Hepatitis und Leberzirrhose Einfluss auf die Blutgerinnung
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g i w Hepatitis und Leberzirrhose Einfluss auf die Blutgerinnung d u L r e m a r K Ludwig Kramer , 9 I. Med. Abteilung mit Gastroenterologie KH Wien - Hietzing © 0 0 2 [email protected] 17. Allander Gerinnungsrunde 25.06.2009 g i w Ziele der heutigen Veranstaltung d u • Diskussion über Pathophysiologie von Blutung und Thrombose bei akuten und chronischen Lebererkrankungen • Laborparameter zur Einschätzung des Risikos • Prävention und Therapie von Blutung – Varizenblutung – Nicht- Varizenblutung L r e m a r K • Interaktion mit Organfunktionen • Möglichkeiten die Blutgerinnung zu beeinflussen – – • 0 0 2 , 9 Plasmatische Gerinnung Thrombozytenfunktion (Extrakorporale Therapie) © g i w Vorbemerkung • d u INFEKTIÖS! „Hepatitis“ – – L r e m bei den meisten Patienten werden Vorkehrungen aus infektiologischer Sicht ergriffen Gerinnungsprobleme sind erst bei signifikanter Lebererkrankung nachweisbar • – HCV » Immunkomplexe; Kryoglobuline » HCV- induzierte Vasculitis » ITP – HBV » Panarteriitis nodosa » Glomerulonephritis – HAV: Autoimmunhepatitis , 9 © a r K Ausnahmen: Autoimmunphänomene bei 0 0 2 g i w Vorbemerkung • d u INFEKTIÖS! „Hepatitis“ – L r e m Gerinnungsprobleme sind erst bei signifikanter Lebererkrankung nachweisbar • HBV >> HAV a r K » Fulminantes Leberversagen , 9 © 0 0 2 g i w Progression = Inflammation • Pathophysiologie: – – Umbau der Leberarchitektur Gradueller Verlust hepataler Eliminationskapazität • • • • – , 9 a r K Vermehrte Splanchnicusdurchblutung Anstieg des Pfortaderdrucks • © Chronische bakterielle Translokation Systemischer spill-over von LPS Inflammation (TLR-4, TNF-a, NO) Immunsuppression 0 0 2 – L r e m d u • Aktive hepatische Vasokonstriktion » Leber: NO - Mangel ! Arterielle Hypovolämie » aktive systemische Vasokonstriktion g i w Prognostische Scores • Child - Pugh – Bilirubin – Albumin – INR – Aszites – © 0 0 2 , 9 HE Pugh Brit J Surg 1973 L r e m MELD • – Bilirubin – Kreatinin – INR a r K – d u MELD - Na = MELD + 1.59 x [135 - Na] MELD = 3.8 [Ln Bil] + 11.2 [Ln INR] + 9.6 [Ln Krea] + 0.643 Kamath PS Hepatology 2001 Biggins Gastroenterology 2006 Frühe Leberdysfunktion auf der ICU (Bilirubin > 2mg/dl innerhalb v. 48h) Aufnahmsgrund "Leberversagen" , 9 n=644 1.69% © 0 0 2 d u L r e m multizentrische österr. Studie Patientenzahl: 38,036 Bekannte Leberzirrhose g i w a r K Leberdysfunktion Bilirubin >2mg/dl n=106 n=4146 0.28% 10.90% Kramer et al., Crit Care Med., 2007 g i w Kramer et al. Stepwise logistic regression Crit Care Med 2007 Einfluß unterschiedl. Bilirubin-Strata auf Mortalität nach Korrektur für alle extrahepat. Organversagen (n=38,036) d u L r e m , 9 © 0 0 2 a r K g i w Leber und Blutgerinnung d u • Leber: • Entscheidender Syntheseort aller relevanten Gerinnungsfaktoren – © Ausnahmen: • F VIII • Tissue factor 0 0 2 , 9 a r K L r e m • PAI-1 • Thrombomodulin g i w d u L r e m , 9 © a r K 0 0 2 Amitraneo et al, Sem Liver Dis 2002 Lebererkrankung und Gerinnungstests d u g i w L r e m , 9 © 0 0 2 a r K Vitamin K –abhängige Faktoren II, VII, IX, X, Protein C, S, Z • d u g i w Bei Lebererkrankung aus vielen Gründen vermindert – Leberumbau, Zelluntergang a r K – Synthese vermindert – L r e m Blutung , 9 – Verlust von Faktoren – Malnutrition 0 0 2 – verminderte enterale Aufnahme – Geänderte Darmflora bei Zirrhose – © Störung der Gallensekretion – Resorption Vit K vermindert g i w Leberzirrhose - Verlauf L r e m Inflammation Fibrose Leberfunktion PRÄSYMPTOMATISCH Z i r r h o s e SYMPTOMATISCH ra 100% 9 0 0 2 50% © d u K , = 0 0 5 Dekompensation 10 15 20 25 + Jahre g i w Leberzirrhose – wie definiert? L r e m d u • Definition WHO: • »ein diffuser Prozeß, der durch Fibrose und die Umwandlung normaler Leberarchitektur in strukturell abnorme Knoten charakterisiert ist« Leberbiopsie • klinische Einschätzung , 9 (Bildgebung) 0 0 2 • © a r K • g i w d u L r e m , 9 © 0 0 2 a r K Frederik Dekker: Practicae Circa Mendendi Methodum, Leyden 1694 g i w Leberzirrhose – Mortalität in A ? • Nr. 1 bei 25-40-jährigen , 9 © L r e m Österreich: 5. Platz der Todesstatistik • 0 0 2 d u a r K g i w Leberzirrhose – Mortalität in der EU I. , 9 © 0 0 2 IV. L r e m d u I. a r K I. I. I. g i w Erhebung des Blutungsrisikos • • Blutungsanamnese Körperliche Untersuchung • • • • • Hämatome Petechien Purpura Epistaxis Schleimhautblutung, Metrorrhagie Ikterus Aszites, Ödeme Muskelatrophie? , 9 0 0 2 • • © L r e m • d u a r K Bessere Prädiktoren als Laborparameter Klinische Szenarios mit Relevanz zum Thema g i w • – • • – • Zirrhose Akutes Leberversagen Leberdysfunktion bei Sepsis und Kreislaufversagen Hepatobiliäre Operationen – • L r e m Patient mit Lebererkrankung auf der ICU – d u , 9 a r K Leberresektion Lebertransplantation 0 0 2 Gerinnungsmanagement bei Leberzirrhose Pfortaderthrombose © g i w d u L r e m , 9 © 0 0 2 a r K Häufigkeit gramnegativer Translokation bei Zirrhose d u L r e m Child Pugh Translokation % A B © , 9 0 0 2 C g i w a r K 3 8 30 Cirera I, Bauer TM, Navasa M, et al J Hepatol 2001;34:32 g i w Verteilung von injiziertem LPS bei experimenteller Zirrhose d u L r e m Blut , 9 © a r K Leber 0 0 2 Nakatani et al., Liver 2001;21:64 Biologische Zusammenhänge von bakteriellem LPS, Inflammation und Gerinnung g i w d u L r e m Limulus hemocyte • • Triggered by LPS: release of soluble proteins from intracellular granules coagulation cascade activated formation of insoluble clot phagocytosis activity © • • 0 0 2 , 9 a r K Drosophila TLR4, which encodes the LPS sensor in present-day mammals, emerged as a distinct entity 180 million years ago. European Cytokine Network. Vol. 11, Issue 3, September 2000 g i w LAL Assay d u L r e m , 9 © 0 0 2 a r K LPS: Trigger von Entzündung und Koagulation bei Leberzirrhose • g i w LPS • • • • d u L r e m Aktivierung von Kupffer - Zellen Synthese inflammatorischer Zytokine Portale Vasokonstriktion Lebernekrosen bei Äthanoldiät der Ratte a r K » Verhinderung durch Antibiotika • Neutralisation von LPS • • , 9 Anstieg des Leberblutflusses nach partieller Hepatektomie 0 0 2 Portale Hypertension © • 9-fach vermehrte TNF-alpha Freisetzung nach LPSStimulation Charakteristika von Child B,C Zirrhose • Immunsuppression • Beeinträchtigte Phagozytose g i w L r e m d u – Leber enthält 70% der RES Zellen • Erhöhte Konzentrationen zirkulierender Zytokine • Wiederholte bakterielle Infektionen » HWI , 9 a r K » Spontane bakterielle Peritonitis » Bakteriämie 0 0 2 • „Low-level“ - DIC • Wiederholte Blutungsepisoden © Zirrhotiker an der HLM – Outcome • • d u Child A Pat: überlebten Herzchirurgie • g i w L r e m exzessive Morbidität Child B,C: exzessive Mortalität © a r K • perioperative Mortalität - exzessive Blutung • Persistierende Leberdysfunktion auf der ICU , 9 0 0 2 Hayashida, Ann Thorac Cardiovasc Surg 2004; 10: 140 Hypothesis: Bacterial infections and variceal bleeding g i w Bacterial infection Endotoxin Goulis et al. Lancet 1997;353:139 d u L r e m Production of endothelin iNOS expression COX products Stellate cell contraction intrahepatic portal 9 0 0 2 resistance ra TxA2 K , PgI2 platelet aggregation primary hemostasis variceal pressure © NO production bleeding g i w d u L r e m , 9 © 0 0 2 a r K g i w Massive Varizenblutung (GEV1) d u L r e m , 9 © 0 0 2 a r K g i w d u L r e m , 9 © 0 0 2 a r K g i w d u L r e m , 9 © 0 0 2 a r K g i w d u L r e m , 9 © 0 0 2 a r K Varizenblutung auf der Intensivstation • d u Wichtige pathogenetische Faktoren: • • Grosse Ösophagusvarizen Magenvarizen / Gastropathie kann vorliegen Pfortader / Milzvenenthrombose Magenvarizen , 9 a r K Thrombozytopenie Antikoagulantien Aktivierung der Gerinnung 0 0 2 • © L r e m Sinusoidale portale Hypertension >12 mmHg – – – – • g i w – Hyperfibrinolyse: bester Prädiktor der Blutung Violi et al, Thromb Hemost 1996;76:177–183 Varizenblutung auf der Intensivstation • • Natürlicher Verlauf – © d u L r e m • Erstblutung stoppt spontan bei 60-70% • Blutungsrezidiv bei 17-45% innerhalb 5-10 Tagen • Blutungsschock: 60% Todesfälle innerhalb von 6 Wochen nach Erstblutung Prophylaxe – g i w , 9 a r K Pharmakologische Absenkung des Pfortaderdrucks • ß- Blocker, Nitrate • Simvastatin 0 0 2 (antibiotische Dauertherapie) • Norfloxacin 400 mg täglich Varizenblutung auf der Intensivstation • d u Erstbehandlung – – L r e m Flüssigkeit / Albumin, Atemweg sicherstellen bei komatösen und somnolenten Patienten Terlipressin 1 mg Bolus IV bis 6/day a r K - verbessert SVR und Nierenperfusion - – – • (Octreotide 25 - 50 µg/hr IV infusion) (Somatostatin 250µg/hr IV infusion) , 9 Blutkonserven Antibiotika 0 0 2 Teilkorrektur der Koagulopathie © g i w – Gerinnungsfaktoren – FFP – rVIIa: Studien zeigten keinen Benefit Varizenblutung auf der Intensivstation • Vorbehandlung – • L r e m Transfusion, Erythromycin, PPI, AB Endoskopische Therapie – Bandligatur d u a r K – Beginn auf Höhe der Cardia nach proximal – – – Fundusvarizen: Histacryl (Superkleber) - Injektion Sklerotherapie: nur bei ausgewählten Patienten Endoskopische Hämostaseclips 0 0 2 • • © , 9 • Ösophagusfissuren Ulcusblutung (Varizen) g i w Varizenblutung auf der Intensivstation • Versagen der Blutstillung • d u L r e m Sengstaken Blakemore Sonde (Linton sonde) – Distaler Ballon mit Luft auf 80-120 ml auffüllen – Proximaler Ballon mit Luft auf 30 mm auffüllen a r K – Inflation unter 23(24) Stunden aufrechterhalten » Nekrose , 9 » Ulcera an Cardia – 250g-500g Extension um Cardia zu komprimieren 0 0 2 – Thoax – Rö zur Lagekontrolle © g i w g i w d u L r e m , 9 © 0 0 2 a r K Varizenblutung auf der Intensivstation • d u L r e m Versagen der Blutstillung g i w – TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt) – Kontraindikationen © a r K • Alter >65 • Bilirubin >6 mg/dl • Frühere Enzephalopathie • Pfortaderthrombose • (hepatozelluläres Karzinom) , 9 0 0 2 Blutgerinnung bei akutem Leberversagen • d u Beste prognostische Information über Lebersynthese und Regeneration • F VII L r e m – Kurze HWZ, Proben wenig stabil • FV a r K – Längere HWZ – Weniger Schwankungen • , 9 „Paris Kriterien“ sagen Mortalität bei enzephalopathischen Patienten voraus 0 0 2 – F V <20% bei Pats <30 years – F V <30% bei älteren Patienten • g i w London Kriterien: © – PT > 100 sec (INR >6.5): schlechte Prognose Blutgerinnung bei akutem Leberversagen • • g i w d u Geringes Blutungsrisiko trotz Koagulopathie Blutung bei • • • • • Thrombocytopenie SIRS, Nierenversagen Eingriffe, Cava etc. Bakterielle Infektion DIC , 9 0 0 2 L r e m a r K » Heparin vermeiden » Blutung: Plasmaseparation ? Thrombozyten ? © • Prophylaktische Gerinnungsfaktoren: DIC verstärkt g i w Verstärktes Thromboserisiko: • Hyperkoagulabilität – d u L r e m Cholestatische Lebererkrankungen – Primäre biliäre Zirrhose – Promäre sklerosierende Cholangitis – Fortgeschrittene Zirrhose a r K – Vermehrte intravaskuläre Gerinnung – Verbrauch physiologischer Antikoagulantien » AT, Protein C – F V Leiden / Prothrombin G20210 A - Mutation – Anticardiolipin Antikörper , 9 – © 0 0 2 Aprotinin (?) – Berichte über tödliche Lungenembolien während der LTX Sopher, Anesthesiology 1997;87:429 g i w d u L r e m , 9 normal © 0 0 2 a r K g i w d u L r e m , 9 © 0 0 2 a r K normal Partielle Hepatektomie Pringle – Manöver • g i w d u Ischämie-Reperfusion triggert Endothelschaden bei fortgeschrittener Zirrhose Sinusoidale Aktivierung der Gerinnnung steigert postoperatives Risiko des Leberversagens Pringle- Manöver kann fast immer vermieden werden L r e m • , 9 © 0 0 2 a r K • Torzilli et al., World J Surgery 2004 g i w d u L r e m , 9 © 0 0 2 a r K Activated protein C prevents multiple organ injury following hepatectomy in cirrhotic rats CONTROL © , 9 0 0 2 Yoshikawa et al. J Hepatol 2000 APC-treated L r e m Massive hepatocellular necrosis Diffuse intrasinusoidal fibrin deposition d u a r K g i w Activated protein C prevents multiple organ injury following hepatectomy in cirrhotic rats CONTROL Pulmonary edema and PMN infiltration with fibrin deposition in microvessels , 9 © 0 0 2 Yoshikawa et al. J Hepatol 2000 d u APC-treated L r e m a r K g i w g i w Baveno Consensus IV - Blutung • Volumenersatz • Vorsichtiges Vorgehen • L r e m – Plasmaexpander für hämodynam. Stabilität (Kristalloide?) – Transfusion bis Hb 8 g/dL , 9 a r K Management der Koagulopathie 0 0 2 – © d u Zum Zeit des Konsensus keine gesicherte Datenlage g i w rFVIIa (Novoseven) bei Varizenblutung d u L r e m , 9 © 0 0 2 a r K Survival: kein Unterschied Probleme von FFP bei Lebererkrankungen • • • • • d u g i w Bei bestehender Gerinnungsaktivierung kann Störung der Mikrozirkulation ausgelöst werden TRALI Natrium – Citrat Problem Osmolalitäts - Problem Infektions - Problem L r e m , 9 – © 0 0 2 a r K Detergentienbehandlung vermindert Gerinnungseffekt Gerinnungsmanagement bei Leberzirrhose in der Praxis • Liegt eine Gerinnungsstörung vor? – Ja, unkompliziert – • keine Aktivierung, keine Sepsis Vit K ? Substitution • Akutblutung: Substitutionsziele • • © L r e m 0 0 2 , 9 a r K – INR < 1,3 – Quick > 50% – Plt >50.000 d u g i w Gerinnungsmanagement bei Leberzirrhose • Liegt eine Gerinnungsstörung vor? • L r e m d u Ja, aber kompliziert - DIC ? – möglichst effiziente Vorab-Therapie der Infektion – Gerinnungssubstitution: Vorsicht a r K – Ernährungsstatus? – Vortherapie - Hydrocortison? , 9 – Thrombozytenfunktion? 0 0 2 » Desmopressin? » ROTEM? © – Fibrinogen >80mg/dl g i w g i w Blutungsmanagement bei Zirrhose • IMMER Antibiotika geben – • • L r e m Mortalität minus 20-30% Dauer 3-5 Tage Art des AB ziemlich egal – – a r K Blutende Patienten haben bereits Infektionen Klinische Einschätzung der Effizienz wichtig 0 0 2 , 9 – 72 Stunden Regel – Lebergifte vermeiden ! • d u Spezifische Gerinnungstherapie © g i w Zusammenfassung • • Hepatitis – Zirrhose Gerinnungsstörungen – – • Blutungsrisiko – – – • Antikoagulatorische Prokoagulatorische a r K Infektion ! Portale Hypertension ! Gerinnungsmodulation ! , 9 0 0 2 Gerinnungsmonitoring – © ROTEM? L r e m d u
