RSV

RSV-Infektion
Mögliche pathogenetische
Mechanismen
und
Labordiagnostik
Therese Popow-Kraupp
Respiratory Syncytial Virus
(RSV)
Häufigste Ursache von Infektionen
der Atemwege bei Kleinkindern
In Europa: 42 – 45% der durch eine
Infektion der tiefen Atemwege bedingten
Spitalsaufnahmen vor Ende des 2. Lebensjahres
In Österreich bis Ende des 1. Lebensjahres:
54 600 Kinder infiziert, davon
11 000-22 000 Infektion der tiefen Atemwege
1100 hospitalisiert mit obstruktiver Bronchitis
Th.Popow-Kraupp 2005
Atemwegserkrankung bei hospitalisierten
Kleinkindern: Saisonale Verteilung
GESAMTUNTERSUCHTE
RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
0
10
12
2
4
2000 2001
6
8
10
12
2
4
2002
6
8
10
12
2
4
2003
6
8
10
12
2
4
2004
6
8
10
12
2
0
2005
J.H. Aberle 2000-2004
Atemwegserkrankung bei
hospitalisierten Kleinkindern: Ätiologie
NEGATIV
RSV
17%
21%
METAPNEUMOVIRUS
23%
PARAINFLUENZAVIRUS
INFLUENZAVIRUS
21%
ADENOVIRUS
24%
RHINOVIRUS
DOPPELINFEKTIONEN
Aberle JH, Ped Infect Dis 2005
Virusinfektionen derim
Atemwege
im
Atemwegserkrankung
Säuglingsalter
Säuglingsalter:
Symptomatik
KlinischeKlinische
Symptomatik
RSV
RSV und
Rhinovirus Adenovirus Influenza
Rhinovirus
Gesamtzahl
68
25
90
13
18
16.1±1
16.4±2
28.1±1
44.7±3
28.2±3
Obstruktive Bronchitis
63 (93%)
23 (92%)
64 (71%)
2 (15%)
8 (44%)
Hypoxie (MOS <93%)
44 (64%)
15 (60%)
32 (36%)
0
7 (39%)
Fieber> 39°C
12 (18%)
6 (24%)
18 (20%)
6 (42%)
10 (59%)
Hospitalisierungsdauer,
mean ± SEM
7.6 ± 0.3
7.4 ± 0.4
5.9 ± 0.4
4.6 ± 0.6
7.4 ± 0.7
Alter (Wochen),
mean ± SEM
Aberle JH, Ped Infect Dis 2005
• RSV - häufigster Auslöser einer schweren obstruktiven
Atemwegserkrankung des Säuglings
RSV-Infektion: Folgen
Schwer verlaufene RSV-Infektion in der
frühen Kindheit
ƒ Häufiger rekurrente obstruktive Episoden
(Silvestri et. al. 2004)
ƒ Signifikant mehr Asthmaerkrankungen
(Sigurs 2001)
Langzeiteffekt
Th.Popow-Kraupp 2005
RSV-Infektion: Pathogenese
Akute obstruktive RSVBronchitis
Langzeiteffekte:
Bestimmt durch:
Gewebedestruktion
Effekte des Virus
Chronische Entzündung/
Infektion
Immunantwort
Lungenreife und Größe der
Atemwege
Prägung der Immunantwort
Th.Popow-Kraupp 2005
RSV: Struktur und Effekte
Direkten cytopathogenen Effekt
Sekretion von Chemokinen
Immunevasionsmechismen:
•Hemmung der IFN-α/β Induktion
(NS1u.NS2)
•Reduzierte Induktion von IL2, IL 12 ,
IFN-γ, vermehrt IL10 in APC bzw TZellen→
Hemmung der T-Zellaktivierung
Suppression der T-Effektorzellen→
Reduziertes immunologisches
Gedächtnis → Reinfektionen
Role of the antiviral immune response
in virus-induced wheezing
Respiratory
Viruses
Antiviral
IFN-γ
Response
Normal
Impaired
GERN: Pediatr Infect Dis J, Volume 23(1) Supplement.January 2004.S78-S86
Reduzierte antivirale Th1 Immunantwort bei
schwerer RSV Bronchiolitis
Säuglinge < 32 Wochen
IFN-γ mRNA: GAPDH
(PBMC)
IFN-γ : ß-actin mRNA in PBMC
4000
1000
p<0.008
p=0.01
NS
250
62,5
15,6
3,9
- severe
Mild
Form of RSV illness
-
control
JH Aberle, Am J Respir Crit Care, 1999
Reifung der antiviralen
Immunantwort
% CD3+IFN-γ
50
40
30
20
10
0
0
10
20
30
40
50
60
Age (weeks)
J.H. Aberle, 2002 bis 2004
Th1 Antwort auf akute respiratorische
Virusinfektionen im Säuglingsalter
•
•
51 Patienten < 32 Wochen: 1. Episode obstruktiven Atemwegserkrankung
FACS-Analyse IFN- γ+ PBMC nach PMA Stimulation
10.0
% IFN-γ-producing PBMC
7.5
5.0
2.5
0.0
RSV
n = 23
Rhinovirus Parainfluenza Adenovirus
n = 18
n=5
n=5
74% (17/23)
27% (5/18)
0%
control
n = 13
20% (1/5)
Severe "Hypoxic" bronchiolitis
JH Aberle, Clin Exp Immunol 2003
Zeitpunkt der RSV-Primärinfektion und Prägung
der Immunantwort
Geburt
Genetische Disposition
Reifungsdefizit der Th1 Funktion
Legg JP, 1999
Renzi RM, 1997
Bont L, 2000, 2001
Russi JC, 1993
Wlliver RC, 1981
TH2
RSV
1. Lj.
RSV
TH1
RSV Bronchiolitis
„wheezing“
TH1
2. Lj.
3. Lj.
TH2
Milde Erkrankung
Folgeinfektion
Pala P, 2002
TH2Memory
TH1 Immunität
Obstruktive Bronchitis
wheezing
Modell JH.Aberle 2005
RSV-Infektion: Verlauf
Tag
1
7
14
21
28
Rhinitis
Fieber
Husten
Hospitalisierung
Wheezing
Hypoxie
RSV-Ausscheidung
JH.Aberle 2005
Krankheitsdauer und Nachweis von RSV im
Nasensekret mittels RT-PCR und Kultur
G.Weinberg et.al. J.Infect.Dis.,2004
Diagnostik der RSV Infektion
•Abgesaugtes Nasen-Rachensekret
•Nasen-Rachenabstrich in
Transportmedium
•
Virusisolierung - Antigen ELISA - RT-PCR
•
Material: Nasensekret
•
132 Kinder (1 Woche – 8 Jahre), hospitalisiert
•
Wintermonate 1988-1992
JH.Aberle 2005
Diagnostik der RSV Infektion
ƒ Virusnachweis aus Nasensekret: RT-PCR, Ag-ELISA
100%
14%
80%
63%
60%
40%
PCR+
ELISA+PCR+
20%
ELISA+
0%
< 1 Jahr
> 1 Jahr
Henkel JH, J Med Virol 1997
RSV IgG Antibody Units (U) from 36 Children Above
1 Year of Age and Detection of RSV in NPAs by
Seminested RT-PCR, Ag-ELISA and Virus Isolation (VI)
Ag-ELISA / VI and
PCR positive
n=6
Only
PCR positive
n=6
Ag-ELISA / VI and
PCR negative
n = 15
A (IgG < 64 U)
5
1
1
B (IgG > 64 U)
1
14
14
GMU* = 16 [3 - 82]
GMU = 395 [47-2426]
GMU = 765 [148-3959]
* Values are given as geometric means with ranges in brackets
J. Med. Virol. 1997
Antibody response of the 47 children with
RSV infection in the acute phase serum (A)
and in the convalescent serum (B)
Serum sample
n IgG
A (Median: 3.5 d
after onset of
symptoms)
B (Median: 11.5 d
after onset of
symptoms)
11 / 47
n IgM
n IgA
5 / 47
1 / 47
36 / 47
25 / 47
Th.Popow-Kraupp