Antigen-präsentierende Zellen

Antigen-präsentierende Zellen
Bakk-Modul Immunologie
Prof. Dr. Albert Duschl
T-Aktivierung 1
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Antigenpräsentierende Zellen (APC) sind
vor allem Dendritische Zellen, und daneben
Makrophagen und B-Zellen. Sie sind in der
Lage, T-Zellen zu aktivieren.
T-Zellen können Antigene nicht direkt
erkennen. Sie können über ihren T-ZellRezeptor (TCR) aber Antigenfragmente
erkennen, die in einen MHC Komplex
eingebettet sind.
Das Antigenfragment ist in der Regel ein
Peptid. Der TCR erkennt also einen
MHC/Peptid-Komplex.
Die TCR-MHC-Bindung reicht alleine nicht
aus um die T-Zelle zu aktivieren. Es wird
ein zweites Signal benötigt das über die
Bindung von Zelladhäsionsmolekulen auf
beiden Zelltypen aneinander hergestellt
wird.
© Burmeister/Pezzutto: Taschenatlas der Immunologie
T-Aktivierung 2
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Ein wichtiges Cosignal ist etwa Bindung von
CD28/CTLA4 an CD80/CD86.
Weitere Signale werden über Cytokine
vermittelt die von APC produziert werden.
Sowohl bei Adhäsionsmolekülen als auch
bei Cytokinen gibt es welche die T-Zellen
ganz allgemein aktivieren (Bsp. CD80/86
und IL-2).
Daneben gibt es für beide Signaltypen
spezielle Signale die Differenzierung von
bestimmten T-Zell-Subtypen fördern. Die
APC lösen damit nicht nur die
Immunantwort aus sondern beinflussen
auch die Art der Immunreaktion.
Ohne zweites Signal kommen
Superantigene aus die MHC und TCR
gleichzeitig binden. Beispiel:
Staphylococcus Enterotoxin B (SEB).
© Burmeister/Pezzutto: Taschenatlas der Immunologie
MHC I, MHC II
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MHC (Major Histocompatibility Complex)
liegt als Dimer vor. Strukturell gehören MHC
zur Immunglobulin-Superfamilie, genauso
wie der TCR.
Es gibt 2 MHC Typen, MHC I und MHC I,
wobei für beide eine grosse Zahl von
unterschiedlichen Allelen im Genom
vorliegen. Welche von diesen Allelen Sie
besitzen macht einen Teil Ihrer
immunologischen Identität aus. Die
betreffenden Gene heißen HLA. Die Liste
rechts deckt nur MHC I ab.
MHC I besteht aus einem
Transmembranprotein und einem
Serumprotein (ß2-Mikroglobulin), MHC II
besteht aus zwei Transmembranproteinen.
Die 3D-Struktur des Komplexes ist aber
jeweils ganz ähnlich.
© Burmeister/Pezzutto: Taschenatlas der Immunologie
Struktur
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Der extrazelluläre Anteil der MHCStruktur besteht aus 4 Domänen, hier
gezeigt für MHC I.
Die N-terminalen Domänen formen
zusammen eine „Canyon“-artige
Struktur, bei der ein ß-Faltblatt den
Boden bildet und zwei a-Helices die
Wände darstellen.
Das Ergebnis ist eine breite Lücke
(cleft) in die ein Peptid eingelagert
werden kann. Aminosäurereste aus
dem MHC ragen in diese peptide
binding cleft hinein und können dort ein
Peptid binden.
MHC II ist weiter offen und bindet meist
Peptide mit 12-19 AS (10-30). MHC I ist
geschlossen und bindet kürzere
Peptide.
© Paul: Fundamental Immunology
Cleft
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In die Cleft passen Peptide wenn sie dort a) stukturell
unterkommen (WYWY dürfte anderen Raumbedarf
haben als AGAG oder PXXP) und b)
Wechselwirkungen mit Ankerresten des MHCKomplex ausbilden können.
Das Beispiel rechts ist wieder MHC I, und zwar das
gleiche MHC I Allel mit zwei unterschiedlichen
Peptiden. Sie sehen daß es sich um Peptide aus
dem gleichen Protein handeln dürfte. Da sich die
Komplexe aber unterscheiden, könnten jeweils
unterschiedliche TCR daran binden. Damit können
verschiedene T-Zell Klone aktiviert werden, obwohl in
beiden Fällen sogar das gleiche T-Zell Epitop
verwendet wird. T-Zell Epitope sind immer linear,
was für B-Zell Epitope nicht stimmen muß.
Manche T-Zell Epitope sind immundominant,
reagieren also sehr gut. Sie haben die Auswahl aus
mindestens 107 unterschiedlichen T-Zell-Klonen.
© Kropshofer/Vogt: Antigen Presenting Cells
I vs. II
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MHC I präsentiert Self Peptide. Der Komplex bindet
TCR und das T-Zell Antigen CD8. Da CD8 für
cytotoxische Killerzellen (CTL) charakteristisch ist,
wird die Zelle u.U. getötet. Dies passiert wenn das
selbst hergestellte Peptid nicht zum Self des Körpers
passt, wie z.B. Virusproteine oder Fusionsproteine in
Krebszellen. Alle kernhaltigen Zellen tragen MHC I.
MHC II präsentiert Non-Self Peptide die von aussen
aufgenommen wurden. Der Komplex bindet TCR
plus CD4, das typische Antigen der T-Helferzellen
(TH). Aufgabe der TH ist die Einleitung einer
adaptiven Immunantwort. Nur antigenpräsentierende
Zellen haben MHC II und sie werden bei Kontakt mit
T-Zellen via MHC II auch nicht zerstört.
Sowohl für MHCI als auch für MHC II gilt daß die TZell Aktivierung nur erfolgt wenn die Bindungsaffinität
stark genug ist. Je stärker, um so intensiver die
Stimulierung.
© Schütt/Bröker: Grundwissen Immunologie
Peptidprozessierung
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Hochaffine Erkennung von MHC I und MHC
II hat ganz unterschiedliche Konsequenzen,
daher muß die Beladung der MHC I und
MHC II völlig getrennte Wege gehen.
MHC II wird beladen nachdem Antigen über
coated pits endozytiert wurde und im
Endosom daraus Peptide hergestellt
wurden. Endosomen verschmelzen dann
mit Transportvesikeln die MHC II enthalten.
MHC I verwendet endogen erzeugte
Proteine (incl. Virusproteine!) die im
Proteasom abgebaut werden. Über TAP
(Transport proteins associated with antigen
processing) gelangen diese Peptide dann
ins Endoplasmatische Retikulum, wo sie auf
MHC I treffen.
Auch APC haben MHC I, können also
durchaus bei Virusbefall zerstört werden.
© Burmeister/Pezzutto: Taschenatlas der Immunologie
Dendritische Zellen 1
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DC wurden zuerst als „akzessorische Zellen“
beschrieben, die notwendig waren um T-Zellen
Immunantworten zu erlauben. Die Zellen bildeten
lange, verzweigte Fortsätze aus: Dendriten.
Dendritische Zellen (DC) sind die wichtigste
Klasse von APC.
Es gibt unterschiedliche Subsets von DCs, die sich
nach Oberflächenmarkern und Lokalisierung
unterscheiden lassen.
Dendriten können auch durch Epithelien
hindurchtreten und auf diese Weise die
Mikroorganismen der Umgebung wahrnehmen.
Überwiegend sitzen DC aber nahe an
Körperoberflächen, wo das Eindringen von
Pathogenen am wahrscheinlichsten ist.
© Wikimedia Commons
Dendritische Zellen 2
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Ein Beispiel für DC sind
Langerhans-Zellen (LC) in der
Epidermis.
Bei Aktivierung etwa über PRR
verlassen LC die Epidermis und
wandern in den zugehörigen
lokalen Lymphknoten, wo sie auf
T-Zellen treffen.
Hier findet im Parakortex der
DC:T-Kontakt statt.
© Drößler/Gemsa: Wörterbuch der Immunologie
Lymphknoten
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DCs gelangen über Lymphgefäße
in den Lymphknoten, die T- und BZellen über High Endothelial
Venules (HEV) aus dem Blut.
B-Zellen liegen unstimuliert in
Primärfollikeln, stimuliert in
Keimzentren (Sekundärfollikeln)
vor. In Keimzentren erfolgt der T:B
Kontakt, die Antikörpersynthese
wird induziert.
Follikel werden von den
follikulären dendritischen Zellen
mit organisiert und das sind keine
DC (!). Sie kommen nicht aus der
Hämatopoiese, fangen aber
Antigene als Immunkomplexe ein
(AG/AB/Complement), sorgen also
für AG-Spezifität der B-Zellen.
© Science 336:1676 (2012)
T-Aktivierung 3
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B-Zellen und Antikörper kriegen wir später,
aber lassen Sie uns auf die entscheidende
Wechselwirkung zurückkommen: Dem ZellZell Kontakt zwischen DC und T-Zellen.
Hier entscheidet sich ob eine adaptive
Immunreaktion ausgelöst wird und wenn ja,
welcher Typ von Immunreaktion gewählt
wird.
Die häufigste Reaktion ist die Entscheidung
für Toleranz. Die meisten non-self Entitäten
sind für den Körper nicht bedrohlich und
werden toleriert.
© Burmeister/Pezzutto: Taschenatlas der Immunologie
In der T-Zelle
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Nach Aktivierung des TCR und der
Wahrnehmung der notwenigen Co-Signale
findet in der T-Zelle eine komplexe
Signalverrechnung statt. Das Bild rechts ist
korrekt, aber vereinfacht. Doch. Wirklich.
Wenn keine Toleranz induziert wird ist mit
die erste Aufgabe der T-Zelle die
Proliferation einzuleiten: Der Klon vermehrt
sich um ausreichend T-Zellen für die
Immunreaktion verfügbar zu haben.
Wichtig ist dabei die Induktion der
Expression von IL-2, einem starken
Proliferationsstimulus für T-Zellen. Je
stärker die Stimulierung um so stärker die
Reaktion: Super-Responder dominieren
die Immunreaktion und werden später zu
Memory-Zellen.
© Cell Signaling Technologies
Interleukin-2
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Wenn IL-2 für die Auslösung der
Immunantwort so wichtig ist, dann bietet
es sich als Target für die Medizin an.
IL-2 selber wird bei manchen Krebsarten
als Immuntherapeutikum eingesetzt. Es
wirkt am besten bei Nierenkrebs. Ziel der
Behandlung ist die Förderung von
anti-Tumor Immunität. Hauptproblem
dabei: Capillary leak syndrome.
Die Hemmung der IL-2 Expression ist die
wesentliche Wirkung von
Immunsuppressiva wie Cyclosporin A
und FK506. Sie werden etwa bei
Transplantationen und bei chronisch
entzündlichen Erkrankungen verwendet.
© Cell Signaling Technologies
Immunmodulation
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Da Immunantworten bei vielen
Erkrankungen eine Rolle spielen (teils
sogar kausal) ist die Manipulation des
Immunsystems eine ständige Aufgabe.
Wir werden noch eine Reihe von
Möglichkeiten dafür kennen lernen. Es
handelt sich um einen aktiven Bereich
gegenwärtiger Forschung so dass Sie
hier vielleicht einmal Ihren Arbeitsplatz
finden. Weiß man‘s?
© Gahan Wilson