Der Haupthistokompatibilitäts

AG-Erkennung von Ly
Der
Haupthistokompatibilitätskomplex
(MHC)
Major Histocompatibility Complex
Herkunft der präsentierten
Proteinfragmente
Von:
- in der APC selbst synthetisierten
anomalen Proteinen
- intrazellulären Pathogenen, die sich
in der APC vermehren
- extrazellulären Pathogenen, welche von
APCs aufgenommen wurden
MHC-Restriktion
B-Ly: Erkennung unmittelbar der
Determinanten von intakten AG
T-Ly: in Komplex mit eigenen MHCMolekülen an der Oberfläche eigener
akzessorischen Zellen =
APCs: Prozessierung (Verarbeitung) und
Präsentierung von Peptigfragmenten
MHC: Bindung und Präsentation von
Peptidfragmenten → T-Zell-Aktivierung
Doppelspezifität der T-Ly:
AG-Spezifität und MHC-Spezifität
Ligand des TCR: Komplex von dem
prozessierten AG mit einem eigenen
MHC-Molekül
Ein-Rezeptor-Theorie: eine einzige,
gemeinsame Bindungsstelle für den
Peptid–MHC-Komplex
MHC-Abhängigkeit der T-Zellen:
MHC-Restriktion (MHC restriction)
MHC-Restriktion
T-Ly
T-Ly
T-Ly
Schränkt die AG-Erkennungsfähigkeit der
T-Ly ein (Feinstimmung der AG-Erkennung)
Reguliert die Stärke der IA
Wesentliches Merkmal der AG-Erkennung
aller T-Zell-Klassen
(P. Doherty und R. Zinkernagel – Nobelpreis 1996.)
1
MHC: Eine Gruppe von
Genen/Proteinen
1) Immunologische Individualität
2) Immunerkennung
3) Gewebeverträglichkeit
Histokompatibilität bei Transplantation
MHC: Lokalisation und Aufteilung
Chr 6 (beim Menschen); 3500 Bp, >200 Gene
3 Klassen:
MHC-Klasse-I-Region: HLA-A, -B und -C
MHC-Klasse-II-Region: HLA-DR, -DP- und -DQ
MHC: Funktionen
Entdeckt als "Hauptverantwortliche" für die
Gewebsabstoβung
Physiologische Aufgabe:
- Unterstützung der AG-Präsentation den
T-Zellen
- OberflächeAG auf aller Körperzellen, die die
Zellen als zum Körper gehörig kennzeichnen
Beim Menschen: benannt auch als
Human Leukocyte Antigen (HLA)
Genstruktur des menschlichen MHC
+ weitere, u.a. an der Antigenprozessierung
beteiligte Enzymproteine
MHC-Klasse-I und -II-Moleküle =
klassische MHC-Moleküle
MHC-Klasse-III-Region:
andere Proteine mit Immunfunktionen
(z.B. C2, C4, Faktor B, TNF-α)
Genstruktur des menschlichen MHC
Chromosom 6
Klasse II
kurze Arm
Klasse III
Polygenie und Polymorphismus
Polygenie: mehrere verwandte Gene
(MHC-Klasse-I, -II und -III) mit ähnlichen
Funktionen
Polymorphismus: für jedes Gen mehrere Allele
Wirbeltieren: die Gene mit dem höchsten
bekannten Polymorphysmus –
die meisten Menschen sind für jeden MHCLocus heterozygot
(Gewebsabstoβung bei Transplantationen)
Klasse I
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Polygenie und Polymorphismus
MHC: Vererbung
Codominante Expression: die beiden
Allele werden bei jedem Individuum
exprimiert
MHC-Haplotyp: individuelle Kombination
von MHC-Allelen (Allelgarnitur)
auf einem bestimmten Chromosom
Hochpolymorphysmus → unterschiedlicher
MHC-Haplotyp auf beiden homologen
Chromosomen
Vererbung der MHC-Gene
Vererbung der MHC-Gene
Eltern
Hom. Chromosom 1
Hom. Chromosom 2
Kinder
Beispiel: HLA-A
Anzahl der MHC-Moleküle
an einer Zelle
Expression von MHC-I-Molekülen
3 MHC-I-Gene + 3 MHC-II-Gene pro Chr 6 →
6 verschiedene MHC-I-Moleküle +
6 verschiedene MHC-II-Moleküle
pro Zelle (3 paternal + 3 maternal; Codominanz)
Alle kernhaltige Zellen
(kein Zellkern: Ery, Thr)
AG-Präsentation den CTL-Zellen
(CD8+ T-Ly)
MHC-Moleküle: viele allelische Varianten
(Hochpolymorphismus) ↔ ein Individuum kann
nicht mehr als 2 Allele eines bestimmten Genlocus
exprimieren (2n Chromosomengarnitur)
Alle kernhaltigen Zellen können sich als APC
verhalten, aber nicht als professionelle APC
IFN-α, IFN-β, IFN-γ und TNF-α: Expression↑
3
Expression von MHC-II-Molekülen
Zellspezifische MHC-Expression
Professionelle APCs: AG-Präsentation den Th-Zellen
- Makr
- DC
- B-Lymphozyten (!!!)
- spezialisierte Endothelzellen
(CD4+ T-Ly)
- spezialisierte Darm-Epithelzellen
- Thymus-Epithelzellen
Konstitutive MHC-II-Molekül-Expression:
Makrophagen, DC, B-Zellen
Induzierbare MHC-II-Synthese (nach Aktivierung
der Zelle; Zytokinstimulation – IFN-γ)
Professionelle APCs
Struktur von MHC-Klasse-I-Molekülen
Prof. APCs
MHC-I
α-Kette = schwere Kette (heavy chain, HC)
β2-Mikroglobulin (β2M)
α-Kette-Gen: Mitglied der MHC-Klasse-I-Region
β2-Mikroglobulin: kein MHC-Produkt (Chr 15)
kein Polymorphismus
α-Kette: 5 Domänen (α1, α2, α3, α4, α5)
α3-Domäne: Verknüpfung mit
- β2M
- Corezeptor CD8 auf CTL-Zellen
4
AG-Präsentierung durch MHC-I
CTL-Zellen (CD8+ T-Zellen)
Präsentation durch MHC-Klasse-I: ständig
Immunüberwachung: ständig
Präsentierte Peptide:
ein Abbild der in den Zellen synthetisierten Proteine
CTL-Zellen:
Selbsttoleranz ↔
mit Viren infizierte oder von Mutationen betroffene
Zellen exprimieren neuartige, anomale Proteine →
Aktivierung von CTL-Zellen, welche den gegebenen
Peptid–MHC-I-Komplex erkennen →
Vernichtung der betroffenen Zellen
Struktur von MHC-Klasse-II-Molekülen
α- und β-Kette
Domänen: α1, α2 bzw. β1, β2
α- und β-Kette: kodiert von MHC-Klasse-IIGenen → hochpolymorph
Freie Kombinierbarkeit der paternalen und
maternalen Ketten →
Anzahl der unterschiedlichen Proteine↑
(2 α + 2 β-Ketten pro eine 2n Zelle =
4 mögliche Kombinationen)
β2-Domäne: Kontakt mit
Corezeptor CD4 auf Th-Zellen
AG-Präsentierung durch MHC-II
MHC-II
Th-Zellen (CD4+ T-Zellen)
Präsentierte Peptide:
von extrazellulären Proteinen
(professionelle APCs, Phagozytose)
Th-Zellen: Selbsttoleranz ↔
Infektion mit extrazellulären Pathogenen →
Aktivierung vonTh-Zellen, welche den gegebenen
Peptid–MHC-II-Komplex erkennen →
Aktivierung von B-Zellen und Makrophagen bzw.
CTL-Zellen → Vernichtung der Pathogene
Adaptives IS: unterscheidet zwischen
intrazellulären und extrazellulären AG
Peptidbindung der MHC-Moleküle
Exponierte Oberfläche der äuβeren Domänen:
Bindungsstellen für die präsentierten Peptide
(peptidbindende Furchen/Spalte)
MHC-Allele unterscheiden in der AS-Sequenz
der peptidbindenden Furchen
exogenes AG
endogenes AG
MHC-I
MHC-II
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1) peptidbindende Rezeptoren, die keinen
Unterschied zwischen selbst und fremd machen können
2) nicht AG-spezifisch:
ein MHC-Molekül –
mehrere (300–500) unterschiedliche Peptide
- konservierte AS an ausgezeichneten Positionen der
Peptidbindungsstelle
- entsprechende VerankerungsAS im Peptid
Bindung des Peptids:
Verknüpfungen an den ausgezeichneten Positionen
Allelspezifische Konsensussequenz
= allelspezifisches Konsensusmotiv
starke MHC-Protein-Verknüpfung (Chaperons)
Peptidbindungsstelle der
MHC-I-Moleküle
α-Kette; „geschlossen“
VerankerungsAS
Konservierte AS: an den
beiden Enden der Bindungsstelle
→ Bindung der N- und Cterminalen AS des Peptids →
die Länge des Peptids ist limitiert:
8–10 (optimal 9) AS
Enden: fest gebunden
„Überlänge“: Ausstülpen im Mittelteil
Taschen
Peptidbindungsstelle der
MHC-II-Moleküle
α- und β-Ketten; „offen”
Konservierte AS: in der Mitte
der Bindungsstelle
Peptid: länger (9–25 AS)
Die Länge des Peptids
ist nicht limitiert
AS ragen auf beiden
Seiten heraus
VerankerungsAS
Taschen
6