Intraoperative Mikroelektroden- ableitungen in den Basalganglien
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INTRAOPERATIVE MIKROELEKTRODENABLEITUNGEN IN DEN BASALGANGLIEN DES MENSCHEN Intraoperative Mikroelektrodenableitungen in den Basalganglien des Menschen Christian K.E. Moll, Albrecht Struppler, Andreas K. Engel Zusammenfassung Operative Eingriffe in den Basalganglien zur Therapie schwerer Bewegungsstörungen werden bereits seit über 50 Jahren durchgeführt. Seit der Ablösung der klassischen läsionellen Operationstechnik durch die chronische Tiefenhirnstimulation haben stereotaktische Operationen in den letzten Jahren als Behandlungsalternative wieder an Bedeutung gewonnen. Der Operationserfolg hängt dabei von einer präzisen Platzierung der zur Stimulation verwendeten Elektrode am Zielort ab. Für die millimetergenaue Orientierung in den Tiefenstrukturen des Gehirns zeichnet man Nervenzellsignale mit Hilfe von Mikroelektroden auf. Diese Technik ermöglicht die Darstellung der subkortikalen Kerngrenzen, die Abgrenzung funktioneller Kernregionen sowie die Bestimmung pathologischer neuronaler Aktivitätsmuster, und ist damit im klinischen Kontext von grosser Bedeutung. Intraoperative Mikroelektrodenableitungen ermöglichen aber auch einzigartige Einblicke in die neuronalen Vorgänge in Tiefenstrukturen des menschlichen Gehirns. Neben einem Überblick über den praktischen Einsatz von Mikroelektroden in den Basalganglien des Menschen soll skizziert werden, wie mit dieser Technik aktuelle, aus der tierexperimentellen Physiologie herrührende Hypothesen getestet werden können. Abstract Micro-electrode recordings in the human basal ganglia. For more than 50 years, functional neurosurgery for movement disorders comprised the placement of circumscribed lesions in various subcortical nuclei. Since the introduction of deep brain stimulation (DBS) as a novel therapeutic strategy in the late 1980s, chronic stimulators are increasingly used and have gradually replaced conventional lesional surgery. Success of the stereotactic intervention critically depends on a precise placement of the DBS-electrode in the respective target structure. To this end, microelectrodes are used that allow the recording of single-cell activity from subcortical structures. Target refinement comprises the delineation of nuclear boundaries, the determination of functional subdivisions of a nucleus and the localization of neural sites displaying pathological firing patterns. Besides their practical relevance, intraoperative microelectrode-recordings provide unique close-up views of neural processes in the human basal ganglia. A better understanding of movement disorders will help to further improve therapeutic strategies. We discuss current hypotheses concerning the pathophysiology of such disorders that can be tested by intraoperative recordings. Key words: basal ganglia; microelectrode recording; neuronavigation; oscillations, synchrony Einleitung Operative Eingriffe in den Basalganglien zur Therapie schwerer Bewegungsstörungen wie der Parkinson-Krankheit werden bereits seit über 50 Jahren durchgeführt. Sie stehen als ultima ratio am Ende oft jahre- bzw. jahrzehntelanger medikamentöser Behandlungsversuche. Seit der Ablösung der klassischen läsionellen Operationstechnik durch die chronische Tiefenhirnstimulation hat die stereotaktische Operation in den letzten Jahren 14 als Behandlungsalternative zunehmend an Bedeutung gewonnen. Der Operationserfolg hängt dabei von einer präzisen Plazierung der zur Stimulation verwendeten Elektrode am Zielort ab. Für die millimetergenaue Orientierung in den Tiefenstrukturen des Gehirns zeichnet man Nervenzellsignale mit Hilfe feiner Mikroelektroden auf. Dieses physiologische Verfahren ist für die Darstellung der subkortikalen Kerngrenzen und die Abgrenzung funktioneller Kernregionen von großer Bedeutung. Darüberhinaus ergeben sich aus der mit dieser Technik möglichen Bestimmung pathologischer neuronaler Aktivitätsmuster (z.B. Zellen, die im TremorRhythmus aktiv sind) direkte Implikationen für die klinische Therapie. Neben ihrer praktischen Relevanz ermöglichen intraoperative Mikroelektrodenableitungen aber auch einzigartige Einblicke in die neuronalen Vorgänge in der Tiefe des erkrankten menschlichen Gehirns, zumal die meisten stereotaktischen Interventionen in Lokalnarkose durchgeführt werden und somit die Möglichkeit besteht, vom wachen, sich verhaltenden Patienten Signale aufzuzeichnen. Seit ihrer Einführung in den 60er Jahren des vorigen Jahrhunderts verbindet sich daher mit dieser Technik die Hoffnung, wichtige Einblicke in die Pathophysiologie verschiedener Bewegungsstörungen zu gewinnen. Der vorliegende Artikel besteht aus drei Teilen. Zunächst wird die historische Entwicklung der Operations- und Ableitetechnik nachgezeichnet. Der zweite Abschnitt gibt einen Überblick über den praktischen Einsatz von Mikroelektroden in verschiedenen Tiefenstrukturen des Menschen bei unterschiedlichen Bewegungsstörungen. Der letzte Abschnitt beschäftigt sich mit der Frage, wie Einzelzellableitungen am Menschen dazu beitragen können, unser Wissen über die Pathomechanismen der Bewegungsstörungen zu erweitern und aktuelle, im wesentlichen aus der tierexperimentellen Physiologie stammende, Hypothesen zu testen. Historische Entwicklung der Operationstechnik Seit den richtungsweisenden klinischen Arbeiten von Vogt (C. Vogt 1911; C. u. O. Vogt 1920) und Wilson (1912) war bekannt, dass pathologische Veränderungen der Basalganglien beim Menschen hauptsächlich motorische Störungen verursachen. In der Folgezeit wurden die klinischen Symptome der Bewegungsstörungen (unwillkürliche Überbewegungen wie z.B. Tremor; Veränderungen des Muskeltonus) unter dem Begriff der Basalganglien-Syndrome zusammengefasst und die basalen Ganglien als extra- oder parapyramidales System dem Pyramidensystem gegenübergestellt. Die genaue Funktion und die Verbindungen der Basalganglien wurden zunächst jedoch wenig verstanden, so dass sich die operative Behandlung von Bewegungsstörungen in ihrer Anfangszeit (erste Hälfte des 20. Jh.) auf die Unterbrechung efferenter motorischer Bahnen auf verschiedenen Ebenen des kortikospinalen Systems beschränkte. Bei der Resektion ganNeuroforum 1/05 CHRISTIAN K. E. MOLL ET AL. zer Motorkortex-Areale bzw. der Durchtrennung pyramidal-motorischer Bahnen konnte man die hyperkinetische Symptomatik allerdings nur auf Kosten einer mehr oder weniger ausgeprägten Lähmung lindern. Auf der Suche nach nebenwirkungsärmeren Eingriffen machte der amerikanische Neurochirurg Russell Meyers Anfang der 1940er Jahre eine verblüffende Beobachtung. In einer prospektiven Serie von Eingriffen konnte er zeigen, dass umschriebene Läsionen innerhalb der Basalganglien selbst, wie z.B. die Durchschneidung der in der Ansa lenticularis verlaufenden pallido-fugalen Fasern, die Symptome der Bewegungsstörungen auch ohne Zurückbleiben größerer motorischer Defizite beheben können (Meyers et al. 1949). Seine Beobachtungen lieferten die entscheidenden Hinweise für die Einführung der stereotaktischen Operationsmethode am Menschen durch den in die USA emigrierten österreichischen Neurologen Ernst Spiegel im Jahre 1947 (Spiegel et al. 1947). Mit Hilfe des von ihm entwickelten stereotaktischen Zielgerätes führte man fortan ohne Neuroforum 1/05 wesentliche Verletzung des darüberliegenden Gewebes selektive und umschriebene Ausschaltungen in tiefliegenden Kern- und Fasersystemen durch. Definition der stereotaktischen Zielpunkte Die zunächst durchgeführten kortikalen Exstirpationen konnten nur die hyperkinetische Symptomatik lindern (bei Essentiellem Tremor, Dystonie, Athetose und beim Ruhetremor des Morbus Parkinson). Überraschenderweise beobachtete man bei umschriebenen Läsionen des Pallidums einen günstigen Effekt auch auf die Muskelsteifigkeit (Rigor) des Parkinsonkranken, so dass mit Einführung dieser sog. Pallidotomien auch die akinetisch-rigide Form der Parkinsonkrankheit operativ bekämpft werden konnte (Orthner 1959). Die stereotaktische Pallidotomie blieb während vieler Jahre die Wahlmethode, bis sich die ventrolaterale Thalamotomie durchsetzte, die Hassler und Riechert in den 1950er Jahren einführten (Hassler et al. 1954; Hassler 1955). Insgesamt wurde seit den 1950er Jahren eine Vielzahl von subkortikalen Kerngebieten auf ihre Relevanz als stereotaktische Zielregion untersucht (Siegfried 1968). Zu den „alten“ Zielpunkten im Pallidum und Thalamus kam erst sehr viel später der heute favorisierte Nucleus subthalamicus (STN) hinzu. Die klinischen Ergebnisse zeigen, dass die Läsion (oder Hochfrequenzstimulation) einzelner Kerngebiete bei verschiedenen motorischen Störungen unterschiedlich effektiv ist. Die Wahl der Zielstruktur hängt somit vom dominierenden Krankheitssymptom ab. Tabelle 1 zeigt in der Übersicht, welcher Zielpunkte heute bei welcher Krankheit bzw. bei welchem Symptom stereotaktisch aufgesucht werden. Neurophysiologie im Operationssaal So wie der sich entwickelnden Neurophysiologie des 18. Jahrhunderts der Umstand zu Gute kam, dass sich die damalige Chirurgie mit großem Eifer dem Studium der Schädelverletzungen zuwandte (Neuburger 15 INTRAOPERATIVE MIKROELEKTRODENABLEITUNGEN IN DEN BASALGANGLIEN DES MENSCHEN Exkurs I Funktionelle Stereotaxie Bei den stereotaktischen Operationen (griech., stereos = räumlich , taxis = Einführung) berechnet man die drei Raumkoordinaten des gewählten Zielpunktes im Gehirn. Diese Koordinaten werden auf Referenzstrukturen zurückgeführt, deren Lagebeziehung zum Gesamthirn eine gewisse Gesetzmäßigkeit aufweist. Anders als bei den meisten tierexperimentell verwendeten Spezies ist die Schädelform und damit die Lagebeziehung zu intrakraniellen Strukturen beim Menschen einer größeren Variationsbreite unterworfen, weshalb man eine von den Knochenstrukturen unabhängige Referenz-Ebene wählt. Dazu wird in der Regel die „Interkommissuralebene“ verwendet, d.h., die Ebene entlang einer gedachten Linie zwischen vorderer und hinterer Kommissur. Die funktionelle Stereotaxie moduliert durch millimetergenau platzierte Ausschaltungen definierte Funktionskreise des Gehirns. Ziel ist dabei ein optimaler therapeutischer Effekt bei möglichst wenig Ausfallserscheinungen. 1897), bot die Einführung und Verbreitung der stereotaktischen Operationsmethode die Möglichkeit zu vielfältigen physiologischen Beobachtungen und zur Erweiterung des Wissens über Physiologie und Pathophysiologie der Basalganglien. Während die klassische elektrische Stimulation zur funktionellen Kartierung von Hirnarealen während offener Operationen an der Hirnoberfläche ausreichte, war die Orientierung während stereotaktischer Operationen komplizierter, da hier etliche Zentimeter unter der Hirnoberfläche und nicht unter Sicht operiert wurde. Um dennoch unterschiedliche Kerngebiete voneinander abgrenzen zu können, zeichnete man bei stereotaktischen Operationen von Anfang an routinemäßig die elektrischen Potentiale aus exakt vorausberechneten Tiefenstrukturen auf. Der lokalisatorische Informationswert dieser EEG-ähnlichen „Subkortikogramme“ erwies sich allerdings als relativ gering, so dass man den anvisierten Zielpunkt in der Tiefe des Gehirns zunächst nur indirekt mittels elektrischer Stimulation und röntgenologischer Positionskontrolle bestimmen konnte. Erst seit der Entwicklung feiner Mikroelektroden mit einem Spitzendurchmesser von unter 20 µm (Hubel 1957) und der hierdurch ermöglich16 Tab. 1: Übersicht über die derzeit wichtigsten Zielpunkte in der stereotaktischen Behandlung von Bewegungsstörungen: Nucleus subthalamicus (STN), Globus pallidus internus (GPI) und Nucleus ventralis intermedius thalami (VIM). Die Wahl des Zielpunktes hängt von der Art der Bewegungsstörung und der dominierenden Symptomatik ab. Die wichtigsten Leitstrukturen werden genannt, die mit Hilfe intraoperativer Mikroelektrodenableitungen darstellbar sind und somit zur Tiefen-Orientierung dienen. Struktur Krankheitsbild Zielsymptom Leitstrukturen STN M. Parkinson Rigor, Tremor, Akinese ventraler Thalamus Kerngrenzen des STN, Subst. nigra (p. reticulata) GPI Dystonie/M. Parkinson Dyskinesien, Rigor Übergang GPe -> GPi Optischer Trakt VIM Essentieller Tremor/ M. Parkinson (tremor-dominant) Tremor Dorsaler + ventraler Thalamus (V.i.m, V.c.) ten Aufzeichnung der Entladungsmuster einzelner Neurone konnte man – neben der Grobunterscheidung von Ventrikel, weißer und grauer Substanz – auch eine Feindifferenzierung verschiedener Kerngebiete vornehmen. Die ersten Mikroelektroden-Ableitungen in den Basalganglien des Menschen durch Madame Albe-Fessard im Jahre 1961 erregten dementsprechend großes Aufsehen in der stereotaktischen Gemeinschaft (AlbeFessard et al. 1961), da man nun die individuellen anatomischen Gegebenheiten ermitteln und berücksichtigen konnte. Trotz der technischen Schwierigkeiten, der erforderlichen Asepsis und der zeitlichen Beschränkung während des operativen Eingriffs wurden bereits in der Prä-Levodopa-Ära Mikroelektrodenableitungen auf zum Teil sehr hohem Niveau durchgeführt. Exemplarisch seien die Arbeiten der damals führenden Arbeitsgruppen um Guiot und Albe-Fessard in Paris und der Gruppe in Montreal um Jasper A und Bertrand genannt, die mit systematischen Ableitungen ein detailliertes anatomophysiologisches Bild des menschlichen Thalamus erarbeiteten. Sie beschrieben erstmals Nervenzellen, deren rhythmische Entladungen einen direkten Bezug zum Tremor aufwiesen (Albe-Fessard et al. 1962; Jasper et al. 1965). Vom Beginn der stereotaktischen Ära an zählte das Freiburger Team um Riechert, Mundinger und Hassler zu den innovativsten und produktivsten Gruppen, gerade auch mit Blick auf die elektrophysiologischen Untersuchungen (Hassler 1960). Mit dem von Riechert entwickelten Zielgerät charakterisierte Umbach bereits Mitte der 1960er Jahre bewegungsabhängige Neurone im Pallidum und im motorischen Thalamus des Menschen, die er zusammen mit der elektromyographischen Aktivität registrierte (Umbach 1966). Die Blütezeit der stereotaktischen Operationen und der damit verbundenen Untersuchungen am Menschen B Abb. 1: (A) Blick in den Operationssaal der Neurochirurgischen Klinik am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf während intraoperativer Mikroelektrodenableitungen. Im Vordergrund erkennt man den in den stereotaktischen Rahmen eingespannten Patienten und das am Zielbügel montierte Mikrotriebsystem, über das die Mikroelektroden in die Tiefe des Patientengehirns vorgeschoben werden. (B) Horizontalschnitt des mesenzephaldienzephalen Übergangs im T2 - gewichteten Magnetresonanztomogramm. Die Zielstruktur STN ist mit einem Stern gekennzeichnet und befindet sich rostro-lateral vom gut erkennbaren Nucleus ruber. Neuroforum 1/05 -2 00 4 ye ar s! ! 19 84 20 währte jedoch nicht lange. Vor allem die Einführung von Dopamin in die klinische Praxis im Jahre 1967, aber auch die Kritik an der Psychochirurgie in den 1970er Jahren führten dazu, dass die funktionelle Stereotaxie in einen Märchenschlaf verfiel, aus dem sie erst eine verbesserte Darstellbarkeit intrakranieller Strukturen durch Computer- und Magnetresonanztomographie sowie die Einführung der Tiefenhirnstimulation Ende der 1980er Jahre befreite (Abbildung 1). npi Electronic Instruments for the Life Sciences Single Electrode High Speed Voltage/Patch Clamp Amplifiers Praktische Relevanz der Mikroelektrodenableitungen Aufgrund der irreversiblen Destruktion von Hirngewebe war bereits bei der (in manchen Zentren nach wie vor verwendeten) konventionellen stereotaktischen Ausschaltung die millimetergenaue Platzierung einer Läsion in besonderem Maße zu fordern, um die Miteinbeziehung benachbarter Strukturen und damit verbundene unerwünschte Further improvements of the famous SEC amplifier í VCcCC option: Voltage Clamp controlled Current Clamp Ref.: Sutor et al. (2003), Pflügers Arch. 446:133-141 í DHC option: Dynamic Hybrid Clamp Ref.: Dietrich et al. (2002), J.Neurosci.Meth. 116:55-63 í MODULAR option (SEC-03M): Versatility of Single Electrode Clamping in modular design for maximum flexibility í LINEAR VC option: Highly reduced noise for measurements in the low pA range with sharp and patch electrodes Stimulus Isolators without batteries and bipolar stimulus generation Abb. 2: Schematische Übersicht über das prinzipielle Vorgehen bei der Implantation einer DBS-Elektrode. (A, links) Startposition der Mikroelektrode ca. 10 mm oberhalb des theoretischen Zieles. (A, rechts) Sondierung des Zielgebietes mit der Mikroelektrode. (B) Als nächstes erfolgt die elektrische Stimulation des Zielgebietes mit Hilfe hochfrequenter Testpulse. Erwünschte und unerwünschte Stimulationseffekte werden genau aufgezeichnet. (C) Unter Berücksichtigung der Daten aus der Mikroelektrodenmessung erfolgt schließlich die Entscheidung über das Trajekt und die genaue Tiefe, in der die Stimulationselektrode implantiert werden soll. Man beachte die vier Pole der DBS-Elektrode, die einen möglichst großen Anteil des Kerngebietes abdecken sollten. Nebenwirkungen zu vermeiden. Im Sinne eines optimalen klinischen Effektes ist auch bei der Implantation einer Stimulationselektrode der oberste Grundsatz die größtmögliche Exaktheit der anatomischen Lokalisation. Zwar sind durch die modernen bildgebenden Verfahren die subkortikalen Zielpunkte darstellbar geworden, doch ist die Auflösung der Schnittbilder zu gering und mit Verzerrungen belastet, so dass eine genaue Bestimmung der Kerngrenzen (wie etwa des STN) nicht möglich ist. Daraus folgt bereits, dass intraoperative Mikroelektrodenableitungen nach wie vor unverzichtbar sind, um die exakte Ausdehnung eines Kerngebietes zu bestimmen. Über die Erstellung eines Aktivitäts-Tiefenprofils hinaus gestatten die Mikroelektrodenableitungen eine Orientierung über die funktionelle Organisation des Zielgebietes und die Bestimmung der sensomotorischen Region innerhalb einzelner Kerne. Neuroforum 1/05 Extracellular LoosePatch Clamp Amplifier with Differential Input Other npi electronic instruments Two Electrode voltage clamp amplifiers Temperature control systems Bridge-/Intracellular amplifiers Extracellular amplifiers Modular system Low pass Bessel filters Fast iontophoretic drug application systems Fast pneumatic drug application systems Automatic chlorider ALA Scientific perfusion systems and accessories EXFO Burleigh micropositioners Scientifica Slice-/Fiber Master npi electronic GmbH Hauptstrasse 96, D-71732 Tamm, Germany Phone +49 (0)7141-601534; Fax: +49 (0)7141-601266 [email protected]; http://www.npielectronic.com 17 INTRAOPERATIVE MIKROELEKTRODENABLEITUNGEN IN DEN BASALGANGLIEN DES MENSCHEN Verschiedene Kerngebiete haben unterschiedliche Aktivitätsmuster Ein entscheidender Schritt in der Planungsphase der Operation besteht in der genauen Berechnung des Trajekts zwischen dem theoretisch kalkulierten Zielpunkt und der Eintrittsstelle in das Gehirn im präfrontalen Kortex. Dieses Trajekt muss so gewählt werden, dass die Mikroelektrode unter Umgehung der Seitenventrikel und Vermeidung von Blutge- Exkurs II Tiefenhirnstimulation Während früher die Zielstruktur mittels Hochfrequenzkoagulation ausgeschaltet wurde, werden bei der heute weit verbreiteten Tiefenhirnstimulation (engl. deep brain stimulation, DBS; im Volksmund auch „Hirnschrittmacher“ genannt) die Kern- und Fasersysteme über eine in der Tiefe des Gehirns implantierte Elektrode dauerhaft mit hochfrequenten Reizen (>100 Hz) elektrisch stimuliert. Die chronische Stimulation führt zu einer unmittelbaren (Tremor, Rigor bei M. Parkinson) bzw. zeitverzögerten (Dystonie) Linderung von motorischen Störungen. Die Beobachtung, dass eine hochfrequente Stimulation die klinische Symptomatik beeinflusst, hatte man schon in den 60er Jahren während stereotaktischer Eingriffe gemacht, als man durch die Beobachtung motorischer oder sensibler Effekte bei umschriebener Tiefenstimulation mit schwächsten Reizen die individuellen Varianten der subkortikalen Kerne ermittelte. Von einer dauerhaften Stimulation sah man damals allerdings noch ab, da man befürchtete, epileptische Anfälle auszulösen (Hassler et al. 1961). Erst Ende der 1980er Jahre wurde die chronische Tiefenhirnstimulation von Benabid in Grenoble und von Siegfried in Zürich eingeführt. Ihr maßgeblicher Vorteil gegenüber der destruktiven läsionellen Chirurgie ist die prinzipielle Reversibilität und Modulierbarkeit bei gleicher Wirksamkeit. Die Frage, wie die hochfrequente elektrische Stimulation bestimmter Kerne zu einer Modulation pathologischer Netzwerkaktivität in den motorischen Basalganglienschleifen führt, ist bislang ungeklärt. Als mögliche Wirkmechanismen werden Depolarisationsblockade, synaptische Inhibition und synaptische Depression diskutiert. 18 fäßen auf dem Weg von der Oberfläche in die Tiefe des Gehirns den gewünschten Zielpunkt trifft. Die Effizienz der Mikroelektrodenuntersuchung wird dadurch erheblich erhöht, dass man im Regelfall fünf Elektroden gleichzeitig einbringt, die einen Abstand von 2 mm zueinander haben und parallel vorgeschoben werden. Die Sondierung des Zielgebietes (Abbildung 2A) ergibt somit für jede Mikroelektrode ein anderes Aktivitäts-Tiefenprofil, so dass man sich ein Bild über die Lage der Elektroden und die Ausdehnung von Kerngebieten machen kann. Gemeinhin wählt man von den fünf untersuchten Trajekten diejenigen aus, die den Zielkern durchqueren und über eine längere Strecke Zellaktivität zeigen. Bei der Frage, auf welcher Höhe in diesen Trajekten im nun folgenden Schritt die Teststimulation erfolgen soll (Abbildung 2B) werden besonders die Ergebnisse der funktionellen Kartierung herangezogen. Im optimalen Fall lässt sich nun ein Trajekt identifizieren, in dem die Teststimulation einen besonders guten Effekt auf die klinische Symptomatik zeigt, ohne Nebenwirkungen hervorzurufen. Im letzten Schritt wird die Elektrode zur permanenten Stimulation in genau dieses Trajekt eingeführt und fixiert. Man implantiert die Stimulationselektrode so, dass der unterste der vier Kontaktpunkte am ventralen Kernrand zu liegen kommt, der vorher mit Hilfe der Mikroableitungen definiert wurde (Abbildung 2C). Die DBS-Elektrode wird schließlich über ein subkutan verlegtes Ka- Abb. 3: Ein „Aktivitäts-Tiefenprofil“ stellt die charakteristische neuronale Aktivität in den subkortikalen Kerngebieten dar, die nacheinander entlang des geplanten Trajekts durchfahren werden. Die Aktivitätsmuster in den verschiedenen Kernarealen unterscheiden sich voneinander und werden als Orientierungshilfe verwendet. Die Abbildung illustriert beispielhaft zwei typische Trajekte. Trajekt 1 zeigt die charakteristische neuronale Aktivität auf dem Weg zum STN. Im anterioren bzw. retikulären Thalamus findet man häufiger als in anderen Arealen Gruppenentladungen (sog. „Bursts“), die sich mit Einzelentladungen abwechseln können. Das Niveau der Hintergrundaktivität reduziert sich am ventralen Thalamusrand. Die hier in der Zona incerta sporadisch angetroffenen Nervenzellen haben oftmals ein sehr regelmäßiges, relativ niederfrequentes Feuermuster. Der Kerneintritt in den zellreichen STN imponiert durch eine dramatische Zunahme des Hintergrundrauschens. Die Aktivität im STN ist sehr irregulär und weist Feuerraten zwischen 20 und 50 Hertz auf. Sehr gleichmäßige und hochfrequente Entladungen bis zu 100 Impulsen pro Sekunde zeigen die unterhalb des STN gelegenen Neurone des retikulären Anteils der Substantia nigra. Trajekt 2 hat das innere Pallidumsegment als Zielpunkt. Das weit dorsal gelegene Striatum ist in den elektrophysiologischen Ableitungen vergleichsweise ruhig. Vereinzelt findet man tonisch aktive Neurone mit Feuerraten bis zu 10 Hz, die den cholinergen Interneuronen entsprechen. Die an den medullären Grenzstrukturen auftretenden Grenzzellen sind ebenfalls tonisch aktiv, haben aber eine viel höhere Feuerfrequenz (bis zu 60 /Sekunde). Die Nervenzellen im internen Pallidumsegment weisen gegenüber Neuronen des GPe ebenfalls eine höhere Entladungsrate und eine größere Regelmäßigkeit der Entladungen auf. Die gezeigten Daten stammen aus unveröffentlichten Originalaufzeichnungen von C.K.E. Moll, W. Hamel, C. Buhmann, M. Westphal, D. Müller, und A.K. Engel, eingezeichnet in einen Frontalschnitt (Schnittführung 16mm hinter der vorderen Kommissur) aus dem Atlas of the human brain von Mai et al. (2. Aufl., 2004, S.160). Neuroforum 1/05 CHRISTIAN K. E. MOLL ET AL. bel mit dem Impulsgeber verbunden, der unterhalb des Schlüsselbeins des Patienten implantiert wird. Typischerweise beginnt man ca. 10 mm oberhalb des theoretischen Zielpunktes mit der Ableitung. Diese kann kontinuierlich während des langsamen Vorschubs der Mikroelektrode (manuell oder motorgesteuert), oder aber in diskreten Abständen (z.B. alle 0.5 – 1 mm) erfolgen. Abbildung 3 gibt einen Überblick über das Profil neuronaler Aktivitätsmuster von verschiedenen subkortikalen Kerngebieten. Generell fällt zunächst ins Auge, dass die subkortikalen Kerngebiete im Unterschied zum Kortex eine hohe Spontanaktivität zeigen. Insbesondere in den Ausgangskernen der Basalganglien (Substantia nigra, pars reticulata und Globus pallidus internus) finden sich Nervenzellen, die Spontanfeuerraten von über 80 Impulsen pro Sekunde aufweisen. Neurone mit deutlich niedrigeren Feuerraten finden sich beispielsweise im Striatum oder der Zona incerta. Wie Abbildung 4 zeigt, kann die Feuerrate eines Neurons in Abhängigkeit des afferenten Zustroms erheblich schwanken. Zu sehen ist eine thalamische Zelle aus dem kaudalen Ventralkern (V.c.) des Thalamus, in dem die sensiblen lemniskalen Afferenzen endigen. Während leichter Berührungen der kontralateralen Wange zeigt das Neuron eine erhebliche Zunahme der Feuerfrequenz. Neben der Beurteilung der mittleren Spontanaktivität zieht man zur Differenzierung einzelner Kerngebiete die zeitliche Strukturierung der neuronalen Aktivitätsmuster heran (Abbildung 3). Als Beispiel hierfür mögen die sogenannten Border-Cells dienen. Border-Cells markieren die medullären Grenzstrukturen, welche die meisten subkortikalen Kerngebiete schalenartig umgeben, und sind versprengte cholinerge Neurone, die eine Feuerfrequenz zwischen 30 und 50 Impulsen pro Sekunde aufweisen. Allein anhand der mittleren Feuerfrequenz ließen sich Border-Cells nicht von subthalamischen Nervenzellen unterscheiden. Allerdings ist das charakteristische hoch regelmäßige Feuern der Grenzzellen deutlich verschieden von dem irregulären Spikemuster der STN-Neurone. Besondere Beachtung verdient die Faustregel, dass ein und dasselbe Neuron zu verschiedenen Zeitpunkten ein unterschiedliches Feuermuster aufweisen kann. Beispielsweise zeigen Nervenzellen in verschiedenen Kerngebieten während Tremorepisoden rhythmische Gruppenentladungen, die einen engen zeitlichen Bezug zum peripheren Tremor aufweisen (Abbildung 5). Wenn der Tremor sistiert, kann sich das Feuermuster desselben Neurons jedoch völlig anders darstellen. Während der Ableitungen im Operationssaal ist weiterhin in Betracht zu ziehen, dass sowohl die Vigilanz des Patienten als auch die Verabreichung von Pharmaka (z.B. kurzwirksame Hypnotika oder Sedativa) einen Effekt auf die Spontanaktivität subkortikaler Neurone haben und die Ableitungen mitunter erheblich verzerren können. Diese Schwierigkeit gilt vor allem für die Aufzeichnungen, die in Vollnarkose gemacht werden (etwa bei Patienten mit generalisierter Dystonie). Neben der Beurteilung von Frequenz und Muster der Nervenzellaktivität gibt das Niveau des Hintergrundrauschens wertvolle Hinweise zur Differenzierung einzelner Kerngebiete. Die Hintergrundaktivität verhält sich proportional zur Zelldichte in einem Areal und ist von den oben diskutierten Einflüssen unabhängig. So ist das Niveau der Hintergrundaktivität in der zellarmen Zona incerta sehr gering und steigt mit dem Eintritt in den zellreicheren STN drastisch an (siehe Abbildung 3). ner Reihe anderer dienzephaler und mesenzephaler Kerngebiete für die stereotaktische Behandlung von Bewegungsstörungen durchgesetzt haben. Für Furore als „neuer“ Zielpunkt in der operativen Behandlung des Morbus Parkinson sorgte am Beginn der 1990er Jahre der STN. Interessanterweise führte man bereits in den 1960er Jahren Operationen in der Area subthalamica aus (Andy et al. 1965). Struppler und Lücking berichteten neben den ersten mikrophysiologischen Ableitungen aus dieser Region über einen eindrucksvollen Effekt auf die Tremorsymptomatik, der sich bereits beim bloßen Einbringen der Koagulationselektrode zeigte (Struppler et al. 1969, Lükking et al. 1971). Die besondere Wirksamkeit einer Subthalamotomie beim Tremor führte man auf die Rarefizierung der hier in besonderer Dichte verlaufenden pallidofugalen und dentatothalamischen Fasern zurück. Die frühen Eingriffe im Subthalamus umfassten allerdings die Zerstörung des Forelfeldes bzw. der Zona incerta im Bereich der Radiatio praelemniscalis unter Aussparung des Nucleus subthalamicus, da man die Auslösung eines hemiballistischen Syndroms fürchtete, dessen Vergesellschaftung mit einer Läsion des STN bereits seit langem bekannt war (von Monakow 1895; Jakob 1928; Carpenter et al. 1951). 1990 erkannte man, dass eine Läsion des STN bei MPTP-behandelten Primaten die Parkinson-Symptomatik sehr günstig beeinflusste, ohne den gefürchteten Hemiballismus auszulösen (Bergman et al. 1990). Die Befunde wurden unter anderem durch die Arbeitsgruppe von Benabid in Grenoble an Parkinson-kranken Patienten bestätigt und führten zu einer Neubewer- Renaissance der Regio subthalamica und des STN als Zielpunkte beim M. Parkinson Das interne Pallidumsegment und der ventrolaterale Thalamus sind historisch gesehen beides „alte“ Zielpunkte, die sich gegenüber eiNeuroforum 1/05 19 INTRAOPERATIVE MIKROELEKTRODENABLEITUNGEN IN DEN BASALGANGLIEN DES MENSCHEN te und ihrer Verbindungen auf, welche man als Hinweis auf das Vorhandensein multipler, paralleler Schleifen deutete, über die Kortex und Subkortex verbunden sind (DeLong et al. 1984). Die aus diesen Arbeiten resultierenden Box & Arrow-Diagramme galten in der Erklärung pathophysiologischer Zustände als sehr erfolgreich und haben seit den 1990er Jahren als “Albin-DeLong-Modell” Eingang in viele Lehrbücher gefunden. Sie sind übersichtlicher gestaltet als die komplexen Schaubilder Hasslers und erklären, wie Läsionen im GPi und STN zur Linderung der Parkinson-Symptomatik führen (Albin et al. 1989; Alexander et al. 1990; Bergman et al. 2002). Limitationen des klassischen Basalganglien-Modells Abb. 4: Beispiel für eine berührungsempfindliche Zelle im ventralen Kaudalkern des Thalamus (V.c.), dem thalamischen Endigungsort lemniskaler Afferenzen. Der V.c. ist unmittelbar hinter dem VIM lokalisiert. Das hier abgeleitete Neuron wies ein relativ kleines rezeptives Feld auf. Bei Berührung eines umschriebenen Bereiches der kontralateralen Wange (angezeigt durch den Balken oberhalb der Spur) sieht man eine deutliche, nicht adaptierende Zunahme der Feuerrate. Die Abbildung zeigt unveröffentlichte Daten von C.K.E. Moll, W. Hamel, C. Buhmann, M. Westphal, D. Müller, und A.K. Engel. tung des Kernes als einem potenten Modulator des neuronalen Basalganglien-Schaltkreises und zur heutigen Sonderstellung des STN in der operativen Behandlung des Morbus Parkinson (Pollak et al. 1993; Ashkan et al. 2004; Hamani et al. 2004). Die besondere Herausforderung bei der mikrophysiologischen Zielfindung im STN besteht zum einen darin, dass der STN ein relativ kleines Kerngebiet ist. Zudem sind Mikroableitungen im STN zur funktionellen Differenzierung der Kernregion von besonderer Wichtigkeit. Man geht heute davon aus, dass der optimale Zielpunkt im sensomotorischen Anteil des STN liegt, welcher den oberen antero-lateralen Kernbereich umfasst. Klassische Vorstellungen zur Pathophysiologie der Basalganglienerkrankungen Man erkannte bereits früh, dass die bei stereotaktischen Operationen durchgeführten mikrophysiologischen Ableitungen neben praktisch-medizinischen Zwecken auch der Hirnforschung dienen (Jung 1967). Operationsbefunde am Menschen trugen von Anfang an dazu bei, ältere Ansichten über die funktionelle Organisation der Basalganglien, wie z.B. Foersters Lehre vom Pallidum-Syndrom, zu revidieren (Foerster 1921; Orthner et al. 1959). Anfangs waren es vor allem die klinisch-neurologischen Beobachtungen nach stereotaktischen Ausschaltungen von Kerngebieten, die die Konzeption eines kortiko20 striato-pallido-thalamo-kortikalen Neuronenkreises verfeinerten, welche sich aus den bahnbrechenden physiologischen Arbeiten von Dusser De Barenne und den anatomischen Studien von Papez entwickelt hatte (Dusser De Barenne et al. 1938; Papez 1941; Bucy 1942). Eine herausragende Stellung in diesem Zusammenhang nimmt Hasslers Darstellung der mannigfaltigen Beziehungen zwischen Basalganglien, Thalamus und Mittelhirn ein. Die Korrelation seiner pathoanatomischen Studien (Hassler 1949) mit den im Freiburger Operationssaal erhobenen physiologischen Befunden (Hassler et al. 1960, 1961) führten zu seinen elaborierten, an Gleispläne von Verschiebebahnhöfen erinnernden, Darstellungen von Neuronensystemen, die den Wissensstand der damaligen Zeit zusammenfassten. Das Ende der Blütezeit stereotaktischer Operationen (und damit das vorläufige Ende der Einzelzelluntersuchungen am Menschen) Ende der 1960er Jahre fällt zeitlich zusammen mit der Einführung der Einzelzellableitungen am wachen, sich verhaltenden Tier (Evarts 1966). Viele Einzelheiten der motorischen Steuerung auf kortikaler (Evarts 1967; Georgopoulos et al. 1982), zerebellärer (Thach 1968) und basal-ganglionärer Ebene (DeLong 1971) wurden in der Folgezeit mit dieser Methode im Labor von Evarts und seinen Schülern experimentell untersucht und aufgeklärt. Die tierexperimentellen Einzelzell-Untersuchungen deckten eine somatotopische Organisation innerhalb der verschiedenen subkortikalen Kerngebie- In jüngerer Zeit durchgeführte Studien zeigten allerdings verschiedene Schwächen der enormen Komplexitätsreduktion des AlbinDeLong-Modells auf (Obeso et al. 2000). Zum einen bezieht sich die Kritik auf die Vereinfachung der anatomischen Gegebenheiten. So sind bedeutende Strukturen und Verbindungen, wie beispielsweise die massiven thalamo-striatalen Projektionen, oder die Projektionen der Basalganglien zum Hirnstamm, über viele Jahre fast gänzlich aus dem Aufmerksamkeitsfokus der Wissenschaftler verschwunden, da sie in der Box & Arrow – Darstellung unterrepräsentiert sind. Andere Verbindungen, wie die direkten kortiko-subthalamischen Projektionen, sind in ihrer Bedeutung erst durch die STNOperationen an Parkinson-Patienten erkannt und experimentell untersucht worden (Nambu et al. 2002). Zum anderen berücksichtigen die Modell-Annahmen nur die Feuerratenänderungen von Nervenzellen in den einzelnen Strukturen. Eine Kernvorhersage des klassischen Modells ist, dass eine überstarke pallidale Inhibition des motorischen Thalamus die Aktivität im motorischen Kortex reduziert. Eine Läsion im Pallidum (und STN) würde demzufolge über eine Vermehrung der motor-kortikalen Aktivität quasi die Bremse lösen, die zur Bewegungsarmut des Parkinsonkranken führt. Entgegen der Vorhersage führen Läsionen des Pallidums aber auch zu einer wirkungsvollen Linderung der hyperkinetischen Parkinson-Symptomatik, und werden beispielsweise zur Behandlung Levodopa-induzierter Dyskinesien eingesetzt (Marsden et al. 1994; Obeso et al. 2000; Bergman 2002). Unter dem Einfluss der am Menschen gewonnenen physiologischen Erkenntnisse entwickeln sich in jüngster Zeit wieder komplexere modellhafte DarstellunNeuroforum 1/05 C H E M I Abb. 5: (A, links) Parallele Ableitung einer Tremorzelle aus dem ventralen Kaudalkern des Thalamus (V.c.) zusammen mit dem EMG des Extensors und des Flexors des Handgelenks. (A, rechts) Die Berechnung der Kohärenz zwischen neuronaler und muskulärer Aktivität zeigt ein deutliches Maximum im Bereich der Tremorfrequenz (ca. 4,5 Hz) und einen kleineren Gipfel im Frequenzbereich der Harmonischen. Die Phasenanalyse zeigt, dass die Tremorzelle in ihrer Aktivität um 17,5 ms gegenüber der EMG-Aktivität des Extensors verzögert ist. Das weist darauf hin, dass diese Zelle von peripheren sensiblen Afferenzen im Tremor-Rhythmus getrieben wird. Beim Sistieren des Tremors sieht man eine Verschiebung des oszillatorischen Grundmusters der Zelle hin zu einer höheren Frequenz im BetaBand. (B) Tremorzellen finden sich in den verschiedenen Abschnitten der Basalganglien. Hier dargestellt ist eine Tremorzelle, die im STN eines Parkinson-Patienten abgeleitet wurde, der intraoperativ einen ausgeprägten Tremor aufwies. Unveröffentlichte Originalaufzeichnungen von C.K.E. Moll, W. Hamel, C. Buhmann, M. Westphal, D. Müller, und A.K. Engel. Immuno B FOR LIFE SCIENCES RESEARCH A Antibodies for Neuroscience and Signal Transduction Research Antibodies for Cell Biology Cell Sorting and Immunopathology gen der Basalganglienschleifen (Benabid 2003, Vitek et al. 2004). Diese Modelle berücksichtigen neben den Entladungsraten verstärkt die zeitlichen Muster der Nervenzellentladungen und die neuronalen Interaktionen. Wissenszuwachs durch intraoperative Einzelzellableitungen am Menschen? Die Wiederentdeckung der funktionellen Stereotaxie führte auch zu einer Renaissance der intraoperativen Zellableitungen am Menschen. Die einstmals so kapriziöse Kunst, unter Operationssaalbedingungen qualitativ hochwertige Einzelzellpotentiale abzuleiten, hat sich durch die Einführung anwenderfreundlicher Technologien drastisch vereinfacht und wird inzwischen vielerorts routinemäßig zur Zielpräzisierung eingesetzt. Neuroforum 1/05 Intraoperative Zellableitungen, die beim Parkinsonkranken generell im Medikamenten-OFF durchgeführt werden, sind geeignet, zur Aufklärung alter und neuer Fragen beizutragen. Schon lange rätselte man über den Ursprung des Tremors als einer der charakteristischen Begleiterscheinungen bei Störungen innerhalb des extrapyramidalmotorischen Systems. Bevor die subkortikalen Kerngebiete des Menschen einer experimentellen Untersuchung zugänglich waren, hatte Jung die Bedeutung des SchaltzellenApparates im Vorderhorn des Rückenmarkes für die Auslösung der rhythmischen, reziproken Dauerinnervation der Agonisten und Antagonisten betont (Jung 1941). Die Präsenz tremor-synchroner Nervenzellentladungen im Ventrointermedialkern (VIM), dem Endigungsbereich zerebellärer Afferenzen im Thalamus, unterstützte hingegen die Conjugated Antibodies and Substrates Lectins and Affinity Matrices Custom Antibody Production and Conjugation Service ® BIOTREND Chemikalien GmbH Im Technologiezentrum Köln Eupener Str. 157•D-50933 Cologne Tel. +49 (0)22 1/9 49 83 20 Fax. +49 (0)22 1/9 49 83 25 eMail: [email protected] 21 www.biotrend.com INTRAOPERATIVE MIKROELEKTRODENABLEITUNGEN IN DEN BASALGANGLIEN DES MENSCHEN A B Abb. 6: (A) Beispiel für eine synchrone Ableitung neuronaler Aktivität von drei parallel in einem Abstand von 2 mm in den STN eingebrachten Mikroelektroden (lateral-L, zentral-Z, medial-M). In allen Ableitungen erkennt man deutlich das oszillatorische Aktivitätsmuster im niedrigen Beta-Band (ca. 17Hz). Wie die Kreuzkorrelationsanalyse ergab, war die neuronale Aktivität an den Ableitstellen während der oszillatorischen Episoden hochsynchron. (B) Schematische Projektion der drei eingebrachten Trajekte auf die Schemazeichnung eines 12 mm lateral der AC-PC- Linie gelegenen Sagittalschnittes aus dem stereotaktischen Hirnatlas von Schaltenbrand und Wahren (Schaltenbrand et al. 1954). Die dick umrandete Struktur in der Mitte des Bildes entspricht dem STN. Schwarz ausgefüllte Kreise entsprechen den Ableitepunkten, an denen oszillatorische Aktivität im Beta-Band gefunden wurde. Man beachte, dass sich die Oszillationen auf das Kerngebiet des STN beschränken. Vermutlich werden diese Beta-Oszillationen über den sogenannten „hyper-direkten“ Weg, i.e., vom primären Motor-Kortex direkt getrieben. Unveröffentlichte Originalaufzeichnungen von C.K.E. Moll, W. Hamel, C. Buhmann, M. Westphal, D. Müller, und A.K. Engel. These einer zentralen Steuerung des Parkinson-Tremors und deutete auf die Beteiligung des cerebello-thalamo-kortikalen Systems hin (Albe-Fessard et al. 1962, Jasper et al. 1965). Ebenso wie im motorischen findet man auch im sensiblen Thalamus Tremorzellen (Lenz 1988), die von lemniskalen Afferenzen aus der Peripherie im Rhythmus „getrieben“ werden und einen zeitlichen Verschub gegenüber der Muskelaktivität aufweisen (Ein Beispiel für eine solche Zelle findet sich in Abbildung 5A). Andererseits findet man aber auch in den Basalganglien von Parkinsonpatienten tremor-bezogene Aktivität, so etwa im Pallidum (Hutchison et al. 1997) und im STN (Rodriguez et al. 1998; für ein Beispiel siehe Abbildung 5B). Man geht heute von der Existenz multipler zentraler Neuronenkreise aus, die sich gegenseitig beeinflussen können und den Tremor unterhalten (Hurtado 1999). Während das neuronale Korrelat des Parkinson-Tremors also relativ gut untersucht ist (Bergman et al. 2002), weiß man nach wie vor relativ wenig über die Pathophysiologie anderer Tremorformen (Deuschl et al. 2002). 22 Ebenso wenig verstanden sind die neuronalen Korrelate der Muskelsteifigkeit (Rigor) und der Bewegungsarmut (Akinese) beim M. Parkinson. Klinische Relevanz erhält diese Fragestellung unter anderem durch die Vision eines „bedarfsgesteuerten Hirnschrittmachers“, an dessen Entwicklung derzeit fieberhaft gearbeitet wird und der zu einer schonenderen Linderung der klinischen Symptomatik führen soll (Tass 2001). Ein Kernbestandteil dieses intelligenten Systems ist die Detektion eines pathologischen elektrischen Signals im Gehirn. Beim Tremor entsteht dieses pathologische Signal durch eine abnorme Synchronisation ganzer Neuronenverbände im Takt des Zitterns. Diese synchronen Oszillationen werden nun durch den bedarfsgesteuerten Schrittmacher registriert und mit Hilfe eines desynchronisierenden Impulses unterdrückt. Damit ein solches System auch für die Behandlung des akinetisch-rigiden Phänotyps der Parkinsonerkrankung eingesetzt werden könnte, muss zunächst der neuronale Patho-Mechanismus der Akinese bzw. des Rigors geklärt werden. Pathophysiologische Bedeutung synchroner Oszillationen in den Basalganglien Neuere Modelle zur Erklärung von Basalganglienstörungen gehen unter anderem davon aus, dass oszillatorische Aktivität in verschiedenen Frequenzbändern in kritischer Weise an der Funktion der Basalganglien beteiligt ist (Brown und Marsden 1998, Brown 2003). Einen wichtigen Beitrag zur möglichen Bedeutung synchroner neuronaler Oszillationen in der Pathophysiologie des Morbus Parkinson lieferten Multielektrodenableitungen in den Basalganglien des Primaten. Bergman und Mitarbeiter konnten zeigen, dass die Behandlung mit dem Neurotoxin MPTP sowohl das Entladungsmuster als auch den Interaktionsgrad von Nervenzellen in den Basalganglien verändert. Während pallidale Neuronen im Normalzustand tonisch hochfrequent und unabhängig voneinander feuerten, waren die Nervenzellen des parkinsonkranken Tiers zeitgleich aktiv (synchronisiert) und zeigten oszillatorische Entladungsmuster. Interessanterweise zeigte die Frequenzanalyse der synchronen Oszillationen eine bimodale Verteilung. Es zeigten sich oszillatorische Gruppenentladungen sowohl im Frequenz-Bereich des Parkinson-Tremors (4-8Hz), als auch im Beta-Band (10-30Hz). Diese hochfrequenten Oszillationen waren auch bei parkinsonkranken Primaten stark ausgeprägt, die keinen Tremor aufwiesen. Nach der Applikation von Dopamin feuerten die Zellen wieder unabhängig voneinander und die Beta-Oszillationen verschwanden (Nini et al. 1995; Raz et al. 1996; Raz et al. 2001). Diese Resultate führten zur Hypothese, dass durch den Dopamin-Mangel beim Morbus Parkinson die unabhängige Informationsverarbeitung in den Basalganglienschleifen zusammenbricht (Bergman et al. 1998). Es konnte gezeigt werden, dass die resultierende abnormale Synchronisation von Nervenzellen auch zu einem pathologisch veränderten Feuermuster im motorischen Kortex führt und so zur Ausprägung der akinetisch-rigiden Symptomatik beiträgt (Goldberg et al. 2002). Am Menschen wurde die Präsenz von synchronen Beta-Oszillationen in ersten Untersuchungen für Zellen des STN von tremor-dominanten Parkinsonpatienten bestätigt (Levy et al. 2000; Levy et al. 2002). Wir konnten kürzlich zeigen, dass synchrone Beta-Oszillationen auch in den Basalganglien von Parkinson-Patienten zu finden sind, die keinen Tremor haben (Moll et al. 2004). Abbildung 6 zeigt ein solches Beispiel für synchrone Einzelzell-Ableitungen aus verschiedenen Bereichen des Nucleus subthalamicus. Neuroforum 1/05 CHRISTIAN K. E. MOLL ET AL. Grenzen und Perspektiven der Technik Es ist selbstverständlich, dass unter Operationssaalbedingungen und der Kürze der zur Verfügung stehenden Zeit keine mit dem Tierexperiment vergleichbaren Untersuchungen durchgeführt werden können. Dennoch sind physiologische Untersuchungen während stereotaktischer Operationen am Menschen wichtig und werden auch in Zukunft wichtige Beiträge zur Aufklärung der pathophysiologischer Mechanismen liefern, die den verschiedenen Basalganglien-Syndromen zugrunde liegen. Zum einen, weil sich die basalen Ganglien der Vögel, Reptilien und Karnivoren strukturell und funktionell gänzlich von denen der Primaten unterscheiden (Krieg, 1953). Zum anderen, weil die derzeit verfügbaren Tiermodelle die klinische Symptomatik des Menschen oft nur unvollständig reproduzieren. Dabei mag der Umstand eine entscheidende Rolle spielen, dass im Tiermodell zumeist mittels Neurotoxinen ein akuter neurodegenerativer Status erzeugt wird (für die Parkinson-Krankheit z.B. das MPTPModell des Primaten oder das 6-OH-DAModell der Ratte), während die neurodegenerativen Prozesse, die beim Menschen zur Ausprägung einer klinischen Symptomatik führen, oft Jahre bzw. Jahrzehnte dauern. Intraoperative Untersuchungen am Menschen eröffnen somit wertvolle Möglichkeiten, unser Wissen über die aus Tiermodellen ableitbaren Erkenntnisse hinaus zu erweitern. Wie gezeigt, hat die Aufklärung der Basalgangli- en-Pathophysiologie unmittelbare Konsequenzen für Weiterentwicklungen der klinischen Therapie. Darüber hinaus zeigt die jüngst erschienene Arbeit von Patil et al. (Patil et al. 2004), dass man prinzipiell die von subkortikalen Neuronen abgeleiteten Signale zur Steuerung von Brain-Machine Interfaces einsetzen kann. Die Indikation zur Durchführung mikrophysiologischer Untersuchungen am Menschen wird dessen ungeachtet weiterhin ausschließlich klinisch-praktisch gestellt werden. Der von Umbach (1966) formulierte Grundsatz, dass Tiefenelektroden „beim Menschen nicht aus wissenschaftlichen Erwägungen oder dem Drang zur Erforschung subcorticaler Strukturen allein eingeführt werden dürfen, wenn nicht vorbestehende Krankheiten oder die Notwendigkeit einer Hirnoperation die Anwendung rechtfertigt“, hat heute unverändert Gültigkeit. In diesem Kontext haben auch die auf dem Neurologenkongreß 1961 in Rom erarbeiteten Richtlinien und Voraussetzungen für den Einsatz von Tiefenableitungen am Menschen nach wie vor ihre Bedeutung (Rémond 1961). Literatur Bergman, H., Feingold, A., Nini, A., Raz, A., Slovin, H., Abeles, M. und Vaadia, E. (1998): Physiological aspects of information processing in the basal ganglia of normal and parkinsonian primates. Trends in Neurosciences 21: 32-38. DeLong, M.R., Georgopoulos, A.P., Crutcher, M.D., Mitchell, S.J., Richardson, R.T. und SCIENCE PRODUCTS GmbH Alexander, G.E. (1984): Functional organization of the basal ganglia: contributions of single-cell recording studies. Ciba Found Symp 107: 64-82. Engel, A.K., Moll, C.K.E., Fried, I. und Ojemann, G.A. (2005) Invasive recordings from the human brain: clinical insights and beyond. Nature Reviews Neuroscience 6: 35-47. Mai J.K., Assheuer J., Paxinos G. (2004): Atlas of the human brain, second edition. Amsterdam Boston Heidelberg: Elsevier Academic Press. Patil, P.G., Carmena, J.M., Nicolelis, M.A.L. und Turner, D.A. (2004): Ensemble recordings of human subcortical neurons as a source of motor control signals for a brain-machine interface. Neurosurgery 55: 27-38. Eine vollständige Literaturliste kann bei den Autoren angefordert werden. Danksagung Den Autoren ist es ein besonderes Anliegen, dem interdisziplinären Operationsteam am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf zu danken, ohne deren Kooperation die mikrophysiologischen Arbeiten nicht durchgeführt werden könnten. Es sind dies im einzelnen Dr. Wolfgang Hamel, Dr. Hannes Koeppen und Prof. Dr. Dieter Müller (Neurochirurgie), Dr. Carsten Buhmann und Ute Hidding (Neurologie), sowie Dr. Einar Goebell (Neuroradiologie). Diese Arbeit wurde von der Studienstiftung des Deutschen Volkes und mit Mitteln des BMBF-MOS (Deutsch-israelische Forschungsförderung) unterstützt. - The Full System Concept - Amplifiers Data Acquisition and Data Analysis Systems Electrodes, Wires &Glasses Electrode Holders Laboratory Animal Research Equipment Micropipette Pullers Microforges and Bevelers Micromanipulators Microinjection Systems Solution Changers Stimulators and Stimulus Isolators Tables and Faraday Cages Temperature Controllers … and more! SCIENCE PRODUCTS GmbH Hofheimer Str. 63 65719 Hofheim Tel.: 06192/ 901396 * Fax: 06192/901398 [email protected] www. science-products.com Neuroforum 1/05 23 INTRAOPERATIVE MIKROELEKTRODENABLEITUNGEN IN DEN BASALGANGLIEN DES MENSCHEN Kurzbiographien Christian K.E. Moll: Studium der Medizin in Freiburg, Wien, Düsseldorf und Hamburg. Stipendiat der Studienstiftung des Deutschen Volkes. Von 2001-2003 Anfertigung einer experimentellen Doktorarbeit im Rahmen eines DFG-Stipendiums (Graduiertenkolleg 320, Universität Düsseldorf) im Forschungszentrum Jülich. Seit 2003 Durchführung der intraoperativen Mikrophysiologie und Mitarbeit beim Aufbau der AG Tiefenhirnstimulation am Uniklinikum Hamburg-Eppendorf. Albrecht Struppler: Studium der Medizin in München, Ausbildung in Innerer Medizin und Neurologie. Nach der Ernennung zum außerplanmäßigen Professor 1961 ärztliche Tätigkeit in Freiburg und Düsseldorf. Danach Gründung einer Arbeitsgruppe für Stereotaxie in der Neurochirurgischen Klinik der LMU München. Im Dezember 1968 Berufung auf den neugegründeten Lehrstuhl für Neurologie und Klinische Neurophysiologie an der TU München. Bis zu seiner Emeritierung leitete Albrecht Struppler 20 Jahre lang die Neurologische Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar der TU München und schuf in dieser Zeit eine hochmoderne, weltweit anerkannte klinische und wissenschaftliche Einrichtung. Seine wissenschaftlichen Interessen konzentrierten sich vor allem auf sensomotorische und schmerzleitende Systeme. Seit seiner Emeritierung ist Struppler Leiter der Arbeitsgruppe Sensomotorische Integration an der TU München. Richtungsweisende Arbeiten zur peripheren Magnetstimulation. Zahlrei- che Ehrenmitgliedschaften in verschiedenen Europäischen Neurologischen Gesellschaften, Verleihung des Hans-Berger-Preises durch die deutsche EEG-Gesellschaft, Deutscher Förderpreis für Schmerzforschung, zuletzt Verleihung des Bayerischen Verdienstordens. Andreas K. Engel: Studium der Medizin und Philosophie in Saarbrücken, München und Frankfurt. Doktorarbeit zwischen 1983 und 1986 am Max-Planck-Institut für Psychiatrie in München. 1987 Promotion an der Technischen Universität München. Von 1987-1995 wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Neurophysiologischen Abteilung des Max-Planck-Instituts für Hirnforschung, Frankfurt (Direktor: Prof. Wolf Singer). 1995 Habilitation am Fachbereich Humanmedizin der Universität Frankfurt, danach von 1995-2002 dort Privatdozent für Physiologie. Von 1996-2000 Aufbau und Leitung einer unabhängigen Arbeitsgruppe am Max-Planck-Institut für Hirnforschung als Heisenberg-Stipendiat der Deutschen Forschungsgemeinschaft. Von 19971998 wissenschaftliches Mitglied (Daimler-Benz-Fellow) am Wissenschaftskolleg zu Berlin. Zwischen 2000-2002 Aufbau und Leitung der neugegründeten Arbeitsgruppe „Zelluläre Neurobiologie“ am Institut für Medizin im Forschungszentrum Jülich. Seit Oktober 2002 Professor für Physiologie und Direktor des Instituts für Neurophysiologie und Pathophysiologie im Universitätsklinikum Eppendorf an der Universität Hamburg. Hauptarbeitsgebiete: zeitliche Dynamik in sensorischen Systemen, neuronale Grundlagen der Gestaltwahrnehmung und der sensomotorischen Integration, Mechanismen von Aufmerksamkeit und Bewusstsein, philosophische Wahrnehmungs-, Bewusstseinsund Handlungstheorien. Glossar Basalganglien: Unterhalb des Hirnmantels gelegene Gruppe von Kerngebieten, die untereinander und zum Kortex eine enge Beziehung haben. Eine mögliche Definition der Basalganglien im engeren Sinne umfaßt das aus Putamen und Nucleus caudatus bestehende Striatum, das äußere und innere Pallidumsegment, den Nucleus subthalamicus und den retikulären Teil der Substantia nigra. Lokales Feldpotential (LFP): EEG-ähnliches Makropotential, bestehend aus den gemittelten postsynaptischen Potentialen mehrerer tausend Neurone um eine relativ großflächige Elektrodenspitze herum. Die frühen Aufzeichnungen von subkortikaler Hirnaktivität waren allesamt Aufzeichnungen von LFPs, genauso wie die heute oft postoperativ untersuchten elektrischen Potentiale aus den Tiefenstrukturen, die über die Kontakte der implantierten Stimulationselektrode aufgezeichnet werden können. MPTP: 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin. Neurotoxin, das (nach enzymatischer Umwandlung zu dem hochgiftigen Metaboliten MPP+) die dopaminergen Nervenzellen in der pars compacta der Schwarzen Substanz zerstört. MPTP-behandelte Affen gehören zu den wichtigsten Tiermodellen der Parkinson-Krankheit. Korrespondenzadresse Christian K.E. Moll Institut für Neurophysiologie und Pathophysiologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistr. 52, D-20246 Hamburg Tel.: +49 (0) 40 42803 6170 Fax: +49 (0) 40 42803 7752 e-mail: [email protected] 24 Neuroforum 1/05
