Cytokine und Chemokine

Alien Invasion I
Univ.-Prof. Dr. Albert Duschl
Bakterien und wir
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Bakterien sind ein normaler und notwendiger
Teil unserer Umwelt. Unser Körper enthält 1014
Bakterien, aber nur 1013 Eukaryontenzellen.
Bakterien sind Symbionten, Commensalen
oder Parasiten. Nur als Parasiten sind sie ein
Problem: Ein schlecht angepasster Parasit
schädigt den Wirt so sehr dass er zum
Pathogen wird.
Die normale Reaktion auf Bakterien ist daher
Toleranz. Bakterien = Schädlich ist eine sehr
falsche Gleichung.
Nehmen wir aber den Fall an dass ein
Pathogen versucht den Körper zu besiedeln.
Als Infektionsweg nehmen wir in der Haut an.
Verletzungen können ein Eindringen erlauben.
Was passiert?
Körperoberflächen
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Körperoberflächen sind Barrieren die
mechanisch, chemisch oder auf andere Weise
Pathogene am Eindringen hindern.
Mucus und Schweiß können
Bakterienbesiedelung limitieren, Keratin kann
als physische Barriere wirken. Keiner dieser
Mechanismen ist jedoch primär
pathogenspezifisch.
Die beteiligten Zellen können bei
Immunreaktionen eine Rolle spielen, wie
Epithelzellen bei der Chemokinproduktion und
Becherzellen bei der Mucusproduktion im
Verlauf von Asthma.
© Wood: Understanding Immunology
Antimikrobielle Peptide
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Antimikrobielle Peptide sind eine evolutionär
sehr alte Methode zur Bekämpfung von
Bakterien. Ein wichtiges Beispiel sind die
Defensine.
a-Defensine werden in Paneth-Zellen des
Dünndarms gebildet (spezialisierten
Darmepithelzellen), sowie in Neutrophilen.
ß-Defensine werden in der Haut und in
Schleimhäuten durch Epithelzellen gebildet.
Beide Familien umfassen Peptide mit 29-35
Aminosäuren die über intramolekulare
Disulfidbrücken stabilisiert werden und stark
positiv geladen sind. Da sie gleichzeitig auch
hydrophob sind können sie in Zellmembranen
eindringen und diese permeabel machen.
© Martin / Resch: Immunologie
Dendritische Zellen
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Dendritische Zellen (DC) differenzieren aus
Stammzellen im Knochenmark und kommen
in Blut (<0.5% der Leukozyten) und in
Geweben vor. Sie sind unterhalb von
Körperoberflächen konzentriert und sind in
der Regel die ersten Zellen der adaptiven
Immunabwehr die mit einem Antigen Kontakt
aufnehmen.
Es gibt verschiedene Subsets, in der Haut
z.B. die Langerhans-Zellen. DC sind
phagozytisch aktiv, die Birbeck-Granula der
Langerhans-Zellen sind Endosomen.
Differenzierte DC sind „unreif“. Kontakt mit
Pathogenen induziert eine weitere
Maturierung zu „reifen“ DC, die erfolgt
während die DC aus der Haut in lokale
Lymphknoten wandern (Migration).
© Burmester / Pezutto: Taschenatlas der Immunologie
DC Aktivierung, mehrere Stufen
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1. Differenzierung der DC, aus
Knochenmark über Blut
2. Aktivierung durch Pathogene¹, Aufnahme
der Pathogene durch Endocytose
3. Migration der DC über Lymphbahnen in
Lymphknoten, gleichzeitig Maturierung zu
reifen, antigenpräsentierenden² DC
4. DC / T-Zell Interaktion im Lymphknoten,
Differenzierung der T-Zellen³
¹ Wie geht das?
² Was ist das?
³ In was?
© Martin / Resch: Immunologie
Alarmsignale
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Pattern recognition
receptors erkennen (oft
repetitive) Motive aus
Bakterien, Viren, Pilzen und
zerstörten Körperzellen.
Unbeabsichtigter Zelltod ist
ein Zeichen dafür dass der
Körper beschädigt wird.
Die bekanntesten
Rezeptoren dafür sind TLRs
(Toll like receptors), es gibt
aber weitere Familien (NLR,
RLR, CLR …).
Aktivierung durch
Pathogene: Gleichzeitige
Erkennung von Non-Self
und von Alarmsignalen.
© Martin / Resch: Immunologie
© Lee CC et al., Nature Reviews Immunology 12:168-179 (2012)
Non-self Erkennung
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Alle kernhaltigen Körperzellen präsentieren
Peptide aus gerade hergestellten Proteinen
durch den MHC I Komplex auf der Oberfläche.
Immunzellen (T-Zellen) erkennen diese MHC I
/ Peptid-Komplexe und identifizieren Zellen so
als Self.
Tauchen Im MHC I fremde Peptide auf
(Virusproteine, Fusionsproteine in
Tumorzellen, etc.) dann wird die Zelle zerstört.
Sie ist jetzt zu non-self geworden und wird
durch cytotoxische T-Zellen getötet.
© both figures Martin / Resch: Immunologie
Non-self Erkennung
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Proteine von außerhalb der Zelle (Bakterien,
Parasiten, Pilze, aber auch Viren) werden von
antigenpräsentierenden Zellen (APC)
phagozytiert und in Peptide zerlegt. Diese
Peptide wandern in den MHC II Komplex, den
nur diese Zelltypen haben: DC, Makrophagen
und B-Zellen.
Das Peptid im MHC II ist jedenfalls non-self,
aber zur Maturierung der DC kommt es nur
wenn gleichzeitig weitere Aktivierungsstimuli,
wie Alarmsignale, von der DC wahrgenommen
werden.
T-Zellen erkennen auch MHC II / PeptidKomplexe, töten die APC aber nicht, sondern
leiten eine Immunantwort gegen das
präsentierte Peptid ein.
© both figures Martin / Resch: Immunologie
MHC, HLA
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Die MHC Gene heißen HLA. Die Liste rechts
deckt nur MHC I ab. Hier gibt es große
Variabilität zwischen Individuen.
Wo muss die APC besonders gut Peptide
präsentieren? Im Lymphknoten.
Nach der Aktivierung durch gefährliches
Non-Self verlässt die DC die Haut und
wandert – während sie maturiert – in den
zuständigen Lymphknoten. Dort kommt es
zum DC / T Kontakt, der darüber entscheidet
ob es eine Immunabwehr gibt, und wenn ja,
welche Abwehrmechanismen verwendet
werden.
Abhängig von dieser Entscheidung induziert
der Kontakt zwischen MHC II und T-Zell
Rezeptor Antworten in der T-Zelle.
► Weiter dann in der nächsten Vorlesung.
© Burmeister/Pezzutto: Taschenatlas der Immunologie
Riskoabschätzung
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Professionelle Immunzellen (vor allem
DC und T) entscheiden darüber, ob für
den Körper ein Risiko besteht. Fehler
sind nicht dabei empfehlenswert…
© Chaval