Keimstrangstroma
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Gynäkologische Onkologie − Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinome, einschließlich Borderline-Tumoren Jens Einenkel Zentrum für Frauen- und Kindermedizin Leipzig 2012 Ovarialkarzinom – Epidemiologie • • • • • • Inzidenz: 13/100.000/Jahr ca. 7.200 Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland 6. häufigste Malignomerkrankung der Frau 5. häufigste Todesursache der Malignomerkrankung der Frau Häufigste Krebstodesursache der Genitalmalignome Erkrankungsalter: median: 69 Jahre; 10 % Perzentile: 40 Jahre TZ München Prozentualer Anteil ausgewählter Tumorlokalisationen an allen Krebsneuerkrankungen in Deutschland 2008 (ohne nicht-melanotischen Hautkrebs) Quelle: Krebs in Deutschland 2007/2008, Robert Koch-Institut Prozentualer Anteil ausgewählter Tumorlokalisationen an allen Krebssterbefällen in Deutschland 2008 Quelle: Krebs in Deutschland 2007/2008, Robert Koch-Institut Alter bei Diagnosestellung – Vergleich der Malignome von Ovar, Korpus und Zervix Histologische Klassifikation • Oberflächenepithel-Stromatumoren (90 %) serös muzinös endometriod klarzellig transitionalzellig (Brenner-Tumoren) • Keimstrangstroma-Tumoren (5 – 8 %) Granulosazelltumor Thekom Fibrom Sertoli-Leydigzell-Tumor (Androblastom) Gynandroblastom Steroid-(Lipid-)Zelltumor • Keimzelltumoren (3 – 5 %) Dysgerminom Embryonales Karzinom Dottersacktumor (Endodermaler Sinustumor) Chorionkarzinom Polyembryom Teratom • Sekundäre Tumoren (Gastrointestinaltrakt, Mamma, ) Risikofaktoren • • • • • • • Nulliparität (RR 40 % Nullipara vs. I.-para) Frühe Menarche (< 12 Lj.), späte Menopause hoher sozialökonomischer Status weiße Hautfarbe Endometriose andere Malignome: v.a. Mamma-Ca PCO-Syndrom (Androgene?) Protektive Faktoren • • • • • Einnahme von Ovulationshemmern Multiparität Stillen Tubenligatur (HR 0·73, 95% CI 0·63–0·85) Progesteron Karzinogenese – Epitheliales Ovarialkarzinom Ursprungszellen: unbekannt, nicht immer Präkanzerose nachweisbar ? Oberflächenepithel ? Komponenten des Müller‘schen Systems - Tubenepithel (Fimbrien, Transistionszone zwischen Tuben- u. Ovarepithel) - Rete ovarii - paraovarielle oder paratubare Zysten - Endosalpingiose, Endometriose, Endomucinose hereditär: ~10 % - Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinomsyndrom (BRCA1/2; 90 %) - HNPCC (Lynch-Syndrom) - Li-Fraumeni-Syndrom (p53) sporadisch: 90 % … verschiedene Hypothesen… Hereditäres Ovarialkarzinom durch BRCA1/2-Mutation BRCA1 BRCA2 Mamma Mamma Ovar Ovar Karzinogenese – Epitheliales Ovarialkarzinom Ursprungszellen: unbekannt, nicht immer Präkanzerose nachweisbar ? Oberflächenepithel ? Komponenten des Müller‘schen Systems - Tubenepithel (Fimbrien, Transistionszone zwischen Tuben- u. Ovarepithel) - Rete ovarii - paraovarielle oder paratubare Zysten - Endosalpingiose, Endometriose, Endomucinose hereditär: ~10 % - Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinomsyndrom (BRCA1/2; 90 %) - HNPCC (Lynch-Syndrom) - Li-Fraumeni-Syndrom (p53) sporadisch: 90 % … verschiedene Hypothesen… Theorien der Karzinogenese epithelialer Ovarialkarzinome Fleming JS, et al. Mol Cell Endocrinol, 2006;247:4-21 Karzinogenese – Epitheliales Ovarialkarzinom sporadisch: 90 % • Gonadotropinhypothese FSH und LH können am Ovar Zellteilung und Zellwachstum stimulieren und in Kultur auch Mutationen begünstigen; FSH kann in vitro eine Onkogenexpression fördern; erhöhte Östrogenkonzentration (Aussetzung des Oberflächenepithels östrogenreicher Follikelflüssigkeit) • Ovulationshypothese Ovulationen führen zu Verletzungen und nachfolgenden Reparaturvorgängen am Ovarialepithel mit Risiko für Akkumulation von Mutationen • Entzündungshypothese Entzündungsreaktionen (z. B.: Infektionen (PID), Mumps, Endometriose, Asbest, Talk) führen im Rahmen von Reparatur- und Proliferationsvorgängen zu gesteigerter Empfindlichkeit für Mutationen • Stammzellhypothese? • Hormonhypothese? (Androgene?) „Two-Pathway“-Modell „low-grade“ Karzinome (G1): serös muzinös endometriod klarzellig Typ I Typ II „de-novo-Entstehung“ Modifiziert nach Staebler, A. und Diebold J., Pathologe 2007,28:180 „high-grade“ seröse Karzinome (G2+3) MMMT undifferenz. Karzinome The tubal hypothesis of serous ovarian cancer Crum CP, Molecular Oncology, 2009, 3, 165-170) Kurman RJ, Shih IM, Am Jsurg Pathol, 2010, 34, 433-443) Endometrioide und klarzellige Ovarialkarziome Kurman RJ, Shih IM, Am Jsurg Pathol, 2010, 34, 433-443) HOX-kontrollierte Differenzierung der Müllerschen Gänge Naora H. The heterogeneity of epithelial ovarian cancers: reconciling old and new paradigms. Expert Rev Mol Med 2007; 9: 1–12 Dualistisches Modell der Karzinogenese epithelialer Ovarialkarziome Typ I Typ II Differenzierungsgrad Low-grade High-grade Subtypen serös, endometrioid, klarzellig, muzinös serös, endometrioid, MMMT (Karzinosarkom), undifferenziert Wachstumscharakterisik langsam aggressiv Initiales Stadium früh fortgeschritten Ursprungsort Tube: „papillary tubal hyperplasia“ Endometriose „transitional epithelial nests located paraovarian“ Tube: STIC Vorläuferläsion Borderlinetumore Molekularbiolog. Charakteristika KRAS, BRAF, ERBB2, CTNNB1, PTEN, PIK3CA, ARID1A, PPP2R1A, seltenTP53 Sehr häufig TP53 Mutationen, BRCA Genetische Stabilität hoch instabil Chemosensitivität niedrig hoch Ausbreitung • intraperitoneal frühzeitig diffus in der gesamten Abdominalhöhle (insbesondere Omentum und parietales Peritoneum) • lymphogen bevorzugt in die pelvinen, paraaortalen und inguinalen Lymphknoten • hämatogen selten, v.a. in Lunge, Leber, ZNS und Skelett möglich Häufigste extra-abdominale Lokalisation: Pleura Stadieneinteilung des Ovarialkarzinoms chirurgisch TNM FIGO Befundsituation T1 I Tumor begrenzt auf Ovarien T1a IA T1b IB T1c IC Tumor auf ein Ovar begrenzt; Kapsel intakt; kein Tumor auf der Oberfläche des Ovars; keine malignen Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung Tumor auf beide Ovarien begrenzt; Kapsel intakt, kein Tumor auf der Oberfläche beider Ovarien; keine malignen Zellen in Aszites oder Peritonealspülung Tumor begrenzt auf ein oder beide Ovarien mit Kapselruptur,Tumor an Ovaroberfläche oder maligne Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung T2 II Tumor befällt ein Ovar oder beide Ovarien und breitet sich im Becken aus T2a IIA Ausbreitung auf und/oder Implantate an Uterus und/oder Tube(n); keine malignen Zellen in Aszites oder Peritonealspülung T2b T2c IIB IIC Ausbreitung auf andere Beckengewebe; keine malignen Zellen in Aszites o. Peritonealspülung Ausbreitung im Becken (2a oder 2b) und maligne Zellen in Aszites oder Peritonealspülung T3 und/oder N1 III Tumor befällt ein oder beide Ovarien mit mikroskopisch nachgewiesenen Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens und/oder regionären Lymphknotenmetastasen T3a T3b IIIA IIIB T3c und/oder N1 IIIC Mikroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens Makroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, größte Ausdehnung 2 cm oder weniger Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, größte Ausdehnung mehr als 2 cm, und/oder regionäre Lymphknotenmetastasen M1 IV 20 % 80 % Fernmetastasen (ausschließlich Peritonealmetastasen) Symptomatik • So gut wie nie Frühsymptome • Uncharakteristische Unterbauchschmerzen • Fremdkörpergefühl im Unterbauch • B-Symptomatik: Gewichtsabnahme, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Nachtschweiß, Fieber etc. • Zunahme des Bauchumfangs, Aszites • Zyklusunregelmäßigkeiten, postmenopausale Blutungen • Beschwerden durch Verdrängung oder Infiltration anderer Organe: Subileus, Ileus, Miktionsbeschwerden, Nierenstauung etc. • Pleuraergüsse Screening? Krebsfrüherkennungs-Richtlinie Zeitrahmen und zu untersuchende Organe: • • • ab 20. Lj.: inneres und äußeres Genitale ab 30. Lj.: Mamma und Haut ab 50. Lj.: Rektum und Kolon Methoden: • • • • • • • • • • Gezielte Anamnese Speigeleinstellung der Portio Entnahme/Fixierung von zytologischen Abstrichen von Portio und aus dem Zervikalkanal Bimanuelle gynäkologische Untersuchung Anleitung zur Selbstuntersuchung der Mammae Palpation der Mammae und der regionären Lymphknoten Mammographiescreening (50.-70. Lj. zweijährlich; Einladung auf der Basis des Melderegisters) Digitale Untersuchung des Rektums Test auf okkultes Blut im Stuhl (50.-55. Lj. jährlich; ab 55. Lj. zweijährlich, wenn keine Koloskopie) Koloskopie (ab 55. Lj. erstmalig; zweite K. frühestens 10 Jahre später) 78216 Frauen! Keine Änderung der Mortalität! Befundabhängiges präoperatives Staging • Anamnese und klinische Untersuchung • Sonographie • Tumormarker: CA 125 (AFP, CASA, CA19-9, CA72-4, CA15-3, HCG) • CT Thorax/Abdomen/Becken • Hohlraumdiagnostik (Gastro-, Colonoskopie) Definitive Diagnose und Klassifikation Intraoperativer Befund und Histologie/Zytologie Operative Therapie von Frühstadien Ziel: adäquates Staging Vermeidung einer Kapselruptur/Tumorzellverschleppung • Längsschnittlaparotomie • Peritonealzytologie • Peritoneale Probeexzisionen • Hysterektomie, bilaterale Salpingoophorektomie • Infrakolische Omentektomie • Pelvine und paraaortale Lymphonodektomie • (Appendektomie) • Organ-/Fertilitätserhalt bei FIGO IA-B G1/2 möglich Operative Therapie fortgeschrittener Stadien Ziel: • • • Tumorrest 0 cm (≤1 cm), „Debulking“, ca. 70 % Längsschnittlaparotomie, Peritoneale Probeexzisionen Hysterektomie, bilaterale Adnektomie, infragastrische Omentektomie, ggf. Appendektomie, pelvine und paraaortale LNE Pelvine und abdominale Peritonektomie (inkl. Diaphragma) • Falls hierdurch Tumorrest <1cm möglich auch Resektion Omentum minus, Darmresektionen (möglichst ohne Anus praeter), Splenektomie,.. • Bei FIGO IV und erreichbarem Tumorrest <1 cm: Operation wie bei FIGO III und nicht weniger radikal Alternative: Exploration, histologische Sicherung, Ileusprotektion, Nach 3 Zyklen neoadjuvanter Chemotherapie „Intervalldebulking“ FIGO III + IV Optimales Ziel: Komplettes Debulking aller tastbaren und sichtbaren Tumorherde Minimales Ziel: Größe der verbleibenden Einzelherde ≤ 1 cm Hoskins WJ, McGuire WP, Brady MF, et al: The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with suboptimal residual epithelial ovarian carcinoma. Am J Obstet Gynecol 170:974-980, 1994 Hintere Exenteration in der modifizierten Technik nach Hudson (1968): Modifizierte retrograde Hysterektomie mit Segmentresektion des Rectosigmoids und Deperitonealisierung des kleinen Beckens Leipzig University, Dept. of Ob/Gyn © 1enkel style europe Leipzig University, Dept. of Ob/Gyn © 1enkel style europe Primäre Chemotherapie • Frühstadien (FIGO I-IIA): KEINE bei FIGO IA/B G1(/G2) Carboplatin AUC 5 (+ Paclitaxel) alle 3 Wochen für 3 – 6 Zyklen • Fortgeschrittene Stadien: Carboplatin AUC 5 / Paclitaxel (Taxol®) 175 mg/m2 alle 3 Wochen für 6 Zyklen Vor- und Nachteile einer neoadjuvante Chemotherapie NUR IN STUDIEN Standard: Tumor-Debulking Chemotherapie Experimenteller Arm: Chemotherapie Intervalldebulking Chemotherapie Oft ältere Patienten mit ausgeprägter Co-Morbidität ☺ Verbesserte Operabilität, geringeres Ausmaß der OP, höhere Rate an optimalen Debulking Keine prospektiv randomisierte Studie über OP+Chemo vs. nur Chemo ☺ geringerer perioperative Morbidität ☺ Zeitgewinn nach Zufallsdiagnose ☺ Verbesserung präoperativer AZ (performance status) Fibrosierung des tumortragenden Peritoneums Hinweise auf Verschlechterung der Prognose Förderung chemoresistenter Zellklone? Bristow RE, Gynecologic Oncology 2006 Targeted therapy, Biologicals Targeted therapy, Biologicals Zielstruktur VEGF Substanz Handelsname Studien Bevacizumab Avastin Cediranib Recentin EGF Gefitinib Iressa Phase II: AGO Ovar 2.6 Tyrosinkinasen Sunitinib Sutent Phase II: AGO Ovar 2.11 Platinrefraktäres Rezidiv HER-2/3 Trastuzumab Pertuzumab CA 125 Abagovomab Oregovomab CD3/EpCAM Protease WX-UK1 MatrixMetalloproteinase BAY 12-9566 … Phase III: AGO Ovar 11 und GOG 218 Carboplatin/Paclitaxel ± Bevacizumab AGO Ovar 17 Phase III: AGO Ovar 10 Immuntherapie nach Standardtherapie (MIMOSA) GOG-0218: Investigator-Assessed PFS Proportion surviving progression free 1.0 0.9 Patients with event, n (%) 0.8 Arm I CP (n=625) Arm II CP + BEV (n=625) Arm III CP + BEV → BEV (n=623) 423 (67.7) 418 (66.9) 360 (57.8) 10.3 11.2 14.1 Median PFS, months 0.7 Stratified analysis HR (95% CI) 0.6 One-sided p-value (log rank) 0.908 0.717 (0.759–1.040) (0.625–0.824) <0.0001a 0.080a 0.5 0.4 0.3 0.2 CP (Arm I) + BEV (Arm II) 0.1 + BEV → BEV maintenance (Arm III) 0 0 12 24 Months since randomization 36 ap-value boundary = 0.0116 Prognose Relatives Überleben in Abhängigkeit vom FIGO-Stadium TZ München Prognose FIGO 5-JÜR I 68–72 % II 40–45 % III 15–20 % IV 5% alle 47 % TZ München, Robert Koch-Institut Medianes Überleben 24 – 36 Monate Histologische Klassifikation • Oberflächenepithel-Stromatumoren (90 %) serös muzinös endometriod klarzellig transitionalzellig (Brenner-Tumoren) • Keimstrangstroma-Tumoren (5 – 8 %) Granulosazelltumor Thekom Fibrom Sertoli-Leydigzell-Tumor (Androblastom) Gynandroblastom Steroid-(Lipid-)Zelltumor • Keimzelltumoren (3 – 5 %) Dysgerminom Embryonales Karzinom Dottersacktumor (Endodermaler Sinustumor) Chorionkarzinom Polyembryom Teratom • Sekundäre Tumoren (Gastrointestinaltrakt, Mamma, ) nichtepithelial epithelial Synopse seltener maligner Ovarialtumoren Subtypen Besonderheiten Muzinöse Ovarialkazinome Pseudomyxoma peritonei (auch bei Mucocele der Appendix ) Granulosazelltumoren Häufigster Stromazelltumor 2 Grundtypen: juvenil – adult Endokrin aktiv (Östrogene, gelegentlich auch Androgene), (Tumormarker: Inhibin) In 5 – 10 % Koinzidenz mit Endometriumkarzinom Häufig Metrorrhagien und Postmenopausenblutungen 90 % im Stadium I und unilateral OP wie bei epithelialen Tumoren, Chemotherapie im Stadium II/III/IV (PVB, VAC, PEB) Mäßig strahlensensibel (Ind.: postop. Tumorrest) Spätrezidive nach 20 – 30 Jahren möglich Sertoli-Lyedigzell-Tumoren Sehr selten ∅-Alter: 25 Jahre Endokrin aktiv (Androgene) Virilisierung Oft unilateral Dysgerminom Häufigster Keimzelltumor Aus undifferenzierten Primordialzellen ∅-Alter: 22 Jahre 70 % Stadium I, 85 % unilateral Frühzeitig pelvine und paraaortale LK-Metastasen OP wie bei epithelialen Tumoren Chemotherapie (PEB) Strahlensensibel! Dottersacktumoren (yolck sac tumor) Zweithäufigster Keimzelltumor ∅-Alter: 19 Jahre Histo: Schiller-Duval-Körperchen; Tumormarker: AFP Borderline-Tumoren des Ovars - Epidemiologie • Synonym: LMP (low malignant potential) –Tumoren • Inzidenz: 1,9/100.000/Jahr • Etwa 15 % der malignen epithelialen Ovarialtumoren • Altersgipfel: 40 – 50 LJ; somit ca. 10 Jahre vor dem der Ovarialkarzinome BOT – Histologische Definition • Zystische Tumoren oder Tumoren an der Ovaroberfläche deren Epithel Zeichen einer verstärkten Epithelproliferation und Atypie aufweist, jedoch keine Stromainvasion. Kriterien: Mehrreihigkeit, mikropapilläre Epithelproliferate, Kernatypie, vermehrt Mitosen • Besonderheit: - ca. 25 % extraovarielle Herde = „Implantate“; bsd. Peritoneum und Omentum; invasiv – nicht invasiv - Lymphknotenbefall möglich - Mikroinvasion mit einem Durchmesser < 3 mm bzw. einer Fläche < 10 mm2 und fehlender Stromareaktion möglich BOT – Histologische Typen Typen Häufigkeit (%) Bilaterales Vorkommen (%) Serös 55 20 – 40 Muzinös 40 5 – 15 Endometrioid 2 Klarzellig <1 Transitionalzellig <1 Gemischt 2 Stadieneinteilung der BOT chirurgisch TNM FIGO Befundsituation T1 I Tumor begrenzt auf Ovarien T1a IA T1b IB T1c IC Tumor auf ein Ovar begrenzt; Kapsel intakt; kein Tumor auf der Oberfläche des Ovars; keine malignen Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung Tumor auf beide Ovarien begrenzt; Kapsel intakt, kein Tumor auf der Oberfläche beider Ovarien; keine malignen Zellen in Aszites oder Peritonealspülung Tumor begrenzt auf ein oder beide Ovarien mit Kapselruptur,Tumor an Ovaroberfläche oder maligne Zellen in Aszites oder bei Peritonealspülung T2 II Tumor befällt ein Ovar oder beide Ovarien und breitet sich im Becken aus T2a IIA T2b T2c IIB IIC Ausbreitung auf und/oder Implantate an Uterus und/oder Tube(n); keine malignen Zellen in Aszites oder Peritonealspülung Ausbreitung auf andere Beckengewebe; keine malignen Zellen in Aszites o. Peritonealspülung Ausbreitung im Becken (2a oder 2b) und maligne Zellen in Aszites oder Peritonealspülung T3 und/oder N1 III Tumor befällt ein oder beide Ovarien mit mikroskopisch nachgewiesenen Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens und/oder regionären Lymphknotenmetastasen T3a T3b IIIA IIIB T3c und/oder N1 IIIC Mikroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens Makroskopische Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, größte Ausdehnung 2 cm oder weniger Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, größte Ausdehnung mehr als 2 cm, und/oder regionäre Lymphknotenmetastasen M1 IV 75 % 25 % Fernmetastasen (ausschließlich Peritonealmetastasen) BOT – Tumorbiologische Prognosefaktoren • FIGO-Stadium Rezidive: FIGO I: 5,7 % FIGO >I: 25,8 % • invasive Implantate: Rezidive in 40,7 % (bei nichtinvasiven Implantaten 19,6 %) umstritten: • mikropapillärer Subtyp bei 10 % der serösen BOT • Mikroinvasion • histologischer Typ • Ploidie BOT – Klinik • ca.35 % symptomfrei • ca. 65 % unspezifische Beschwerden wie Bauchschmerzen oder Völlegefühl • sonographisch in ca. 30 % benigne erscheinender Befund • CA 125 nur bei ca. 50 % erhöht Risikofaktoren der BOT • • • • Infertilitätstherapie Infertilität Adipositas Talkumexposition (RR= 4,0) (RR= 1,9) (RR= 2,0) (RR= 2,8) • BRCA 1/2-Mutationen tragen- im Gegensatz zum Ovarialkarzinom- nicht zur erhöhten Inzidenz der Borderline-Tumoren bei. Protektive Faktoren der BOT • • • Parität Stillen Ovulationhemmer (RR= 0,54) (RR= 0,86) (RR= 0,8) BOT - Therapie OP-Ziel: Entfernung allen sichtbaren Tumorgewebes (postop. Tumorrest ist neben FIGO-Stadium der stärkste Prognosefaktor) - Längsschnittlaparotomie - Spülzytologie - Hysterektomie - Adnexexstripation bds. - infrakolische Omentektomie - multiple peritoneale Biopsien im Ober-, Mittel- u. Unterbauch! - muzinöser Typ: Appendektomie - (keine LNE) - bei Kinderwunsch: evtl. Fertilitätserhaltung möglich (FIGO IA/IB) Chemotherapie bei Tumorrest oder invasiven Implantaten (umstritten) BOT - Prognose Rezidivrate nach fertilitätserhaltender bzw. konservativer Operation: 16 % nach radikaler Operation: ca. 5 % Rezidivzeitpunkt ca. 30 % der Rezidiv später als 5 Jahre nach ED ca. 10 % nach über 10 Jahren Maligne Transformation zu meist Low-Grade-Karzinomen: bis ca. 30 % der Rezidive 5-Jahres-Überlebensrate Stadium I ca. 95 % Stadium III 55 – 75 % Gruppen der Ovarialkarzinome Borderline-Tumoren Invasive Karzinome • Alters-Gipfel: 40 - 50 Jahre • Alters-Gipfel: 50 - 70 Jahre • Zellen mit Kriterien d. Malignität • eindeutige Invasion • KEINE Invasion im Primär-TM • mehr lymphogene Metastasen • schlechte Prognose • geringe Zahl von LKM • peritoneale Implantate mgl. • gute Prognose
