Erbliche Nierenerkrankungen

Erbliche Nierenerkrankungen
Molekulargenetische Forschung
Alport und Goodpasture Syndrom
Das molekularbiologische Forschungslabor der Medizinischen Klinik I beschäftigt sich unter
anderem mit erblichen Nierenerkrankungen wie dem Alport Syndrom , aber auch erworbenen
Autoimmunerkrankungen wie dem Goodpasture Syndrom. Bei beiden Erkrankungen kommt
es häufig zu dialysepflichtigem Nierenfunktionsverlust ("Blutwäsche"). Ein wichtiger Bestandteil
des Stützgerüsts von Gefäßwänden, Typ IV Kollagen, spielt bei beiden Erkrankungen eine
zentrale Rolle.
Die Medizinische Klinik I bietet bei beiden Erkrankungen Laboruntersuchungen an, die die
Diagnose, Prognosestellung und Therapie ermöglichen bzw. erleichtern. Bei Alport Syndrom
führen wir nach vorheriger Rücksprache mit Dr. O. Gross unter bestimmten Umständen auch
eine Mutationssuche im COL4A5 Gen durch.
ACE-Gen-Polymorphismus
Nach Rücksprache mit Dr. O. Gross kann neuerdings auch Diagnostik bezüglich des ACE-GenPolymorphismus durchgeführt werden. Der ACE-Gen-Polymorphismus ist ein genetischer
Risikofaktor für schnelleres oder langsameres Voranschreiten von Nierenerkrankungen z. B.
bei Diabetes (Zuckerkrankheit), IgA Nephritis oder polyzystischer Nierendegeneration.
Alport Syndrom
Das Alport Syndrom ist eine erbliche Nierenerkrankung, die durch eine voranschreitende
Nierenfunktionsverschlechterung mit Hämaturie und Proteinurie, Innenohrschwerhörigkeit und
typische Augenveränderungen gekennzeichnet ist. Der Erbgang ist meist (85%)
geschlechtsgebunden (X-chromosomal), so daß wesentlich mehr Männer als Frauen von den
Folgen der Erkrankung betroffen sind. Alport Syndrom führt häufig bereits in jugendlichem oder
jungem Erwachsenenalter zu endgradigem Nierenfunktionsverlust und Dialyse (ca. 1% aller
Dialysepatienten haben Alport Syndrom).
Vor wenigen Jahren erst zeigte sich, daß die Erkrankung durch Mutationen in Genen des Typ
IV-Kollagen verursacht wird, einem Hauptbestandteil von Blutgefäß-Basalmembranen. Bis heute
wurden sechs verschiedene Typ IV-Kollagen alpha-Ketten identifiziert, von denen jeweils drei
zu einem kompletten Kollagenmolekül verdrillt werden. Die COL4 Gene liegen jeweils paarweise
auf drei verschiedenen Chromosomen (2, 13 und X).
Die Häufigkeit von Defekten im X-chromosomalen Alport Gen (COL4A5) beträgt 1:5000. Bislang
sind weltweit über 150 verschiedene Defekte (Mutationen) im COL4A5 Gen beschrieben, die
anscheinend zufällig über das ganze Gen verteilt sind. Aus ungeklärten Gründen werden jedoch
nur bei etwa 50% der Patienten mit klinisch gesichertem Alport-Syndrom auch Mutationen im
COL4A5-Gen gefunden.
Nur in wenigen Länder wurden Alport-Familien bisher systematisch charakterisiert und auf
Mutationen im COL4A5-Gen hin untersucht. Insbesondere über die Zusammenhänge zwischen
Mutation (Genotyp) und klinischem Phänotyp wurde in jüngster Zeit intensiv geforscht. Die von
unserer Arbeitsgruppe erhobenen Ergebnisse wurden in wissenschaftlichen Artikeln in
verschiedenen Fachzeitschriften veröffentlicht und in einer EG-weiten Zusammenarbeit
anonymisiert in eine Alport Datenbank eingebracht. (Dies natürlich unter Beachtung einschlägiger
Datenschutzrichtlinien!)
In unserer Nephrologischen Ambulanz bieten wir eine konsiliarische Betreuung von betroffenen
Alport Familien an. Darüberhinaus führen wir nach vorheriger Rücksprache mit Dr. O. Gross
unter bestimmten Umständen auch eine Mutationssuche im COL4A5 Gen durch.
Mutationssuche/ Techniken
Zur Mutationssuche werden in unserem Labor zwei verschiedene Methoden verwendet: Zum
einen werden die PCR-Fragmente mit Psoralen-Primern amplifiziert und das PCR-Produkt dann
mit der denaturierenden Gradienten-Gelelektrophorese weiter untersucht. Diese Methode basiert
auf dem unterschiedlichen Laufverhalten mutierter DNA aufgrund des unterschiedlichen
Schmelzpunktes der PCR-Produkte. Andererseits wurden die DNA-Fragmente durch PCR
amplifiziert und danach direkt am automatischen Sequenzierer sequenziert.
Materialeinsendungen
Bitte beachten Sie: Die Mutationssuche bei Alport Syndrom ist keine Routinediagnostik Sie
nimmt aufgrund der Verteilung der Mutationen auf einem sehr großen Gen (51 Exons, über 100
kb) mehrere Monate inAnspruch. Sie wird nur nach vorheriger Rücksprache mit Dr. O. Gross
durchgeführt. Im Falle eines definitiven Ergebnisses wird der Einsender sofort benachrichtigt.
Mutationsscreening bei X-chromosomalem Alport Syndrom
Zwei EDTA-Röhrchen (6 ml Blut). Zusätzlich erforderlich sind komplette klinische Angaben über
den Patienten und seine Familie (Stammbaum nach med. Gesichtspunkten mit gängigen
Symbolen, Retentionswerte, Urinstatus einschl. Sediment, 24h Eiweißausscheidung, Audiometrie,
Spaltlampenuntersuchung sowie RR-Werte, fakultativ Biopsiebefunde einschließlich
Elektronenmikroskopie vom Patienten; Urinstatus und Sediment, Angaben zu Schwerhörigkeit
von Eltern und Geschwistern).
ACE-Gen-Polymorphismus
Ein EDTA-Röhrchen (6 ml Blut).
Materialsendungen bitte per Eilpost nur nach vorheriger Rücksprache an:
Eiweißlabor
Dr. O. Gross
Medizinische Klinik I
Krankenhaus Köln-Merheim
Ostmerheimer Str. 200
51109 Köln
Tel. 0221-8907 3200
Fax 0221-8907 3335
[email protected]
Dr. O. Gross