1,1
25 nach Propranolol
24 Placebo
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0
200
400
600
800
1.000
Tage nach Absetzen bis zur
Varizenblutung
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Abraczinskas et al. Hepatology 2003
Carvedilol for primary prophylaxis of variceal
bleeding in cirrhotic patients with haemodynamic
non-response to propranolol
Responsekriterium
HVPG <12 mm
Propanolol 80 -160 mg/d
Carvedilol 6,25 – 50 mg/d
Patienten (n)
Child A
66
Child B
30
Child C
8
MELD
11,6
Seite 9
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
65% !
Reiberger et al., Gut 2012 epub
Carvedilol for primary prophylaxis of variceal
bleeding in cirrhotic patients with haemodynamic
non-response to propranolol
Propanolol NR
56% Carvedilol
Response !
Follow up 2 Jahre
GI-Blutung
Carv
5%
Prop
11%
EVL
25%
Mortalität
Carv
11%
Prop
14%
EVL
31%
Seite 10
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Reiberger et al., Gut 2012 epub
Carvedilol or propranolol in portal
hypertension? A randomized comparison
RCT, n=38
Carvedilol (n =
21)
Lebervenenverschlussdruckgradient,
LVDG
Baseline >12 mm Hg
nach 90 Tagen
Age (years)
58.2 ± 6.8
56.2 ± 6.1
Sex (male/female)
12/9
12/5
MELD score
10.7 ± 4.3
10.5 ± 4.0
Child–Pugh score
8±2
8±2
Child class A/B/C
8/7/6
6/6/4
Alcohol
18
12
Hepatitis B/C
0/2
1/0
Alcohol + hepatitis C
1
3
Idiopathic
0
1
Grade 0
7
5
Grade 1
7
4
Grade 2
3
7
Grade 3
4
1
5
5
Cirrhosis etiology (n)
Propanolol
- 12,5% + 16
Carvidolol
- 19,3% + 16
Baseline vs. 90 d
p<0,05
Prop vs. Carv
n.s.
Variceal status (n)
Former variceal bleeding (n)
Seite 11
Propranolol (n =
17)
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Hobolth et al., Scand.J.Gastroenterol. 2012
Primärprophylaxe mittlere / große Varizen
Was sagt Baveno VI ?
• Traditional NSBB (propranolol, nadolol) (1a;A) and carvedilol
(1b;A) are valid first line treatments.
• Carvedilol is more effective than traditional NSBB in reducing
HVPG (1a;A) but has not been adequately compared head-tohead to traditional NSBB in clinical trials.
Seite 12
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Varizenblutung – Primärprophylaxe
Ligatur vs. Betablocker
Erste Blutung
Tod, alle Ursachen
Relative risk, fixed model (Cumulative analysis)
Bilateral CI, 95% for trials, 95% for MA
Relative risk, fixed model (Cumulative analysis)
Bilateral CI, 95% for trials, 95% for MA
Size
Sizes
56
Chen 1999
56
Sarin 1999
145
0,494, p = 0,10
145
175
Jutabha 2000
0,476, p = 0,078
210
de la Mora 2000
0,487, p = 0,065
234
Chen 1999
0,639, p = 0,68
Sarin 1999
0,382, p = 0,041
De 1999
De 1999
0,961, p = 0,88
Lui 2002
Lui 2002
344
Lo 2002
0,557, p = 0,014
444
Lo 2002
596
Schepke 2004
0,686, p = 0,034
Rel. Risk
0,0
0,1 0,4 1,0 2 3 5
199
de la Mora 2000 1,037, p = 0,93
0,498, p = 0,034
Schepke 2004
175
1,113, p = 0,81
Rel. Risk
1,003, p = 0,99
0,2
1,034, p = 0,81
0,3
0,5 0,7 1,0
2
3
309
409
561
4 5
Adverse events
Relative risk, fixed model
Bilateral CI, 95% for trials, 95% for MA
EVL
BB
Sarin 1999
2/45
2/44
De1999
0/15
1/15
de la Mora 2000
0/12
2/12
Lui 2002
2/44
20/66
Lo 2002
0/50
2/50
Schepke 2004
5/75
12/77
9/241
39/264
Total
0,344, p = 0,0024
Meta-Analyse Ligatur vs. Betablocker:
• Weniger Blutungen bei Ligatur
• Mehr schwere Adverse Events bei Ligatur
• Kein Unterschied bzgl. Überleben
Cochran Q het. p = 0,65
Events/Size
Rel. Risk
Seite
13 03..09.2016|
Ösohagusvarizen
0
1 10| T. Goeser
Khuroo et al. Aliment Pharmacol Ther 2005
Gluud et al. Gastroenterology 2007
Primärprophylaxe - Varizenblutung
Nicht-selektive
Betablocker
Ligatur
Schmale Varizen ohne
weitere RF
±
Nein
Schmale Varizen mit
Red Spots o.
Mikroteleangiekt., oder
CHILD C
Ja
Nein
Mittlere oder große
Varizen
Entweder Betablocker oder Ligatur
• HVPG-Messung (falls verfügbar) kann zur Abschätzung von
Prognose und Indikation eingesetzt werden
Seite 14
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
De Franchis et al. 2010 (Baveno VI Consensus Workshop)
Window Hypothesis.
Seite 15
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Ge PS, Runyon BA. N Engl J Med 2016;375:767-777.
Prophylaxe der Varizenblutung
Präprimäre
Prävention
Primärprävention
(EV ≥ 5 mm)
Sekundärprävention
Hämostase
klein
Beginn der
Zirrhose
Therapie der
Grunderkrankung!
Seite 16
Varizenentstehung
groß
Erste Blutung
Nicht sinnvoll!
• Betablocker
• Ligatur bei
großen Varizen
und BetablockerUnverträglichkeit
Kontrolle alle
2-3 Jahre
Kontrolle alle
1-2 Jahre
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Varizen - Blutung
Seite 17
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Transfusion Strategies for Acute Upper Gastrointestinal
Bleeding
Cirrhosis, n=277
Varizenblutung n=213
Transfusion
<9mg%
<7 mg%, Ziel 7-9 mg%
Seite 18
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Villanueva et al. NEJM 2013
HH
Gly
Gly
Gly
Tyr
Cys
Phe
Cys
Gln
Terlipressin
Pro
Asn
Varizendruck (mm Hg)
Terlipressin senkt den Varizendruck
25
20
15
Placebo
10
0
Lys
− Somatostatin, Otreotide
Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD002147
Varizendruck (mm Hg)
• Keine Daten zur Überlegenheit
gegenüber medikamentösen
Alternativen:
3
2
4
Zeit (Minuten)
Gly
H2N
1
25
*
20
*
*
*
*
15
Terlipressin (2 mg)
10
0
1
2
3
4
Zeit (Minuten)
Seite 19
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Nevens et al. Gut 1996
Infektion und Varizenblutung
Mit Infektion
Ohne Infektion
60
HWI
SBP
Pneumonie
Patienten (%)
50
40
p < 0,01
p < 0,01
47,8
43,5
30
20
10
0
14,6
9,8
Rezidivblutung
Mortalität
•
20% der Patienten mit Varizenblutung haben bereits eine Infektion
•
50% entwickeln eine Infektion während der stationären Behandlung
Seite 20
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Bernard et al. Gastroenterol 1995
Akute Varizenblutung ─ Antibiose
Weniger Infektionen
Verbessertes Überleben
Weniger Rezidivblutung
Überleben
Risk difference, random model
Bilateral CI, 95% for trials, 95% for MA
Rimola 1985
Soriano 1992
Blaise 1994
Pauwels 1996
Hsieh 1998
Total
0,0908, p = 0,0042
-0,1
Seite 21
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
0,0
0,1
0,2
Risk difference
0,3
0,4
Hou et al. Hepatology 2004
Bernard et al. Hepatol 1999
Früh-elektiver TIPS bei hohem RezidivRisiko
Keine unkontrollierte Blutung oder Rezidivblutung
Früher TIPS
100
100
60
Pharmakotherapie
+ EBL
40
Früher TIPS
80
p = 0,001
Überleben
Keine unkontrollierte
Blutung oder
Rezidivblutung (%)
80
Überleben
20
p = 0,001
60
Pharmakotherapie
+ EBL
40
20
0
0
6
12
18
24
<72h
0
0
6
Monate
No. at Risk
Early TIPS
Drugs+EBL
32
31
24
13
15
7
12
11
7
5
3
No. at Risk
Early TIPS
Drugs+EBL
32
31
24
18
•
N = 63
•
Hohes Risiko: CHILD C (10 – 13 Pkt.) oder CHILD B + aktive Blutung
•
Bilirubin 3,7+4,8 vs. 4,2 + 4,6, n.s.
Seite 22
18
24
12
10
7
5
Monate
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
EBL: endoskopische Bandligatur
17
13
Garcia-Pagan et al. NEJM 2010
Komplikationen – Adverse Events
Adverse Event
Pharmakotherapie
+ EBL (n = 31)
Früher TIPS
(n = 32)
Anzahl Patienten
Komplikationen der portalen Hypertension
Hepatische Enzephalopathie
12
8
Aszites
9
5
SBP
2
0
Hepatorenales Syndrom
5
2
Seite 23
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Garcia-Pagan et al. NEJM 2010
Prophylaxe der Varizenblutung
Präprimäre
Prävention
Primärprävention
(EV ≥ 5 mm)
Sekundärprävention
Hämostase
klein
Beginn der
Zirrhose
Therapie der
Grunderkrankung!
Varizenentstehung
Nicht sinnvoll!
Kontrolle alle
2 Jahre
Seite 24
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
groß
Erste Blutung
• Betablocker
• Ligatur bei
großen Varizen
und BetablockerUnverträglichkeit
Varizenblutung – Sekundärprohylaxe
Ligatur vs. medikamentöse Therapie
Varizen-Rezidivblutung
RR (random)
95% CI
RR (random)
95% CI
Villanueva et al.
0,63 (0,40; 0,98)
Lo et al.
2,13 (1,19; 3,82)
Patch et al.
0,65 (0,35; 1,22)
Romero et al.
1,10 (0,69; 1,78)
Gesamt (95% CI)
0,98 (0,57; 1,68)
p = 0,95
0,1 0,2 0,5 1
2
5 10
Überleben
RR (random)
95% CI
RR (random)
95% CI
Villanueva et al.
0,77 (0,50; 1,18)
Lo et al.
0,52 (0,24; 1,15)
Patch et al.
1,07 (0,63; 1,82)
Romero et al.
1,00 (0,46; 2,17)
Gesamt (95% CI)
0,83 (0,63; 1,11)
Ligatur und
medikamentöse
Therapie
gleichwertig bzgl.
Rezidivblutungsrate
und Mortalität
p = 0,21
0,1 0,2 0,5 1
Betablocker + Nitrate
Seite 25
2
5 10
Endoskopische Bandligatur
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Bosch et al. Dig Dis 2006
Varizenblutung – Sekundärprophylaxe
Ligatur vs. Ligatur plus Nadolol
Weniger Rezidivblutungen
Gleiche Mortalität
(n = 37)
Ligatur+
Nadolol
(n = 43)
Anzahl, Median (Spanne)
3 (1 - 7)
3 (1 - 7)
Varizen-Rezidivblutung, n (%)
14 (38)
6 (14)
Ösophagus-Varizen
10
4
Ösophagus-Geschwür
3
1
Magenvarizen
1
1
1
-
77%, 97%
54%, 68%
4 (10,8)
5 (11,6)
Leberversagen
2
2
Varizenblutung
1
-
HCC
1
1
Hepatorenales Syndrom
-
2
15 ± 8
17,5 ± 7,8
1-2
2 - 24
Ligatur
Anteil der Patienten ohne
Rezidivblutung (%)
100
87%
80
p = 0,006
60
p-Wert
0,006
Source of bleeding
64%
40
Ligatur
Ligatur + Nadolol
20
Blutung aufgrund PHG
Wahrscheinlichkeit Rezidiv
Varizen Jahr 1, Jahr 2, %
0
0
4
8
12
16
20
Monate
24
Mortalität, n (%)
0,06
Todesursache
Follow-up (Monate)
Mean ± SD
Spanne
Seite 26
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
De la Pena et al. Hepatology 2005
TIPS zur Sekundärprophylaxe
vs. Pharmakotherapie Propanolol + Isosorbid-Mononitrat
Gleiche Mortalität
100
75
p = 0,01
50
TIPS
Pharmakotherapie
25
0
0
3
6
9
15
12
18
21
24
Wahrscheinlichkeit (%)
Wahrscheinlichkeit (%)
Weniger Rezidivblutungen
100
75
n.s.
50
TIPS
Pharmakotherapie
25
0
0
3
6
9
15
12
18
21
24
Monate
Monate
Wahrscheinlichkeit (%)
Mehr Enzephalopathie
100
p = 0,0009
75
10 mm TIPS, uncovered
50
TIPS
Pharmakotherapie
25
0
Seite 27
0
3
6
9
12
15
18
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Monate
21
24
Escorsell et al. Hepatology 2002
J. Hepatol. 2013
Kaplan–Meier plots for uncontrolled variceal bleeding or
variceal rebleeding. (A) Patients receiving early-TIPS have a
significantly lower probability of failure to control bleeding or
rebleeding than patients receiving standard therapy. (B)
Uncontrolled variceal bleeding or variceal rebleeding in patients
receiving early-TIPS in the surveillance study is equivalent to
that observed in the RCT
Seite 28
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Kaplan–Meier plots for death, according to
treatment group. (A) Patients receiving
early-TIPS have a lower probability of death
than patients receiving standard therapy. (B)
Actuarial probability of dying in patients
treated with early-TIPS in the surveillance
study is equivalent to that observed in the
RCT.
•
RCT, Child A/B, Blutung >5 d zuvor, mindestens 2 Varizen
•
8 mm TIPS (n=90) vs. Propanolol/ISMO (n=95)
• HVPG Baseline und 2 Wochen nach Therapiebeginn
• Falls Non-Responder
Stop ß-Blocker
→
EVL
• f/u 2 Jahre
Seite 29
• Primärer Endpunkt
Re-Blutung
• Sekundäre Endpunkte
Überleben, Sicherheit, Lebensqualität
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Prevention of Rebleeding From Esophageal Varices in
Patients With Cirrhosis Receiving Small-Diameter Stents
Versus Hemodynamically Controlled Medical Therapy
Sauerbruch, Gastroenterology 2015
Rebleeding all
randomized 6–21 days after bleeding
more than 3 weeks after bleeding
7% vs. 26%, p=0.002
Seite 30
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Prevention of Rebleeding From Esophageal Varices in
Patients With Cirrhosis Receiving Small-Diameter Stents
Versus Hemodynamically Controlled Medical Therapy
Sauerbruch, Gastroenterology 2015
Überleben, gesamt
randomized 6–21 days after bleeding
more than 3 weeks after bleeding
Seite 31
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Prevention of Rebleeding From Esophageal Varices in
Patients With Cirrhosis Receiving Small-Diameter Stents
Versus Hemodynamically Controlled Medical Therapy
Sauerbruch, Gastroenterology 2015
Enzephalopathie
Seite 32
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
SF-36
Covered transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus
endoscopic therapy + β‐blocker for prevention of variceal
rebleeding
Reblutung
Therapieversagen
Seite 33
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Überleben
HE
Hepatology 2016;63:581–589
Prävention der Rezidivblutung
Was sagt Baveno VI ?
Seite 34
•
First line therapy for all patients is the combination of NSBB
(propranolol or nadolol) + EVL (1a;A).
•
EVL should not be used as monotherapy unless there is intolerance/
contraindications to NSBB (1a;A).
•
NSBB should be used as monotherapy in patients with cirrhosis who
are unable or unwilling to be treated with EVL (1a;A).
•
Covered TIPS is the treatment of choice in patients that fail first line
therapy (NSBB + EVL) (2b;B).
•
Because carvedilol has not been compared to current standard of
care, its use cannot be recommended in the prevention of rebleeding
(5;D).
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
Prophylaxe der Varizenblutung
Präprimäre
Prävention
Primärprävention
(EV ≥ 5 mm)
Sekundärprävention
Hämostase
klein
Beginn der
Zirrhose
Therapie der
Grunderkrankung!
Seite 35
Varizenentstehung
Nicht sinnvoll!
03..09.2016| Ösohagusvarizen | T. Goeser
groß
Erste Blutung
• Betablocker
• Ligatur bei
BetablockerUnverträglichkeit
Ligatur + Betablocker
Betablocker
Ligatur nur bei KI NSBB
Covered TIPS
Addition of Simvastatin to Standard Therapy for the Prevention
of Variceal Rebleeding Does not Reduce Rebleeding but
Increases Survival in Patients With Cirrhosis
Abraldes, Villanueva et al., Gastroenterology in press
• RCT, n=158, Child A / B vs. C
• 78 Plc., 69 Simva 40 mg/d innerhalb von 10 Tagen
• f/u 24 Monate
• Primärer Endpunkt:
kombiniert Re-Blutung und Tod
• Sekundärer Endpunkt
Re-Blutung oder Tod
Simvastatin
Plazebo
Rebleeding
25%
28%
SAE
49%
53%
Tod
9%
22%
•
Survival verbessert nur CP A oder B, nicht C
Allerdings nicht primärer Endpunkt der Studie
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Proton pump inhibitor treatment is associated with
the severity of liver disease and increased mortality
in patients with cirrhosis
N=
272
Prospektive, monocentric
PPI:
78,3%
PPI associated with
MELD
Ascites
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(p=0,027)
(p=0,039)
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Dultz et al. 2014; Aliment. Pharm Ther. , online
Factors associated with overall survival in univariate
and multivariate analyses
Parameter
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Univariate analysis
Multivariate analysis
HR
95% CI
P value
HR
95% CI
P value
PPI treatment
2.330
1.264–4.296
0.007
2.363
1.260–4.430
0.007
Male gender
0.763
0.492–1.184
0.228
N.S.
Infection
2.704
1.759–4.158
<0.001
N.S.
Decompensation
2.700
1.542–4,730
0.01
2.211
1.208–4.045
0.010
HCC
2.542
1.557–4.149
<0.001
4.971
2.909–8.497
<0.001
MELD
1.102
1.067–1.138
<0.001
1.097
1.059–1.137
<0.001
Age ≤57
0.713
0.466–1.091
0.119
N.S.
Alcoholic
cirrhosis
1.378
0.900–2.111
0.140
N.S.
Viral (HBV/HCV)
cirrhosis
0.782
0.470–1.303
0.345
N.S.
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Dultz et al. 2014; Aliment. Pharm Ther. , online
Use of Proton Pump Inhibitors in the Management of
Gastroesophageal Varices
A Systematic Review
MEDLINE/EMBASE/COCHRANE/Abstracts
Studies found
1946 - 9/2014
1156
Included 20
Wide methodological heterogeneity and moderately high risk of bias among
studies
Results
PPIs reduce esophageal ulcer size post–elective esophageal ligation
clinical importance of such findings is not known
No role of PPIs for
long-term prophylaxis of portal hypertension–related bleeding
high-dose infusion for acute management of GEV hemorrhage
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Lo et al. 2015; 49: 207; Annals Pharmacotherapy
Prevention of HCC
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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
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