Alien Invasion I Univ.-Prof. Dr. Albert Duschl Bakterien und wir Bakterien sind ein normaler und notwendiger Teil unserer Umwelt. Unser Körper enthält 1014 Bakterien, aber nur 1013 Eukaryontenzellen. Bakterien sind Symbionten, Commensalen oder Parasiten. Nur als Parasiten sind sie ein Problem: Ein schlecht angepasster Parasit schädigt den Wirt so sehr, dass er zum Pathogen wird. Die normale Reaktion auf Bakterien ist daher Toleranz. Bakterien = Schädlich ist eine sehr falsche Gleichung. Nehmen wir aber den Fall an, dass ein Pathogen versucht den Körper zu besiedeln. Als Infektionsweg nehmen wir die Haut an. Verletzungen können ein Eindringen erlauben. Was passiert? Körperoberflächen Körperoberflächen sind Barrieren, die mechanisch, chemisch oder auf andere Weise Pathogene am Eindringen hindern. Mucus und Schweiß können Bakterienbesiedelung limitieren, Keratin kann als physische Barriere wirken. Keiner dieser Mechanismen ist jedoch primär pathogenspezifisch. Die beteiligten Zellen können bei Immunreaktionen eine Rolle spielen, wie Epithelzellen bei der Chemokinproduktion und Becherzellen bei der Mucusproduktion im Verlauf von Asthma. © Wood: Understanding Immunology Antimikrobielle Peptide Antimikrobielle Peptide sind eine evolutionär sehr alte Methode zur Bekämpfung von Bakterien. Ein wichtiges Beispiel sind die Defensine. α-Defensine werden in Paneth-Zellen des Dünndarms gebildet (spezialisierten Darmepithelzellen), sowie in Neutrophilen. β-Defensine werden in der Haut und in Schleimhäuten durch Epithelzellen gebildet. Beide Familien umfassen Peptide mit 29-35 Aminosäuren, die über intramolekulare Disulfidbrücken stabilisiert werden und stark positiv geladen sind. Da sie gleichzeitig auch hydrophob sind, können sie in Zellmembranen eindringen und diese permeabel machen. © Martin / Resch: Immunologie Dendritische Zellen Dendritische Zellen (DC) differenzieren aus Stammzellen im Knochenmark und kommen im Blut (<0.5% der Leukozyten) und in Geweben vor. Sie sind unterhalb von Körperoberflächen konzentriert und sind in der Regel die ersten Zellen, die mit einem Antigen Kontakt aufnehmen. Es gibt verschiedene Subsets, in der Haut z.B. die Langerhans-Zellen. DC sind phagozytisch aktiv, die Birbeck-Granula der Langerhans-Zellen sind Endosomen. Differenzierte DC sind „unreif“. Kontakt mit Pathogenen induziert eine weitere Maturierung zu „reifen“ DC, die erfolgt während die DC aus der Haut in lokale Lymphknoten wandern (Migration). © Burmester / Pezutto: Taschenatlas der Immunologie DC Aktivierung, mehrere Stufen 1. Differenzierung der DC, aus Knochenmark über Blut 2. Aktivierung durch Pathogene¹, Aufnahme der Pathogene durch Endocytose 3. Migration der DC über Lymphbahnen in Lymphknoten, gleichzeitig Maturierung zu reifen, antigenpräsentierenden² DC 4. DC / T-Zell Interaktion im Lymphknoten, Differenzierung der T-Zellen³ ¹ Wie geht das? ² Was ist das? ³ In was? © Martin / Resch: Immunologie Alarmsignale Pattern recognition receptors erkennen (oft repetitive) Motive aus Bakterien, Viren, Pilzen und zerstörten Körperzellen. Unbeabsichtigter Zelltod ist ein Zeichen dafür, dass der Körper beschädigt wird. Die bekanntesten Rezeptoren dafür sind TLRs (Toll like receptors), es gibt aber weitere Familien (NLR, RLR, CLR …). Aktivierung durch Pathogene: Gleichzeitige Erkennung von Non-Self und von Alarmsignalen. © Martin / Resch: Immunologie © Lee CC et al., Nature Reviews Immunology 12:168-179 (2012) Non-self Erkennung Alle kernhaltigen Körperzellen präsentieren Peptide aus gerade hergestellten Proteinen durch den MHC I Komplex auf der Oberfläche. Immunzellen (T-Zellen) erkennen diese MHC I / Peptid-Komplexe und identifizieren Zellen so als Self. Tauchen Im MHC I fremde Peptide auf (Virusproteine, Fusionsproteine in Tumorzellen, etc.), dann wird die Zelle zerstört. Sie ist jetzt zu non-self geworden und wird durch cytotoxische T-Zellen getötet. © both figures Martin / Resch: Immunologie Non-self Erkennung Proteine von außerhalb der Zelle (Bakterien, Parasiten, Pilze, aber auch Viren) werden von antigenpräsentierenden Zellen (APC) phagozytiert und in Peptide zerlegt. Diese Peptide wandern in den MHC II Komplex, den nur diese Zelltypen haben: DC, Makrophagen und B-Zellen. Das Peptid im MHC II ist jedenfalls non-self, aber zur Maturierung der DC kommt es nur, wenn gleichzeitig weitere Aktivierungsstimuli, wie Alarmsignale, von der DC wahrgenommen werden. T-Zellen erkennen auch MHC II / PeptidKomplexe, töten die APC aber nicht, sondern leiten eine Immunantwort gegen das präsentierte Peptid ein. © both figures Martin / Resch: Immunologie MHC, HLA Die MHC Gene heißen HLA. Die Liste rechts deckt nur MHC I ab. Hier gibt es große Variabilität zwischen Individuen. Wo muss die APC besonders gut Peptide präsentieren? Im Lymphknoten. Nach der Aktivierung durch gefährliches Non-Self verlässt die DC die Haut und wandert – während sie maturiert – in den zuständigen Lymphknoten. Dort kommt es zum DC / T Kontakt, der darüber entscheidet, ob es eine Immunabwehr gibt, und wenn ja, welche Abwehrmechanismen verwendet werden. Abhängig von dieser Entscheidung induziert der Kontakt zwischen MHC II und T-Zell Rezeptor Antworten in der T-Zelle. ► Weiter dann in der nächsten Vorlesung. © Burmeister/Pezzutto: Taschenatlas der Immunologie Riskoabschätzung Professionelle Immunzellen (vor allem DC und T) entscheiden darüber, ob für den Körper ein Risiko besteht. Fehler sind nicht dabei empfehlenswert… © Chaval