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Verlässlichkeit molekularer Tumor-Marker bei Kindern mit Medulloblastom – ein Beispiel aus der Praxis Stefan Pfister Molekulargenetik kindlicher Hirntumoren Universitätsklinikum Heidelberg Deutsches Krebsforschungszentrum www.pediatric-neurooncology.com Molekulare Diagnostik & Therapiestrategien Eine Diagnose Uniforme Therapie Variable Ergebnisse Molekulare Subtypen Gezielte Therapie Bessere Ergebnisse CD4 B CD8 Individuelles Profil Persönliche Therapie Optimale Ergebnisse Warum Hirntumoren bei Kindern? ALLE LEUKÄMIEN HIRNTUMORE N NCI: Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) 1975-1995 Hirntumoren im Kindesalter (WHO) Non-glial tumors Gliomas Main histologic subtypes, WHO grade, and frequency of central nervous system tumors in children (Data from Kaatsch et al., 2001) WHO grade frequency Tumor entity (%) Astrocytomas I-IV 41,7 Ependymomas I-III 10,4 Gangliogliomas* I 3,2 Oligodendrogliomas II-III 1,1 Embryonal tumors Craniopharyngeomas Pineal tumors Meningeomas Others (e.g., lymphomas, germ cell tumors, metastases) IV I I-IV I-III 25,7 4,4 1,3 1,2 n/a 11,0 *Gangliogliomas are mixed neuronal-glial tumors Pfister-S and Witt-O Recent Results in Cancer Research, Springer 2008. www.pediatric-neurooncology.com Medulloblastom: Klinische Charakteristika Alter Metastasen Resektionslevel Medulloblastom: Therapie M- M+ Histopathologie (WHO Klassifikation 2000/2007) Desmoplastisch & extensiv nodulär Klassisch (80%) Großzellig & anaplastisch (10%) Entwicklung diagnostischer/ prognostischer Marker 1. Identifikation potentieller Marker in einer Screening-Untersuchung 2. Validierung der Marker in einer retrospektiven, unabhängigen Kohorte 3. Prospektive Validierung, möglichst in einer klinischen Studie 4. Ermittlung der zuverlässigsten und kostengünstigsten Detektionsmethode Screening: array-CGH MLPA aCGH FISH Pfister et al. J Clin Oncol 2009 Retrospektive Validierung: FISH balanced 6q deletion 40% 12% 6q gain 6% 17q gain 31% MYC amplification 11% MYCN amplification Retrospektive Validierung: Ergebnisse Pfister et al. J Clin Oncol 2009 Diagnostischer Mehrwert dieser molekularen Marker Pfister et al. J Clin Oncol 2009 Derzeit: Prospektive Studie (BMBF) S. Rutkowski A. von Büren Clinical data G. Reifenberger J. Felsberg 17q genes F. Cremer R. Kläs M. Remke P. Lichter S. Pfister MLPA, FISH T. Pietsch WNT, histology A. Faldum Fr. Schneide r St ti ti n=106/250 Monosomie 6: aCGH & MLPA array-CGH MLPA Chr. 6 14 16 17 Remke et al., in preparation MYCN Amplifikation: aCGH & MLPA array-CGH MYCN MLPA Chr. 2 3 7 9 Isochromosom 17: aCGH & MLPA array-CGH MLPA Chr. 6 14 16 17 Biologische Bedeutung? MB103 Dataset: SickKids data Kool et al. data (2008) Transkriptom-basierte Klassifikation – Validierungs-Datensatz WNT Distance: euclidean Cluster method: complete n = 64 SHH D C = MYC Remke and Hielscher et al., in preparation Integrative Genomanalyse Toronto WNT SHH Group D Group C Heidelberg Remke and Hielscher et al. Medulloblastoma Subtype Kool Northcott Expression characteristics Genomic characteristics Histology Clinical characteristics Age groups Prognosis A WNT B SHH E Group C CD Group D Photoreceptor markers Neuronal and photoreceptor markers WNT / TGF signaling SHH signaling NOTCH / PDGF signaling NOTCH / PDGF signaling Cell cycle proteins Cell cycle proteins Cell cycle proteins -6 - 9q -X, +18 MYCN ampl. MYC ampl. CTNNB1 mutations PTCH / SMO / SUFU mutations Classic Desmoplastic Rarely metastatic i17q, - 8, -X, +18 Mainly classic Mainly classic Rarely metastatic Frequently metastatic Frequently metastatic Older children Infants and adults Young children Very good Infants good Others intermediate Poor Children Intermediate Pfister et al. Acta Neuropathol . 2010 Konsequenz 1: Therapiereduktion für WNT-Gruppe D. Ellison et al. JCO, 2005 A. Korshunov et al. JCO 2010 Konsequenz 2: Therapieeskalation für MYC/MYCN-Gruppe Ausblick 1: International Cancer Genome Consortium (ICGC) Pancreas Breast Cancer Pedriatic Gastric cancer Cancer Liver Glioblastoma and (alcohol) / Ovarian Cancer CLL Breast (The Cancer Oral cavity Cancer Genome Atlas) cancer Liver Cancer (Viral) Pancreas 2 EU funded consortia Ausblick 1: ICGC PedBrain Tumor www.pediatric-neurooncology.com Ausblick 2: Personalisierte Therapie aCGH mRNA profiling Identifizierung von Targets Filter: geeignete Medikamente Kooperationspartner: • M. Ebinger & M. Schuhmann (Tübingen) Verifizierung von Targets • M. Dürken (Mannheim) • E. Maaß (Stuttgart) Validierung von Targets Individualisierte Krebstherapie Molekulargenetik kindlicher Hirntumoren www.pediatric-neurooncology.com Kooperationspartner: Medulloblastom Andrey Korshunov Peter Lichter Andreas Kulozik Olaf Witt Michael D. Taylor Paul A. Northcott Charlotte Niemeyer Stefan Rutkowski Fördermittel: „Molekulare Diagnostik“ BMBF Fördermittel Heidelberger Akademie der Wissenschaften Kinderkrebsstiftung Tumorzentrum Heidelberg/Mannheim BMBF Deutsche Krebshilfe Landesstiftung BW
