Tumordiagnostik mit PET/CT - Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin
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Nuklearmedizin Tumordiagnostik mit PET/CT Bernd Joachim Krause Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Rostock Universität Rostock PET/CT für die molekulare Bildgebung Onkologie Kardiologie Gehirn PET/CT: Onkologische Fragestellungen • Diagnose, Staging • Re-Staging • Beurteilung residueller Massen • Beurteilung des Therapieansprechens • Positiver Tumormarker mit negativer konventioneller Diagnostik • Bestrahlungsplanung • Neue Entwicklungen: Neue Tracer, MR/PET FDG-PET/CT: Hauptindikationen • • • • • • • • • • • • Lungenkarzinom Kolorektale Tumoren Melanom Lymphom Mammakarzinom Kopf-/Halstumoren Ösophaguskarzinom Sarkom Schilddrüsenkarzinom Pankreaskarzinom GIST Unknown primary tumor Fletcher et al., JNM 2008 Lunge Ösophagus FDG PET/CT: Leitlinien Nuklearmedizin. 2007;46(6):291-301 J Nucl Med. 2006, 47: 885-95 EJNMMI 2010 Rolle der Bildgebung bei Krebserkrankungen Diagnostisches Management - Unterscheidung gutartige vs. bö bösartige Lä Läsionen - Staging - Rezidiverkennung – ReRe-Staging Therapeutisches Management - Erkennung von restlicher Erkrankung nach Therapie - Quantitative Ermittlung des Therapieansprechens - Identifikation von therapeutischen Targets Klinisches molekulares Imaging Warum Multimodalität ? • • • • • Auflö Auflösung Sensitivitä Sensitivität Kontrast Quantifizierung Toxizitä Toxizität Keine Modalität bietet alles ! PET/CT = Kombination Multi-Slice CT und PET-Scanner Integration von State of the art PETPET- und CTCT-Technik Synergistischer diagnostischer Wert jeder Modalitä Modalität Entwicklung und Validierung von quantitativen strukturellen und biologischen Parametern für Diagnostik und Therapiekontrolle [18F]FDG: Anreicherungsmechanismus FDG FLT Glucose transporter (Glut-1) Nucleoside transporter FDG Hexokinase II FLT Glucose-6Phosphatase Thymidine kinase I Thymidine dephosphorylase FDG-6-PO4 FLT-6-PO4 Glycolysis DNA-Synthesis PET/CT: Onkologie Warum PET/CT ? FDG PET/CT: Kolorektale Tumoren Sicherheit der Läsions-Lokalisation n=57 Pat. Def. Lä Läs PET PET/CT 153 LokalisationsLokalisationsverbesserung 186 + 17% PET PET/CT wahrsch. Lok. 29 3 - 90% FDG PET/CT: Kolorektale Tumoren Sicherheit der Läsions-Charakterisierung PET PET/CT Def. Lä Läs. 113 139 + 23% PET PET/CT wahrsch. Lä Läs. 58 29 - 50% PET vs. PET/CT Tumor Autor Jahr N Überlegenheit der PET/CT p-Wert Lunge Lardinois Cerfolio 2003 2004 40 129 T- und N-Staging, Reduktion unklarer Befunde <0.001 0.001 GIST Antoch Goerres 2004 2005 20 34 Staging und Therapieresponse <0.001 <0.001 Lymphom Tatsumi 2005 53 Reduktion unklarer Befunde Kolon Cohade Kim 2003 2005 38 51 Reduktion unklarer Befunde 0.4 0.01 Mamma Tatsumi 2005 75 Reduktion unklarer Befunde <0.05 Kopf/Hals Goshen 2006 25 Reduktion unklarer Befunde PET/CT: Onkologie Lungenkarzinom Epidemiologie Non-small cell lung cancer Incidence 61 / 100.000 men, 14 / 100.000 women Histology Squamous cell Adeno Anaplastic 30 - 40% 20% 20% Prognose Survival depends on tumor stage in NSCLC [Drings 2003, Glisson et. al. 1997] N-Staging N1: Metastases ipsilateral, peribronchial LN and/or ipsilateral hilar LN N2: Metastases ipsilateral mediastinal and/or subcarinal LN N3: Metastases contralat. mediastinal, contralat. hilar, ipsiipsi- or contralateral scalenus LN, supraclavikular LN Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Das klinische Problem • Prä Präoperatives Staging essentiell fü für eine adä adäquate Therapieplanung • Selektion der Patienten, die kurativ operiert werden kö können operabel Operabilitä Operabilität ? inoperabel [Lardinois et al., N Engl J Med 2003] PET/CT bei Lungenrundherden: Einfluss auf das Staging des Bronchialkarzinoms • Prospektives Studiendesign • 128 Patienten • Einschlusskriterien: – Erstdiagnose eines BronchialBronchial-Ca (bioptisch gesichert) – Erstdiagnose von Lungenrundherden unklarer Dignitä Dignität • Referenzmethode: Histopathologie Beurteilung der Dignität mit PET/CT PETPET-CT + - + 99 0 99 - 5 24 24 104 29 128 Histo Sensitivitä Sensitivität: 100% Spezifitä Spezifität: 83% PPV 94.9% NPV 100 % Acc 95.9% Pat. mit pulmonalem Rundherd linker UL unklarer Dignitä Dignität Pat. 24: 24: N2-Situation, PET: RP, CT: FN PET/CT: nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom M-Staging mit PET/CT • 30 Pat. wurden als N3 klassifiziert • bei 24/30 wurden weitere Fernmetastasen mit PET/CT detektiert • Konsekutiv erfolgte keine OP, daher keine histologische Verifikation des Nodalstatus • 20 Pat. mit N1/N2-Situation: Fernmetastasen in der PET/CT (7 N0, 13 N1/N2) Zusammenfassung • FDG-PET/CT genauestes Verfahren zum Staging und Restaging des Bronchialkarzinoms - Reduktion von Operationen mit kurativer Intention (34%, Kollektiv Ulm) - Strahlentherapie-Planung - Beurteilung des Therapieansprechens / Prognose • Verbesserung der Spezifität durch neue PETRadiopharmaka FDG PET/CT • Etabliert: Staging und Restaging in der Onkologie • PET/CT: funktionelle und morphologisches Bildgebung Standardverfahren in der Onkologie • Hohe Wertigkeit fü für die Therapiekontrolle (insbes. frü früh) • Individualisierung der Therapie Therapieansprechen • Surrogat für Effizienz / klinischen Benefit • Konvention: Festlegung nach WHO / RECIST • Nachweis i.d.R. ≥ 8 Wochen nach Tx-Start Monitoring einer Krebstherapie • Übereinstimmung von Response-Kriterien mit histopathologischer Evaluation • Korrelation zwischen Response und klinischem Outcome • Frühes Erkennen von Response mit hohem negativem prädiktivem Wert • Entwicklung von quantitativen Kriterien für eine individualisierte Therapie Histopathologische Response Becker et al., Cancer 2003 Response Grad I I a: Keine vitalen TUTU-Zellen I b: Vitaler TumorTumor-Zellanteil < 10% Response Grad II Vitaler TumorTumor-Zellanteil 10 - 50% Response Grad III > 50% vitaler TumorTumor-Zellanteil FDG-PET für das Monitoring einer zytotoxischen Therapie • Tumor Glukosestoffwechsel: wird mit der FDG-PET mit hoher Reproduzierbarkeit ermittelt [Weber, JNM 1999] • Die Abnahme des Glukosestoffwechsels unter Therapie korreliert mit der Reduktion von vitalen Tumorzellen • Bei Tumoren, die auf die Therapie ansprechen, tritt die Abnahme des Glukosestoffwechsels früh nach Beginn der Therapie ein [Weber, J Clin Oncol 2001; Ott, J Clin Oncol 2006; Ott, Clin Cancer Res 2008] Rektumkarzinom: Therapiekontrolle Studiendesign n = 30 Patienten mit Rektumkarzinom N=30 RCTx (45Gy, 55-FU) Resektion PET/CT N=29* Zeit (Wochen) -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 *Ein Patient verweigerte eine weitere Behandlung Rosenberg et al. Int J Color Dis, 2009 Metabolischer Responder PET/CT vor RCTx SUVmean=10,7 nach 2 Wochen ∆ SUV = -71% SUVmean=3,1 vor Operation ∆ SUV = -80% SUVmean=2,1 Metabolischer Non-Responder PET/CT vor RCTx SUVmean=12,1 nach 2 Wochen ∆ SUV = -12% vor Operation ∆ SUV = -52% SUVmean=10,6 SUVmean=5,2 Stoffwechsel: frühe Signaländerung Deskriptive Statistik N SUVmax1 SUVmean1 SUVmax2 SUVmean2 SUVmax3 SUVmean3 30 30 30 30 30 30 StandardMinimum Maximum Mittelwert abweichung 4,8 33,1 14,777 5,3680 3,0 24,2 9,530 3,8210 2,6 13,9 8,127 2,9587 1,7 10,6 5,457 1,8928 1,5 11,4 5,280 2,7976 1,0 7,1 3,483 1,7864 16 14 12 SUV 10 8 6 4 2 0 vor Tx 14 Tage vor Operation Beurteilung des frühen Therapieansprechens mit FDG-PET Tumor Autor Jahr N Kriterium Zeitpunkt Responder Non-Responder p-Wert Lymphom M. Hodgkin NHL Hutchings Mikhaeel 2005 2005 77 121 Visuell Visuell 8 Wo. 8 Wo. 96%** 89%*** 0%** 16%*** <0.0001 <0.0001 Weber Ott Lordick Wieder 2001 2006 2007 2004 37 65 111 23 -35% -35% -35 -30% 2 Wo. 2 Wo. 2 Wo 2 Wo. >48 n.e. n.e. >40 20 18 26 22 0.04 0.01 0.01 0.011 Magen Ott Ott 2003 2008 35 71 -35% -35% 2 Wo. 2 Wo. >48 n.e. 17 24 0.001 0.037 Rektum Rosenberg 2009 30 -35% 2 Wo. n.e. n.e. 0.001 Mamma Schelling Dose Schw. 2000 2005 24 11 -45% Visuell 4 Wo. 3 Wo. 19 9 <0.05 0.02 Ovar Avril 2005 23 -20% 2 Wo. 38 23 0.008 Kopf/Hals Brun 2002 47 Median 3 Wo. >120 40 0.004 Lunge Weber Hoekstra 2003 2005 57 12 -20% -35% 2 Wo. 2 Wo. 9 5 0.005 0.04 GIST Stroobants 2003 21 Visuell 8 Tage 92%* 12%* 0.0011 Ösophagus SCC * 11-JahresJahres-PFS; ** 22-JahresJahres-PFS; *** 55-JahresJahres-PFS n.e. nicht erreicht Hybridbildgebung - Ausblick PET/CT → … MR/PET Courtesy of M.Lichy, B. Pichler, H.-P. Schlemmer, C. Claussen UKT, Tubingen, Germany Rektumkarzinom: Therapiekontrolle FDG-PET/CT und MRT vor RCTx FDG PET/CT MRT T2 ax Herrmann, Bundschuh et al. 2010 vor Operation ∆ SUV = -52% Ermittlung des Therapieansprechens mit PET/CT Perspektiven 1. Änderung der Therapie 2. Multi-Center Studien 3. Targeted drugs 4. Neue Tracer 1. Änderung der Therapie Studiendesign: MUNICON Studie Non-Responder Non Non-Responder AEG I + II Resektion CTx PET d14 14 CTx: CTx: 33 Monate Monate PET d00 Responder Responder Resektion 111 Patienten 20022002-2005 Lordick et al. Lancet Oncology (2007) Vergleich mit der historischen Kohorte Ott et al. JCO 2006 CTx for 12 weeks in all patients MUNICON-1 Study; Lancet Oncology 2007 CTx discont. after 2 wks. in Non-Responders Survival PET-Responder PET-Non-Responder Survival time [months] Survival (Median) Responder: not reached Non-Responder: 18 months Survival (Median) Responder: not reached Non-Responder: 26 months 2. Multi-Center Studien Multi-Center Studieninitiative Lordick et al. Eur J Cancer (2008) Multi-Center Studieninitiative IMAGE Studiendesign Endpunkt: Höhere R0 Resektionsrate Unmittelbare Resektion Non-Responder PET d 14 Randomisierung Radio-CTx A Resektion B Resektion C Taxane-basierte RCTx CTx CTx CTx CTx CTx CTx Responder (Epirubicin)-Platin-Fluoropyrimidine Standardisierung Shankar et al. JNM 2006, 47: 1059 - 1066 (2006) Vergleich der SUV-Abnahme für verschiedene Protokolle • Einfluss methodischer Variationen (Bildgebungszeit nach FDG Injektion, Akquisitionsprotokoll, PET- PET/CT, Rekonstruktionsalgorithmus, SUV-Normalisierung) - untersucht bei Patienten mit Magen- und Ösophaguskarzinom ► Keine signifikanten Einflüsse • Keine methodologischen Einschränkungen für Therapie-Monitoring Studien Voraussetzung: hoch standardisierte Protololle Weber, JNM 1999; Stahl EJNMMI 2004; Souvatzoglou, EJNMMI 2007 ROIs, VOIs: zirkulär, isokontur … Standard ROI ∅ 1,5 cm Herrmann, Bundschuh et al. 2010 60% Isokontur 3D VOI Synopsis PETPET-Response basiertes Konzept machbar und sinnvoll Einsparung (Toxizitä (Toxizität / Zeit / Kosten) bei Patienten, die von CTx nicht profitieren Selektion der Patienten, die von CCTx profitieren/ nicht profitieren MulticenterMulticenter-Studien Standardisierung Therapieindividualisierung Mehr als FDG-Bildgebung …. Rezeptoren Transporter Peptid-Rezeptoren Nucleoside Acetat Enzyme (HSV-Tk) FDG Enzyme (Tk) Nucleoside Antikörper RGD´s O2 Cholin Cholin Antisense Regionale Konzentration Aminosäuren BTA Cholin: Phospholipidmetabolismus I Cholin Kinase (ck): - Erstes Enzym des Kennedy Pathways - Synthese von Phosphorylcholin - Überexpression bei Mamma-, Lungen-, Kolon- und Prostatakarzinom Cholintransport: - Erhöhung (v.a. hochaffiner Cholintransporter) [11C]-Cholin zur Bildgebung des Prostatakarzinoms 11 H3 C H 3C N 18 OH + FH2C CH3 H3C [11C]Cholin N OH + CH3 [18F]Fluoroethylcholin (FEC) [18F]Fluoromethyllcholin (FC) H3C N H3C O OH + H3C CH3 Cholin-Kinase Ch Ch Cholin Transporter H3C O P OH + N CH3 Ch-P O Phosphatidylcholin C-11-Cholin-PET/CT: Biochemisches Rezidiv Ergebnisse: PSA – positives PET/CT 90 % Choline positive patients 80 % of patients 70 60 50 40 30 20 10 0 <1.0 1-1.9 2-2.9 >3 psa (ng/ml) n = 65 Patienten; mittleres PSA = 4.77ng/ml, 0.2 – 39 ng/ml Fallbeispiel: Lymphknotenmetastase patient., 61y., ProstataProstata-Ca pT3a, pN0, R0, G2 Gleason Score 6 (3+3) radical Prostatectomy 8/2002 no other treatment since then 6/05 PSA-increase: 2.88 ng/ml Individualisierte Bestrahlungsfeldplanung Pat., 65J., Prostatakarzinom pT3a, pN0 (0/15), R0, GII Gleason Score 7 (4+3) Z.n. radikaler Prostatektomie 6/2005 Keine HTx oder RTx 10/05 PSA-Ansteig auf: 31,0 ng/ml C-11-Cholin PET/CT A.-L. Grosu, Strahlentherapie, Universität Freiburg Primärdiagnostik beim Prostatakarzinom? BPH PCA 62 J., m., iPSA 6,95 ng/ml, pT3 pN0 Mx, Gl. 6 (3+3) PET/CTPET/CT-Schnitt G. Weirich, Pathologie, TU München Groß Großflä flächenschnitt C-11-Cholin-PET/CT: Prostatakarzinom • Spezifischerer Tracer für Prostatakarzinom (?) • Verbesserung der Rezidivdetektion (v.a. Lymphknotenmetastasen) • Wertigkeit beim biochemischen Rezidiv • PSA Grenzwert für die C-11-Cholin PET/CT: 1,0 ng/ml (?) • Individuelle Planung des Bestrahlungsfeldes Offene Fragen • Fragliche Wertigkeit beim primären Prostatakarzinom • Einfluss antiandrogener Therapie Tumorhypoxie: ein therapeutisches Problem Rezeptoren Transporter Peptid-Rezeptoren Nucleoside Acetat Enzyme (HSV-Tk) FDG Enzyme (Tk) Nucleoside Antikörper RGD´s O2 Cholin Aminosäuren Antisense Regionale O2-Konzentration BTA F-18-Fluoroazomyzin-Arabinosid (FAZA) Nichtinvasive Messung von Hypoxie 18F-MISO N N 18F-FAZA 18F OH O CH218F NO2 HO OH N NO2 N Gewebe: TracerTracer-Konzentration Korreliert mit pO2 Reduktasen e1818 -MISO -FF-MISO 18F-MISO O O22-- oxidation Oxidation O22 O kovalente Bindung an intrazellulä intrazelluläre Proteine Tumorzelle H.-J. Machulla, M. Piert, L. I. Wiebe Identifikation von Tumorhypoxie [18F]FAZA PET/CT n=11 Patienten (59,6 Jahre) Vor definierter Radiotherapie 315 MBq F-18-FAZA Patient 54 Jahre alt Oropharynx-Ca pT4N2M0G3 vor primärer RTx PET/CT: 2h p.i. Dynamisches Protokoll und spätstatische Aufnahmen Hypoxie-gerichtete IMRT Maximierung der Dosis des HSV A.-L. Grosu, Strahlentherapie, Universität Freiburg Hypoxie-Bildgebung • • • • Bildgebung auf der Basis individueller Tumorbiologie Machbarkeit der F-18-FAZA Bildgebung gezeigt Im Vergleich höheres Tumor-zu-Hintergrund Signal (Kontrast) Konzept: Individuelle Planung der Patientenbehandlung IMRT Offene Fragen • Quantifizierung der Tumorhypoxie • Heterogenität • Reproduzierbarkeit PET/CT: Probleme • Strahlenbelastung • Kosteneffizienz • Vergütung • Evidenznachweis bei rascher Entwicklung • Ausbildungswege • Berufspolitik Zusammenfassung • PET/CT mit FDG als metabolischem Marker verbessert Detektion, Staging und Therapiemonitoring bei Krebserkrankungen • Neue Radiopharmazeutika erlauben die Visualisierung der individuellen Tumorbiologie • Die Kombination von molekularem Imaging und in-vitro Markern wird die Therapieplanung beeinflussen und wichtige prognostische Informationen für individuelle ManagementStrategien liefern
