Immunsignale und Tumor- infiltrierende Lymphozyten beim
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Immunsignale und Tumorinfiltrierende Lymphozyten beim Mammakarzinom Univ.-Prof. Dr. Christian Singer, MPH Medizinische Universität Wien Aspekte der Immuntherapie von Brustkrebs • Entstehung von Neoantigenen bei maligner Transformation führt zur “Demaskierung” von Tumorzellen • Tumoren benötigen Strategien um dem Immunsystem zu entgehen – – – – Immunosuppressive Zytokine: TGF-β, IL-4, -6, -10 Aktivierung immunsuppressiver Zellen: T-regs, Macrophagen Unterbrechung der Immunaktivierung: Verlust von MHC Rezeptoren Aktivierung von Immunkompromitierender Proteine (PD-1/PD-L1; CTLA-4) • Therapeutisches Ziel: Strategien die Anti-Tumor Immunantwort entfesseln Cancer Immunoediting Zusammensetzung von TIL im Tumorgewebe Salgado et al. Annals Oncol 2015 Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TIL) sTIL in Brustkrebssubtypen (FinHER Studie) Loi et al., Annals Oncol 2014 Prognostic Value of TILs in N+ Breast Cancer All tumors All tumors Loi et al. JCO 2013 TNBC TNBC Prognostischer Wert von TILs in TNBC (ECOG 2197 und ECOG 1199) Adams et al, JCO 2014 Linearer Effekt von sTIL Score im Multivariaten Modell Adams et al, JCO 2014 Gesamtüberleben in HER2pos Mammakarzinom und sTIL (< vs > 50%) Loi et al., Annals Oncol 2014 Intratumoral TILs und Ansprechen auf Neoajduvante Cx (Geparduo) Denkert et al., JCO 2010 Bedeutung von TIL bei der pCR Vorhersage (GeparTrio Validierungsset) Denkert et al., JCO 2010 Tumor-Infiltrierende CD8+ Lymphozyten und Prognose beim Mammakarzinom Total CD8+ TIL Distant stromal CD8+ TIL CD8+ TIL Intratumoral CD8+ TIL Mahmoud et al, JCO 2011 Adjacent stromal CD8+ TIL Neoantigene können durch „Mutational Load“ in Tumoren entstehen Normale Zelle: „eigen“ Keine Immunreaktion Tumorzelle: „fremd“ Starke Immunreaktion Stephens et al, Nature 2012 Fritsch et al, Oncoimmunology 2014 Mutational Load und Ansprechen auf CTLA-4 Inhibitor Ipilimumab (Melanoma) Snyder et al. NEJM 2014 Chekpointinhibitoren: Wirkmechanismus Okazaki et al., Nature Immunology, 2013 Ipimilimumab (αCTLA-4) vs Chemotherapie beim Fortgeschrittenen Melanom Hodi et al., NEJM 2010 Immunevasion durch T Zell-Inaktivierung Deaktivierte T Zelle Aktivierte T Zelle Anti-PD-1 Antikörper Nivolumab beim metastasierten Melanom Pembrolizumab (αPD1) vs Ipilimumab (αCTLA-4) beim metastasierten Melanom (KEYNOTE 006 Trial) Robert et al., NEJM 2015 Anti–PD-L1 Antibody Activity in TripleNegative Breast Cancer • Anti–PD-L1 antibody MPDL3280A is safe and tolerable • evidence of clinical activity in a cohort of 54 TNBC • At 24 weeks, PFS rate was 27% and ORS was 19%. • Three of the four patients who responded continue to respond. • 63% had at least one drug-related adverse event and 11% had a grade 3 or higher adverse event Emens et al., presented at AACR 2015 Nivolumab (αPD1) + Ipimilumab (αCTLA-4) beim metastasierten Melanom (CHECKMATE 067 Trial) Larkin et al, NEJM 2015 Immuncheckpoint InhibitorTherapie: Besonderheiten Klinische Beobachtung Erklärung Langsameres Ansprechen als bei Cx T Zelleproliferation durch Immunmodulation stimuliert. Ausreichende Zellzahl braucht Zeit Initiale Zunahme der Tumorgröße vor der Regression Aktivierte T Zellen verursachen Inflammation und Schwellung (Pseudoprogression) Immunassoziierte NW Checkpointinhibiotren stimulieren Immunsystem Prolongierte Perioden von Krankheitsstabilität Immunologisches Equilibrium: Tumoren im Wachstum gehemmt aber nicht abgetötet Mixed Response (Ansprechen und Progress zugleich) Immunologisches Remodeling: einige Zellen sind immunresistent geworden Tumor-assoziiertes MUC-1 als immunologisches Target Stimuvax (Tecemotide®) • Therapeutisches Krebsvakzine gegen MUC-1 core peptide • Aus 3 immunogenen Komponenten bestehend – BLP25 Lipopeptid (spezifische T Zell Response) – Monophosphoryl Lipid A (Adjuvans, für Th1 Response) – Lipide für Liposomale Struktur • Effektiv in NSCLC Stimuvax® - Wirkmechanismus ABCSG 34 A, B • Prospektiv randomisierte offene 2-Arm Phase II Studie • Multizentrisch, Österreichweit • Neoadjuvantes Setting, Behandlungsdauer 6 Monate • SoC vs SoC + Stimuvax® (1:1 randomisiert) • Primärer Endpunkt: Residual Cancer Burdern (RCB) • 400 Patientinnen rekrutiert [email protected] Immuntherapie vs andere Therapieformen • • • • 12. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 2013; 500:415-21. 13. Segal NH, Parsons DW, Peggs KS, et al. Epitope landscape in breast and colorectal cancer. Cancer Res 2008;68:889-92. 14. Matsushita H, Vesely MD, Koboldt DC, et al. Cancer exome analysis reveals a T-cell-dependent mechanism of cancer immunoediting. Nature 2012;482:400-4. 12. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 2013; 500:415-21. 13. Segal NH, Parsons DW, Peggs KS, et al. Epitope landscape in breast and colorectal cancer. Cancer Res 2008;68:889-92. 14. Matsushita H, Vesely MD, Koboldt DC, et al. Cancer exome analysis reveals a T-cell-dependent mechanism of cancer immunoediting. Nature 2012;482:400-4. Behandlung durch Immunmodulatoren Kansara et al., Nature Rev Cancer 2014 Standardisierte Analyse von TIL im Tumorstroma von Brustkrebs Salgado et al. Annals Oncol 2015
