DGfN 2016 - Spital Thurgau AG
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Paraneoplastische Membranöse Nephropathie PD Dr. med. Andreas D. Kistler Nephrologische Abteilung, Klinik für Innere Medizin Kantonsspital Frauenfeld, Schweiz [email protected] www.nephrologie-thurgau.ch Paraneoplastische MN: historisches N=100PatientenmitNS 11davonmitTumor 8davonMN Leeetal.,AnnInt Med 1966 Prävalenz von Tumoren bei MN Bachetta etal.,Crit Rev Oncol Hematol 2009 Prävalenz von Tumoren bei MN Bachetta etal.,Crit Rev Oncol Hematol 2009 Leeaphorn etal.,AmJNephrol 2014 ca.10% Prävalenz von Tumoren bei MN Bachetta etal.,Crit Rev Oncol Hematol 2009 ca.10% Leeaphorn etal.,AmJNephrol 2014 Hoxhaetal.,JASN2016:Hamburg:25/345(7.2%)Boston:18/242(7.4%) Zeitpunkt der Tumordiagnose GleichzeitigesAuftreten NS+Tumorsymptome Vorbekannter Tumor Tumordiagnose durchScreening nachMN-Diagnose DiagnosestellungMN Tumordiagnose imVerlauf Zeitpunkt der Tumordiagnose GleichzeitigesAuftreten NS+Tumorsymptome Biopsiepraxis? Einschlusskriterien? Vorbekannter Tumor Tumordiagnose durchScreening nachMN-Diagnose DiagnosestellungMN Tumordiagnose imVerlauf Zeitpunkt der Tumordiagnose GleichzeitigesAuftreten NS+Tumorsymptome Screeningpraxis? Vorbekannter Tumor Tumordiagnose durchScreening nachMN-Diagnose DiagnosestellungMN Tumordiagnose imVerlauf Zeitpunkt der Tumordiagnose GleichzeitigesAuftreten NS+Tumorsymptome Followup? Vorbekannter Tumor Tumordiagnose durchScreening nachMN-Diagnose DiagnosestellungMN Tumordiagnose imVerlauf Mögliche Kausalität Tumor MN Paraneoplastisches Syndrom Tumor MN • DurchTumorverursachteBegleiterkrankung • wederdurchRaumbedarfnochdurchinvasivesWachstum desTumors/Metastasenverursacht • sonderndurchvomTumorsezernierte Wachstumsfaktoren,Hormone,Antigene,etc. • Kriterien: - ZeitlicheKorrelationvonTumorundparaneoplastischem Syndrom,inkl.Therapieansprechen/Rezidiv - PlausiblerpathophysiologischerZusammenhang Mögliche Kausalität Tumor MN MN-Therapie Tumor GemeinsameÄtiologie Tumor MN Tumor MN Koinzidenz,detection bias Überblick • GibtesdieparaneoplastischeMNüberhaupt? • PathogeneseundPathophysiologie • WasdenKlinikerinteressiert: ➤ SollenPatientenmitMNaufMalignomegescreent werden? ➤ Fallsja:welche? ➤ ...undwie? Standardisierte Inzidenz (SIR) ZumZeitpunktderNBX symptomatischbei52% Dx durchScreeningbei48% Lefaucheur etal.,Kidney Int 2006 (GN-PROGRESSstudy group) SIR=ca.10 Standardisierte Inzidenz (SIR) Symptomatischbei52% Dx durchScreeningbei48% SIR=ca.10 Lefaucheur etal.,Kidney Int 2006 SIR=ca.10 (GN-PROGRESSstudy group) Lefaucheur etal.,Kidney Int 2006 VerknüpfungvonNierenbiopsieregister mitKrebsregister(ZeitpunktabNierenbiopsie) Birkeland undStorm,Kidney Int 2003 SIR=ca.2 Standardisierte Inzidenz (SIR) Symptomatischbei52% Dx durchScreeningbei48% VerknüpfungvonNierenbiopsieregister mitKrebsregister(Zeitpunktab Nierenbiopsie) SIR=ca.10 Lefaucheur etal.,Kidney Int 2006 SIR=ca.10 (GN-PROGRESSstudy group) Lefaucheur etal.,Kidney Int 2006 VerknüpfungvonNierenbiopsieregister mitKrebsregister(ZeitpunktabNierenbiopsie) SIR=ca.2 SIR=ca.2,5 Birkeland undStorm,Kidney Int 2003 Biorneklett etal.,AJKD2007 Pathophysiologie Glassock, NEJM2009 Pathophysiologie • Nachweisglomerulärer AblagerungvonTumorantigenen gelangineinigenFällen Pathophysiologie • Aber: • KeinTumorantigen-NachweisgelungeninanderenFällen • ZirkulierendeImmunkomplexesindhäufignachweisbar beiTumorpatienten • Glomeruläre Depotskönnenoftnachgewiesenwerden beiTumorpatienten;dieseDepotsliegenabermeist mesangial /subendothelial undsindoftklinischstumm (Pascaletal.CancerRes1976;Beaufilsetal.Nephron1985) ➤ ZusätzlicherFaktornötigfürsubepitheliale Ablagerung? ➤ SinddieAntigenablagerungen„innocent bystanders“? Pathophysiologie Hoxha etal.,NEJM2016 Ätiologie der MN 75% PLA2R-AK primär 75% ? Membranöse Nephropathie THSD7A paraneoplastisch sekundär Infekte Autoimmunerkrankungen Medikamente Überblick • GibtesdieparaneoplastischeMNüberhaupt? • PathogeneseundPathophysiologie • WasdenKlinikerinteressiert: ➤ SollenPatientenmitMNaufMalignomegescreent werden? ➤ Fallsja:welche? ➤ ...undwie? Mögliche Argumente für Tu-Screening • VerbesserungdesOutcomesdesTumors (PräsymptomatischeDetektionvonTumorenim Frühstadium) ➤ KeinerobustenDaten • VerbesserungdesOutcomesdesnephrotischen Syndroms (RemissiondesNSmitTherapiedesTumors) ➤ Fallberichte • KontraindikationfürImmunsuppression ➤ KeinerobustenDaten Mögliche Argumente für Tu-Screening • VerbesserungdesOutcomesdesTumors (PräsymptomatischeDetektionvonTumorenim Frühstadium) ➤ KeinerobustenDaten • VerbesserungdesOutcomesdesnephrotischen Syndroms (RemissiondesNSmitTherapiedesTumors) ➤ Fallberichte • KontraindikationfürImmunsuppression ➤ KeinerobustenDaten Mögliche Argumente für Tu-Screening • VerbesserungdesOutcomesdesTumors (PräsymptomatischeDetektionvonTumorenim Frühstadium) ➤ KeinerobustenDaten • VerbesserungdesOutcomesdesnephrotischen Syndroms knapp (RemissiondesNSmitTherapiedesTumors) ➤ Fallserienund-Berichte • KontraindikationfürImmunsuppression ➤ KeinerobustenDaten Lefaucheur etal., Kidney Int 2006 Mögliche Argumente für Tu-Screening • VerbesserungdesOutcomesdesTumors (PräsymptomatischeDetektionvonTumorenim Frühstadium) ➤ KeinerobustenDaten • VerbesserungdesOutcomesdesnephrotischen Syndroms knapp (RemissiondesNSmitTherapiedesTumors) Ca.50%potentiellkurativ ➤ Fallserienund-Berichte • KontraindikationfürImmunsuppression ➤ KeinerobustenDaten Lefaucheur etal., Kidney Int 2006 Mögliche Argumente für Tu-Screening • VerbesserungdesOutcomesdesTumors (PräsymptomatischeDetektionvonTumorenim Frühstadium) ➤ KeinerobustenDaten • VerbesserungdesOutcomesdesnephrotischen Syndroms knapp (RemissiondesNSmitTherapiedesTumors) ➤ Fallserienund-Berichte • KontraindikationfürImmunsuppression ➤ KeinerobustenDaten Lefaucheur etal., Kidney Int 2006 Mögliche Argumente für Tu-Screening • VerbesserungdesOutcomesdesTumors (PräsymptomatischeDetektionvonTumorenim Frühstadium) ➤ KeinerobustenDaten • VerbesserungdesOutcomesdesnephrotischen Syndroms (RemissiondesNSmitTherapiedesTumors) ➤ Fallserienund-berichte • KontraindikationfürImmunsuppression ➤ KeinerobustenDaten,aberplausibel Wen soll man screenen? a)KlinischePrädiktoren(Lefaucheur etal.,Kidney Int 2006) • Alter • Rauchen(68%MN-Patientenmitvs.29%ohneTumorhaben>20PY) • Thrombosen(?) Wen soll man screenen? b)Histologie • Mesangiale undsubendotheliale Depots WenigeDatenbeiparaneoplastischerMN SensitivitätundSpezivität gering (Larsenetal.,Mod Path2013:mesangiale Depotsbei6/12mMN vs.25/85iMN) • Endokapilläre Leukozyten(>8/Glom) Lefaucheur etal.,Kidney Int 2006:Sensitivität92%,Spezifität75% • IgG-Subklassen: Wen soll man screenen? IgG-Subklassen Qu etal.,NDT2012 Ohtani etal.,NDT2004 M-MN:n=10 I-MN:n=15 Lunnbrö-Widgren etal.,CKJ2015 Wen soll man screenen? PLA2R-Ak N=0PatientenmitTumoren Becketal.,NEJM2009 Wen soll man screenen? PLA2R-Ak 7/10PLA2R-Aknegativ: - IFIgG4-negativbeiallen - 3✝,3ohneTumor-Th,2CRnach Tumor-Resektion Qinetal.,JASN2011 3/10PLA2R-Akpositiv: - IFIgG4-positivbei2Pat - Alle3mitpersistierendemNStrotz Tumor-Resektion PLA2R-Ak bei Patienten mit Tumorassoziierter MN Referenz Serum Qin,JASN2011 3/10 Hoxha,NDT2011 0/3 Hoxha,KI2012 0/7 Larsen2013 Segarra-Medrano 2014 Biopsie 0/7 3/12 1/2 Lunnbrö-Widgren 2015 1/2 3/16 Total 4/22(18%) Hoxha,JASN2016 Hamburg Boston 14/25(56%) 8/18(44%) 5/37(14%) PLA2R-Ak und Malignomrisiko N=91Patientenmit„idiopathischer“MN (keinklinischerVerdachtaufsekundäre MN;negativeSerologienaufHepatitis, HIV,Auto-Ak,Kryo) Timmermans etal.,AJKD2013 PLA2R-Ak und Malignomrisiko Kohorte PLA2R+ PLA2R- Hamburg 14/259 (5.4%) 11/86(12.8%) Boston 8/153(5.2%) 10/89(11.2%) Total 22/412(5.3%) 21/175(12.0%) THSD7A-Ak und Malignomrisiko Hoxha etal.,JASN2016 Wen soll man screenen • Kosteneffizienzunklar,keineprospektivenStudien • Keinklinischer,histologischeroder LaborparameterunterscheidetklarzwischeniMN undpMN • VerschiedeneParameterkönnenaberhelfen,die Vortestwahrscheinlichkeitabzuschätzen: - Alter,Nikotin - Histologie(IgG-Subklassen,mesangiale / subendotheliale Depots,endokapilläre Leukozyten) - PLA2R,THSD7A Wie soll man screenen? Leeaphorn etal.,AmJNephrol 2014 Bachetta etal.,Crit Rev Oncol Hematol 2009 Hematological 23 Wie soll man screenen? Leeaphorn etal.,AmJNephrol 2014 Bachetta etal.,Crit Rev Oncol Hematol 2009 Hematological 23 Wie soll man screenen? Leeaphorn etal.,AmJNephrol 2014 Bachetta etal.,Crit Rev Oncol Hematol 2009 Hematological 23 Wie soll man screenen? Leeaphorn etal.,AmJNephrol 2014 Bachetta etal.,Crit Rev Oncol Hematol 2009 Hematological 23 Wie soll man screenen? • PraktischalleMalignomekönnenpotentiellmit MNassoziiertsein • ScreeningaufhäufigeNeoplasien: - Koloskopie,ggf.Gastroskopie CTThoraxbeiRauchern PSA/Mammographie ggf.SonographieAbdomen Wie soll man screenen? Feng et al, Oncotarget 2016 Wie soll man screenen? Feng et al, Oncotarget 2016 Zusammenfassung • GenausowiedieMembranöseNephropathieeine morphologischeBeschreibungistundmehrereÄtioPathogenesenumfasst,istauchdieTumor-assoziierteMN heterogen • ZumindestineinigendieserFällehandeltessichumein paraneoplastischesSyndrom • Keinklinischer,histologischeroderLaborparameter unterscheidetklarzwischenprimärerund paraneoplastischerMN,aberverschiedenesolche ParametererlaubeneinfokussiertesScreenen Möglicher Screeningalgorithmus HistologischeDiagnoseeinermembranösenNephropathie SekundäreMN TherapiederGrunderkrankung HBV-,HCV- undLupusserologien PrimäreMN Ggf.Tumorscreening unabhängigvonMN PLA2R-AkimSerumoderBiopsie KlinischeRisikofaktoren: - Alter>65;>20PYNikotin Histologie: - IgG-Subklassen(IgG1u 2vs.IgG4) - endokapilläre Leukozyten(>8/Glom) - subendotheliale /mesangiale Depots Tumorsuche: - Koloskopie - CTThoraxbeiRauchern - ggf.PSA/Mammographie... EherprimäreMN;ggf.TumorscreeningunabhängigvonMN PD Dr. med. Andreas D. Kistler [email protected] www.nephrologie-thurgau.ch
