MB 2011 Sepsis Köln [Kompatibilitätsmodus]
Werbung
Sepsis Update 2011Was hilft den Patienten? Michael Bauer Sepsis: Therapiemassnahmen „4 Säulen“ Herdsanierung Antibiotika Organunterstützung Adjunktive Therapie 1914 Eine Sepsis liegt dann vor, wenn sich innerhalb des Körpers ein infektiöser Herd gebildet hat, von dem aus Erreger streuen und so in peripheren Organen eine systemische Wirkung verursachen. H. Schottmüller, Verhandl. d. 31. Deutschen Kongresses für Innere Medizin 1914; XXXI:257-280 Fokussanierung Handling der Komplikationen „schlachtentscheidend“ Chirurgische Herdsanierung Antibiose Sepsis: Rationale Antibiotikatherapie Das Ende der Infektionskrankheiten? ‘The book of infectious diseases can now ultimately be closed.’ Jesse L. Steinfeld, Surgeon General, 1972 Einfluß der Antibiose bei Sepsis – experimentelle Daten C 1,0 Fäkale Peritonitis Survival 0,8 0,6 B A: keine Behandlung B: Antibiose (Meronem sc., 25mg/kg bw) Start: 7 Stunden nach Infektion (bis Tag 3) C: Antibiose (Meronem sc., 25mg/kg bw) Start 2 Stunden nach Infektion 0,4 0,2 A 0,0 0 50 n=12-15 Mäuse per Gruppe 100 150 200 250 300 350 time after PCI (hrs) Gonnert FA, et al. Characteristics of clinical sepsis reflected in a reliable and reproducible rodent sepsis model. J Surg Res. 2011 Sep;170(1):e123-34. Epub 2011 Jun 12. Einfluß der Antibiose bei Sepsis – klinische Daten Vol 351, October 28,2004 Sepsis: Effekt der Antibiotikatherapie Sepsis: Effekt der Antibiotikatherapie Risikoreduktio n um 2/3 vgl. mit Placebo Schlüsseldefizit: Adäquate Antibiose Pathogen (Bakterien, Pilze) Resistenzen Fokus 100 % Probability for survival Share of patients receiving ABs 80 % 60 % 40 % 20 % 0% 0 0,5 1 2 3 4 5 6 9 12 24 >36 Hours after onset of shock Kumar et al. CCM 2006 Zeit bis zur Antibiose und outcome Sterblichkeit in Abhängigkeit von der Antibiose Appropriate therapy Rello et al Inappropriate therapy Alvarez-Lerma Ibrahim et al Luna et al Garnacho-Montero et al Vallés et al 0 20 40 60 mortality (%) 80 100 Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196–200; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med 1996;22:387–394 Ibrahim et al. Chest 2000;118:146–155; Luna et al. Chest 1997;111:676–685 Garnacho-Montero et al. Crit Care Med 2003;31:2742–2751; Vallés et al. Chest 2003;123:1615–1624 Breitspektrum Antibiotiose und multiresistente Keime XXL gegen bakterielle Infektionen •25.9 Vancomycin/enterococci •54.5 Methicillin/S. aureus • 86.7 Methicillin/CNS •3.2 3rd gen.ceph./E. coli • 8.9 3rd gen.ceph./K. pneumoniae •18.5 Imipenem/P. aeruginosa •23.0 Quinolone/P. aeruginosa • 20.0 3rd gen.ceph./P. aeruginosa •36.4 3rd gen.ceph./Enterobacter spp. 0 10 • January–May 1999 1994–1998 (+ standard deviation) 20 30 40 50 60 70 80 Resistance (%) Weinstein. Emerg Infect Dis 2001;7:188–192 90 Mehr Resistenzen, weniger Antibiotika Ursachen der Zunahme multiresistenter Erreger Selektion • Übermäßiger Einsatz weniger Antibiotikagruppen • Unkritischer Einsatz von Breitbandantibiotika • Subtherapeutische Dosierung • Inadäquate Substanzen und Therapiezeiten Verbreitung • Unzureichende Infektionskontrolle und Hygiene • Intra- und Interspeziestransfer von Resistenzfaktoren Wirtsfaktoren • Mehr Risikopatienten (Alter, Diabetes, Multimorbidität) • Mehr invasive und immunsuppressive Therapien Ang JY et al., Indian J Pediatr 2004. Robert-Koch-Institut. Epidemiologisches Bulletin 2000. Vermeidung eines übermäßigen Selektionsdruckes: Mixing oder Cycling? Design und Setting Interventionsstudie Japanische Universitätsklinik (910 Betten), 2006-2008 Ziel Resistenzreduktion bei Gram-Negativen durch gesteuerte Diversität Intervention „periodic antimicrobial monitoring and supervsion“ (PAMS) • Erfassung von 5 Gruppen: FQ, PIP/TAZ, Cefepim, Carbapeneme, andere • Steuerung entsprechend dem Verbrauch alle 3 Monate - Empfehlung wenn Verbrauch <12,5% - Restriktion wenn Verbrauch >20,9% ODER Resistenz >15% (P.aeruginosa) Takesue, J Hosp Infect 2011. Vermeidung eines übermäßigen Selektionsdruckes: Mixing oder Cycling? Takesue, J Hosp Infect 2011. It makes no sense to use twenty-first century technology to develop drugs targeted at specific infections whose diagnosis is delayed by nineteenth-century methods. C. Nathan ,NATURE,2004 PCR-basierte kulturunabhängige Erregerdiagnostik LightCycler® SeptiFast Test (Roche) Gram (-) Gram (+) Pilze • Escherichia coli • Staphylococcus aureus • Candida albicans • Klebsiella (pneumoniae / oxytoca) • Coagulase negative Staphylococci • Candida tropicalis • Serratia marcescens • Streptococcus pneumoniae • Enterobacter (cloacae / aerogenes) • Streptococcus spp • Proteus mirabilis • Enterococcus faecium • Candida parapsilosis • Candida krusei • Candida glabrata • Aspergillus fumigatus • Enterococcus faecalis • Pseudomonas aeruginosa • Acinetobacter baumannii • Stenotrophomonas maltophilia Quellen: Kollef M, et. al. Chest 199, 115: 462-474, Harbarth S, et al. Am J Med. 2003, 115; 529-535 Analytische Sensitivität 0 Gram - Gram + Fungi A. baumannii E. aerogenes E. cloacae S. marcescens S. maltophilia E. coli K. oxytoca K. pneumoniae P. mirabilis P. aeruginosa S. aureus S. epidermidis* S. haemolyticus* S. pneumoniae* S. agalactiae* E. faecalis E. faecium S. pyogenes* S. mitis* A. fumigatus C. glabrata C. albicans C. krusei C. parapsilosis C. tropicalis 20 Hit Rate (%) 40 60 80 100% Target Concentration 100 CFU/ml 30 CFU/ml 3 CFU/ml * Reduction in hit-rates was due mainly to application of a CP cut-off value for data analysis. Anteil positive Befunde (%) 25 PCR Blutkultur 20 15 10 5 0 grampositiv gramnegativ Pilze Episodes with modifications of initial empiric antimicrobial treatment Lehmann LE et al. Crit Care Med. 2009 Lehmann LE et al. Crit Care Med. 2009 Lehmann LE et al. Crit Care Med. 2009 Negative PCR bei positiver Blutkultur PCR+/ BCam Beispiel Pilznachweis Klinische Signifikanz eines Pilzamplikons in der multiplex-PCR bei Sepsis Januar – März 2009 62 Patienten 98 Blutproben 87Proben neg. für fungale DNA 11 Proben positiv multiplex PCR assay (VYOOTM, Sirs-Lab GmbH, Jena) Klinische Signifikanz eines Pilzamplikons in der multiplex-PCR bei Sepsis Zeit bis zum Ergebnis (h) 300 p <0.001 250 200 150 100 50 0 PCR BC Klinische Signifikanz eines Pilzamplikons in der multiplex-PCR bei Sepsis 63.4 % PCR negativ 4.9 % 9.8 % Antimykotikum ergänzt 22 % Neues Antibiotikum Keine Anpassung Klinische Signifikanz eines Pilzamplikons in der multiplex-PCR bei Sepsis 100 n=8 Sterblichkeit [%] 100 60 n=4 60 40 40 20 20 PCR neg PCR pos für fungale DNA BC pos. 0 PCR pos. 0 PCR neg Sterblichkeit [%] 80 80 Bloos F, Hinder F et al. Intensive Care Med 2010 von Hugo Schottmüller zu Roger Bone Sepsis – Rolle der Wirtsantwort „Except on few occasions, the patients seems to die from the body´s response to infection rather than from it.“ + 3 Wochen: Spätfolgen Sir William Osler; The Evolution of Modern Medicine 1904 Akute Phase / septischer Schock Encephalopathie/ Polyneuropathie 1895 „Coley‘s Cocktail“ - Sepsisinduktion als Tumortherapie Sepsis TBC TU William Coley TU 1975 Sepsis und Tumor-Reduktion - Synthese eines „Tumor Necrosis Factor“ bei Sepsis Infektion Infektion Sepsis Sepsis Serum i.v. Sepsis Lloyd Old, Sloan Kettering, New York 1985 Effekte von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) - TNF = Mediator des septischen Schocks TNF i.v. - Hypotension - Fieber - DIC - ARDS - ARF - MODS Bruce Beutler, Scripps Research Institute, La Jolla, California, † Septischer Schock targets / mediators in adjunctive sepsis therapy first larger phase II / III double blind randomized multi-center trials IVIG IVIG PII, 1991 Dominion Dig Surg 1980 growth hormone PII 1999 Takala, NEJM bradykinine IL-1ra antagonist 1997, Fein JAMA HA1A mAb, PII1991 Ziegler NEJM E5 mAb, PII 1991 Wenzel, abstr. TNFa mAb 1993, PII Fisher, CCM high dose, PIII 1987 Bone NEJM NO L-NMMA PIII 1997 prematurely terminated PIII 1994 Fisher, JAMA PIII 1997 Opal, CCM LPS corticosteroids PAF antagonist PII 1994 Dhainhaut CCM E-selectin AT-III INF-µ PII mAb 1996 Friedman CCM AT-III PII 1998 Eisele, JAMA Docke PII 1997 Nat Med 1990 2000 2000 2010 polymyxin B arachidonic acid prostaglandine E1 P III 2001 Vincent ICM BPI thrombomoduline GM-CSF / G-CSF tissue factor PII 2002 Presneill AJRCCM recomb. TFPI 2001 rhBPI, PIII neonate Abraham CCM 2000 Levin PII 2003 Root et al. rhTM PIII 2007 Saito et al. JTH device PII 2009 Cruz et al. not double blind selenium selenase PII 2011 Andrews et al. statins TLR simvastatin PII 2009 Novack et al. Eritoran PII 2010 Tidswell et al. TAK 242 PII, 2010 Rice et al. aPC talactoferrin P III PROWESS 2001 Bernard, NEJM PII 2009 press release Aggenix Adjunktive Therapiestrategien „Sepsis“ - ein Krankheitsbild ? Hotchkiss R, Karl I. N Engl J Med. 2003 (mod.) Verknüpfung von Diagnostik & Therapie „Theragnostik“ Parallelen aus der Inneren Medizin ECG in AMI Biomarkers in AMI Reperfusion=prognosis ↑ Occlusion=prognosis ↓ Time (hours) Sensitivity: 70% Specifity: 85% Sensitivity: 85% Specifity: 100% Sepsis – Rolle von Biomarkern Aufnahme / DD Ansprechen auf Therapie Marker 1 Marker 2 Prognose Cut off ULN Pangenomische Analyse des Transkriptoms bei Infektion - Präklinische Daten (Pneumonie vs. Peritonitis bei Mäusen) RNA aus Vollblut RNA aus Milz Peritonitis 6h Peritonitis 24h PROGRESS Pneumonie 6h Pneumonie 24h M. Weber, U. Maus, M. Bauer, unpublished The efficacy of anti-inflammatory treatment in sepsis is positively correlated with the severity of disease pooled data from APC trials prospective animal data Eichhacker et al, 2002, Am J Resp Crit Care Med, 166:1197-1205 Warum “Theragnostik” in der adjuvanten Sepsistherapie? MONACRS TRIAL analysis: anti-TNFα in sepsis Population: ITT Anti-endotoxin Therapy Placebo 9 trials; 3057 Patients Probability of Mortality (Adjusted Mortality) 0.70 0.65 Anti-TNF Antibodies 10 Trials; 6821 Patients 0.60 0.55 IL-1ra 3 Trials; 1688 Patients 0.50 Intravenous immune globulin 20 Trials; 2621 Patients 0.45 0.40 Activated Protein C; All Patients 2 Trials 4303 Patients 0.35 Activated Protein C; Patients with MOF 2 Trials; 2133 Patients 0.30 0.25 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 0 10,000 20,000 (pg/mL) Experimental AgentBaseline Better Medgenix IL-6 Placebo Better 1.3 Zusammenfassung - Entwicklungen Therapie der Sepsis Erregerelimination !! Adjuvante Therapie: Verknüpfung mit „Biomarkern“ Das Team
