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Verlässlichkeit molekularer Tumor-Marker
bei Kindern mit Medulloblastom –
ein Beispiel aus der Praxis
Stefan Pfister
Molekulargenetik kindlicher Hirntumoren
Universitätsklinikum Heidelberg
Deutsches Krebsforschungszentrum
www.pediatric-neurooncology.com
Molekulare Diagnostik & Therapiestrategien
Eine Diagnose
Uniforme Therapie
Variable Ergebnisse
Molekulare Subtypen
Gezielte Therapie
Bessere Ergebnisse
CD4
B
CD8
Individuelles Profil
Persönliche Therapie
Optimale Ergebnisse
Warum Hirntumoren bei Kindern?
ALLE
LEUKÄMIEN
HIRNTUMORE
N
NCI: Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) 1975-1995
Hirntumoren im Kindesalter (WHO)
Non-glial tumors
Gliomas
Main histologic subtypes, WHO grade, and frequency of central nervous
system tumors in children
(Data from Kaatsch et al., 2001)
WHO grade
frequency
Tumor entity
(%)
Astrocytomas
I-IV
41,7
Ependymomas
I-III
10,4
Gangliogliomas*
I
3,2
Oligodendrogliomas
II-III
1,1
Embryonal tumors
Craniopharyngeomas
Pineal tumors
Meningeomas
Others (e.g., lymphomas, germ cell
tumors, metastases)
IV
I
I-IV
I-III
25,7
4,4
1,3
1,2
n/a
11,0
*Gangliogliomas are mixed neuronal-glial tumors
Pfister-S and Witt-O Recent Results in Cancer Research, Springer 2008.
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Medulloblastom:
Klinische Charakteristika
Alter
Metastasen
Resektionslevel
Medulloblastom: Therapie
M-
M+
Histopathologie
(WHO Klassifikation 2000/2007)
Desmoplastisch
& extensiv nodulär
Klassisch (80%)
Großzellig
& anaplastisch (10%)
Entwicklung diagnostischer/
prognostischer Marker
1. Identifikation potentieller Marker in einer
Screening-Untersuchung
2. Validierung der Marker in einer
retrospektiven, unabhängigen Kohorte
3. Prospektive Validierung, möglichst in
einer klinischen Studie
4. Ermittlung der zuverlässigsten und
kostengünstigsten Detektionsmethode
Screening: array-CGH
MLPA
aCGH
FISH
Pfister et al. J Clin Oncol 2009
Retrospektive Validierung: FISH
balanced
6q deletion
40%
12%
6q gain
6%
17q gain
31%
MYC amplification
11%
MYCN amplification
Retrospektive Validierung: Ergebnisse
Pfister et al. J Clin Oncol 2009
Diagnostischer Mehrwert
dieser molekularen Marker
Pfister et al. J Clin Oncol 2009
Derzeit: Prospektive Studie (BMBF)
S. Rutkowski
A. von Büren
Clinical data
G. Reifenberger
J. Felsberg
17q genes
F. Cremer
R. Kläs
M. Remke
P. Lichter
S. Pfister
MLPA, FISH
T. Pietsch
WNT, histology
A. Faldum
Fr.
Schneide
r
St ti ti
n=106/250
Monosomie 6: aCGH & MLPA
array-CGH
MLPA
Chr.
6
14
16
17
Remke et al., in preparation
MYCN Amplifikation: aCGH & MLPA
array-CGH
MYCN
MLPA
Chr.
2
3
7
9
Isochromosom 17: aCGH & MLPA
array-CGH
MLPA
Chr.
6
14
16
17
Biologische Bedeutung?
MB103 Dataset: SickKids data
Kool et al. data (2008)
Transkriptom-basierte Klassifikation –
Validierungs-Datensatz
WNT
Distance: euclidean
Cluster method: complete
n = 64
SHH
D
C = MYC
Remke and Hielscher et al.,
in preparation
Integrative Genomanalyse
Toronto
WNT
SHH
Group D
Group C
Heidelberg
Remke and Hielscher et al. Medulloblastoma
Subtype
Kool
Northcott
Expression
characteristics
Genomic
characteristics
Histology
Clinical
characteristics
Age groups
Prognosis
A
WNT
B
SHH
E
Group C
CD
Group D
Photoreceptor
markers
Neuronal and
photoreceptor
markers
WNT / TGF
signaling
SHH signaling
NOTCH / PDGF
signaling
NOTCH / PDGF
signaling
Cell cycle proteins
Cell cycle proteins
Cell cycle proteins
-6
- 9q
-X, +18
MYCN ampl.
MYC ampl.
CTNNB1
mutations
PTCH / SMO /
SUFU mutations
Classic
Desmoplastic
Rarely metastatic
i17q, - 8, -X, +18
Mainly classic
Mainly classic
Rarely metastatic
Frequently
metastatic
Frequently
metastatic
Older children
Infants and adults
Young children
Very good
Infants good
Others intermediate
Poor
Children
Intermediate
Pfister et al. Acta Neuropathol . 2010
Konsequenz 1: Therapiereduktion für
WNT-Gruppe
D. Ellison et al. JCO, 2005
A. Korshunov et al. JCO 2010
Konsequenz 2: Therapieeskalation für
MYC/MYCN-Gruppe
Ausblick 1: International Cancer
Genome Consortium (ICGC)
Pancreas
Breast Cancer
Pedriatic Gastric
cancer
Cancer
Liver
Glioblastoma and
(alcohol) /
Ovarian Cancer CLL
Breast
(The Cancer
Oral cavity
Cancer
Genome Atlas)
cancer
Liver
Cancer
(Viral)
Pancreas
2 EU
funded
consortia
Ausblick 1: ICGC PedBrain Tumor
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Ausblick 2: Personalisierte Therapie
aCGH
mRNA profiling
Identifizierung von Targets
Filter: geeignete
Medikamente
Kooperationspartner:
• M. Ebinger & M. Schuhmann (Tübingen)
Verifizierung von Targets
• M. Dürken (Mannheim)
• E. Maaß (Stuttgart)
Validierung von Targets
Individualisierte Krebstherapie
Molekulargenetik kindlicher
Hirntumoren
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Kooperationspartner:
Medulloblastom
Andrey Korshunov
Peter Lichter
Andreas Kulozik
Olaf Witt
Michael D. Taylor
Paul A. Northcott
Charlotte Niemeyer
Stefan Rutkowski
Fördermittel:
„Molekulare Diagnostik“
BMBF
Fördermittel
Heidelberger Akademie
der Wissenschaften
Kinderkrebsstiftung
Tumorzentrum
Heidelberg/Mannheim
BMBF
Deutsche Krebshilfe
Landesstiftung BW