Kreislaufwirksame Medikamente

Kreislaufwirksame Medikamente
In diesem Kapitel sollen einige primär auf die Herzfunktion und das Gefäßsystem wirkende
Medikamente besprochen werden. Um den Umfang in Grenzen zu halten, ist eine Auswahl
unvermeidlich. Etwas ausführlicher werden folgende Medikamentengruppen behandelt:
Katecholamine, Beta-Blocker, Nitrokörper. In kurzen Stichworten werden noch einige
Vasodilatatoren beschrieben. Natürlich sind Einflüsse auf Herz und Gefäße auch als
Nebenwirkung vieler anderer Medikamente bekannt. Darauf wird hier nicht eingegangen.
Ebenso ist die antiarrhythmische Therapie nicht Thema dieses Kapitels.
Rezeptortheorie
Viele Medikamente und auch körpereigene Wirkstoffe (Hormone) entfalten ihre Wirkung
über sogenannte Rezeptoren (lat. receptio = Aufnahme). Rezeptoren sind Bindungsstellen
für Arzneimittel in den Zellwänden (Abb.1). Es hilft, die Wirkungen vieler Medikamente
besser zu verstehen, wenn man sich mit einigen Grundbegriffen der Rezeptortheorie
vertraut macht.
Abbildung 1: KatecholaminRezeptoren
Pharmakodynamik und Pharmakokinetik
Die Rezeptorlehre gehört zum Bereich der Pharmakodynamik. Das heißt, sie hilft die
Wirkungen der Stoffe auf den Körper zu verstehen. Wie die Stoffe zu den Rezeptoren
gelangen (z. B. über die Blutbahn) und von dort wieder mehr oder weniger schnell
verschwinden (chemischer Abbau, Umverteilung, Ausscheidung), ist etwas anderes und
heißt Pharmakokinetik. Dazu gehört zum Beispiel, in welchem Maße ein Arzneimittel nach
oraler Aufnahme ins Blut aufgenommen wird, in welchen Körperräumen es sich verteilt
(Blut, Fettgewebe), wie schnell es wieder vom Organismus abgebaut (z. B. in der Leber) oder
ausgeschieden (Niere) wird usw.
Kurz kann man es auch so ausdrücken:
Pharmakokinetik ist, was der Organismus mit dem Arzneimittel macht,
Pharmakodynamik ist, was das Arzneimittel mit dem Organismus macht.
Dies nur zur Begriffsklärung. Die Pharmakokinetik soll hier nicht weiter vertieft werden.
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Zurück zu den Rezeptoren: Die jeweiligen Arznei-Substanzen passen genau zu ihren
jeweiligen Rezeptoren "wie ein Schlüssel in ein Schloß". Die Abb.1 zeigt einige Beispiele.
Intrinsic activity
Die Rezeptorbesetzung ist Voraussetzung für die Auslösung der pharmakologischen
Wirkung. Die Art einer Wirkung und ihre Stärke heißt Intrinsische Aktivität (engl.
intrinsic activity). Bei den Katecholaminen (näheres später) ist für Substanzen mit
intrinsic activity die Ausdrucksweise Mimetika gebräuchlich. Beispiel: "Adrenalin ist ein
Beta-1-Mimetikum" (Abb.1 und 2).
Es gibt auch Stoffe, die zwar den Rezeptor besetzen, aber keine intrinsic activity haben.
Sie haben aber trotzdem eine Arzneiwirkung, indem sie Substanzen mit intrinsic activity an
einer Rezeptorbesetzung hindern oder vom Rezeptor verdrängen. Für die
Katecholaminrezeptoren nennt man solche Substanzen Blocker. Beispiel: Der Beta-Blocker
Metoprolol kann das Adrenalin vom Beta-1-Rezeptor verdrängen (Abb.1, 2, 3).
Abbildung 2: Intrinsische
Aktivität
Anmerkung: In der Schmerztherapie sind für analoge Vorgänge andere Ausdrucksweisen
gebräuchlich. Stoffe mit intrinsic activity werden dort Agonisten genannt, Stoffe ohne
intrinsic activity Antagonisten.
Konkurrenz am Rezeptor
Verschiedene Stoffe, egal ob mit oder ohne intrinsic activity, die denselben Rezeptor
besetzen können, konkurrieren entsprechend ihrer Bindungskraft (Affinität) an den
Rezeptor und ihrer Konzentration (Dosierung). In der Abb.3 ist das als Beispiel dargestellt.
Praktisch ergibt sich daraus zweierlei:
1. Es ist unsinnig, zwei Substanzen, die am selben Rezeptor entgegengesetzt wirken,
gleichzeitig zuzuführen: Die Wirkungen heben sich auf.
2. Eine unerwünscht starke Wirkung der einen Substanz kann durch eine ausreichend
hohe Dosis der anderen aufgehoben werden.
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Abbildung 3: Konkurrenz am Rezeptor: Eine Erhöhung der Katecholamin-Konzentration
kann den ß-Blocker vom Rezeptor verdrängen.
Katecholamine
Der Ausdruck Katecholamine bezeichnet eine ganze Gruppe von Substanzen. Einige sind
körpereigene Hormone (Wirkstoffe, die in die Blutbahn ausgeschüttet werden; Beispiel:
Adrenalin) oder sogenannte Neurotransmitter (Stoffe, welche die Reizübertragung an
Nervenendigungen bewirken; Beispiele: Noradrenalin, Dopamin). Daneben gibt es eine ganze
Reihe von chemisch verwandten Arzneimitteln.
Rezeptoren werden im allgemeinen mit griechischen Buchstaben bezeichnet. Um die
verschiedenen Wirkungen der Katecholamine übersehen zu können, betrachtet man am
besten die Abb.4. In der Mitte sind die wichtigsten Katecholamin-Rezeptoren zu finden:
Alpha, Beta-1 (ß-1) und Beta-2 (ß-2). Rechts davon die Wirkungen (intrinsic activity) auf das
Herz sowie auf die glatte Muskulatur. Etwas genauer handelt es sich hier bei den AlphaRezeptoren um Alpha-1-Rezeptoren.
Im Zentralen Nervensystem gibt es auch Alpha-2-Rezeptoren. Sie unterdrücken die
Freisetzung von körpereigenem Noradrenalin aus Nervenendigungen. Medikamente, welche
Alpha-2-Rezeptoren besetzen, wirken blutdrucksenkend, herzfrequenzsenkend, und
beruhigend. Beispiele: Urapidil (EbrantilTM), Clonidin.
"Glatte Muskulatur" findet sich in den Wänden der Blutgefäße und Bronchien, in der
Darmwand, und im Uterus. Die Bezeichnung kommt vom Aussehen unter dem Mikroskop.
Im Gegensatz dazu wird die Muskulatur, die das Körperskelett bewegt und die wir in der
Umgangssprache mit Muskulatur bezeichnen, "quergestreifte Muskulatur" genannt. Die
Herzmuskulatur hat eine besondere Struktur.
Links finden wir in Abb.4 einige Vertreter der Stoffklasse der Katecholamine. Drei
klassische Substanzen sind Noradrenalin, Adrenalin, und Orciprenalin. Diese Stoffe wirken
jeweils am stärksten auf die rechts davon stehenden Rezeptoren, etwas schwächer - oder in
höherer Dosierung - auch auf die "Nachbar-Rezeptoren".
Es gibt noch weitere Wirkungen, die durch Katecholaminrezeptoren vermittelt werden, zum
Beispiel auf den Stoffwechsel. Sie sollen hier nicht besprochen werden.
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Abbildung 4: Katecholamine, Rezeptoren, Wirkungen
Besehen wir nun die wichtigsten Substanzen im einzelnen:
Noradrenalin = Norepinephrin (ArterenolTM): Hauptwirkung ist die Kontraktion der
Gefäßmuskeln und dadurch Anhebung des Blutdrucks. Gleichzeitig wird das Herz inotrop
stimuliert. Letzteres ist in den meisten Fällen ein günstiger Nebeneffekt, da durch den
erhöhten Blutdruck (afterload, peripherer Widerstand) die Herzarbeit steigt. Anwendung:
Blutdruck zu niedrig bei normalem oder leicht erniedrigtem HZV.
Adrenalin = Epinephrin (SuprareninTM): Hauptwirkung ist die inotrope Stimulation des
Herzens, das heißt Zunahme des Schlagvolumens bzw. des HZV. Im allgemeinen steigt
dadurch (!) auch der Blutdruck. Eine weitere Wirkung, wenn auch weniger ausgeprägt, ist
die Zunahme der Herzfrequenz. In höherer Dosierung erregt Adrenalin auch die AlphaRezeptoren und führt durch Vasokonstriktion zu weiterem Blutdruckanstieg. Unter
bestimmten Bedingungen kann selten auch eine Vasodilatation mit Blutdruckabfall durch
Erregung der Beta-2-Rezeptoren eintreten. Anwendung: HZV zu niedrig bei niedrigem oder
normalem Blutdruck. Adrenalin ist das am stärksten positiv inotrop wirksame
Katecholamin.
Katecholamine bei der Reanimation: Die Anwendung von Adrenalin in der
kardiopulmonalen Reanimation während Thoraxdruckmassage (engl. cardio pulmonary
resuscitation = CPR) fußt auf seiner in hoher Dosierung ausgeprägten vasokonstriktorischen
Wirkung und der Verteilung der Rezeptoren in verschiedenen Körpergebieten. Es soll
dadurch die Blutverteilung hin zu den überlebenswichtigen Organen (Herz, Gehirn) günstig
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beeinflußt werden.
Die vasokonstriktorische Substanz Arginin-Vasopressin, ein im Hypophysenhinterlappen
gebildetes Hormon, wird gleichberechtigt, alternativ zu Adrenalin, zur Anwendung während
CPR empfohlen. Arginin-Vasopressin ist identisch mit dem Antidiuretischem Hormon (ADH).
Orciprenalin (AlupentTM): Dieses Medikament ist heute nur noch wegen seiner positiv
chronotropen Wirkung (Beschleunigung der Herzfrequenz und Verbesserung der AVÜberleitung) gebräuchlich.
Anwendung: Bei extremer Bradykardie und/oder AV-Block II° oder III°. Orciprenalin kann
zum Beispiel helfen, die Zeit bis zur Anlage eines vorläufigen Schrittmachers zu
überbrücken.
Dopamin (Dopamin): Dopamin hat, je nach Dosierung, verschiedene Wirkungen. In
niedriger Dosis (2 - – 3 µg x kg/min = ca. 8 - – 12 mg/h beim Erwachsenen) erweitert es die
Arterien einiger innerer Organgebiete (Darm, Nieren). Daher seine weitverbreitete
Anwendung zur Steigerung der Diurese über eine Erhöhung des Nierenblutflusses. In
diesem Dosisbereich sind keine praktisch bedeutsamen Herz-/Kreislaufwirkungen zu
erwarten. In mittlerer Dosis (etwa das Doppelte der oben angegebenen "Nierendosis") ist
Dopamin ein positiv inotropes Medikament mit vasokonstriktorischer Begleitwirkung. Es
wirkt also ähnlich wie Adrenalin, hat allerdings eine geringere intrinsische Aktivität.
Anwendung: Zur Steigerung von HZV und Blutdruck bei normaler oder niedriger AusgangsHerzfrequenz in unkomplizierten Fällen. In noch höherer Dosierung tritt, wieder ähnlich wie
bei Adrenalin, die Gefäßverengung in den Vordergrund. Je höher die Dosierung, desto
häufiger tritt eine - – im allgemeinen unerwünschte - – Herzfrequenzsteigerung auf. Wenn
man mit Dopamin in mittlerer Dosierung keinen ausreichenden Effekt erzielt, ist es im
allgemeinen günstig, auf Adrenalin "umzusteigen".
Dobutamin (DobutrexTM): Diese Substanz ist vom Wirkungsspektrum her zwischen
Adrenalin und Orciprenalin einzuordnen. Sie wirkt über die Beta-1-Rezeptoren positiv
inotrop und über die Beta-2-Rezeptoren vasodilatatorisch. So gesehen ist sie ein ideales
Medikament zur Behandlung der Herzinsuffizienz: Steigerung der Inotropie und Senkung
des afterload. Relativ häufig tritt dabei eine Tachykardie auf.
Dopexamin (DopacardTM) hat ein ähnliches Wirkungsspektrum wie Dopamin und
Dobutamin. Es steigert Herzindex und Sauerstoffangebot sowie die Durchblutung von Darm
und Leber. Es wird vorwiegend mit dem Ziel der besseren Sauerstoffversorgung der
Bauchorgane eingesetzt, obwohl die Überlegenheit gegenüber Dopamin und Dobutamin
keineswegs bewiesen ist.
Phenylephrin (NeosynephrineTM): Phenylephrin ist ein Vasokonstriktor (AlphaMimetikum), praktisch ohne direkte Wirkung auf die Beta-Rezeptoren, also auf das Herz
selbst. In der Abb.4 ist es deshalb noch über dem Noradrenalin eingeordnet. Anwendung:
Zur Blutdruckanhebung bei normalem oder erhöhtem HZV. Durch entsprechendes
Monitoring sollte allerdings gewährleistet sein, daß das Herz mit der reinen
Nachlasterhöhung (also vermehrte Herzarbeit ohne inotrope Stimulation) auch "fertig wird".
Ist das nicht der Fall, ist dem Noradrenalin der Vorzug zu geben oder zusätzlich ein positiv
inotropes Medikament zu verabreichen. Die Herzfrequenz fällt im allgemeinen reflektorisch
etwas ab.
Ein spezielles Anwendungsgebiet ist eine notwendige Blutdruckanhebung bei Patienten mit
hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM). Bei dieser Krankheit muß eine
inotrope Stimulation des Herzens unbedingt vermieden werden.
Ein paar Bemerkungen zum differenzierten Einsatz derKatecholamine
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Oft wird in der Beurteilung eines Therapiekonzepts eine Steigerung des HZV ohne weiteres
als positiver Effekt angesehen. Für Patienten mit vorher zu niedrigem HZV oder bei
erhöhtem Sauerstoffbedarf des Organismus (SIRS, Sepsis) ist das auch gerechtfertigt.
In der Behandlung des koronarkranken Patienten (und es gibt viel mehr Patienten mit KHK
als mit Sepsis) kann eine unkritische Steigerung des HZV das Gleichgewicht zwischen
Sauerstoffangebot und -bedarf des Herzens selbst verschlechtern und unter Umständen zur
Myokardischämie führen. Man darf nicht vergessen, daß mit jeder Steigerung der Herzarbeit
auch der Sauerstoffbedarf des Herzens steigt. Deshalb sollte man in der Behandlung des
Koronarkranken unnötige Steigerungen des HZV vermeiden. Das gilt natürlich auch für
"nicht ausdrücklich Koronarkranke". Wenn keine Hinweise auf ein zu niedriges HZV
vorliegen (warme und rosige Peripherie, Diurese ausreichend, gemischt-venöse
Sauerstoffsättigung über 60 %), braucht es auch nicht gesteigert zu werden.
Ist trotz schlechter Sauerstoffversorgung des Herzens eine Anhebung der Pumpleistung
unbedingt erforderlich, zum Beispiel beim low-cardiac-output-Syndrom, sollte versucht
werden, dieses Ziel soweit als möglich über afterload-Senkung und optimale
Vorlasteinstellung zu erreichen. Grenze für dieses Vorgehen ist ein ausreichender
Perfusionsdruck für die Organe einschließlich des Herzens selbst. Ein MAP von 60 mmHg
sollte möglichst nicht unterschritten werden.
Eine Tachykardie immer ungünstig für die Sauerstoffversorgung des Myokards.
Sinnvolle Kombinationen für die Praxis: Adrenalin und Noradrenalin haben eine deutlich
stärkere Wirkung (intrinsic activity) als Dobutamin und Dopamin. Es ist deshalb im
allgemeinen nicht günstig, eines der "starken" Katecholamine mit einem "schwachen" zu
kombinieren. Dobutamin kann gut mit Dopamin kombiniert gegeben werden. Je nach
Blutdruck wird man das Dosisverhältnis wählen und dabei die positiv inotropen Wirkungen
beider Substanzen nutzen: Bei eher niedrigem Blutdruck wird Dopamin höher dosiert, bei
eher hohem Blutdruck wird Dobutamin höher dosiert. Reicht die Wirkung nicht aus, kann
statt dessen die Kombination Adrenalin/Noradrenalin gegeben werden. Phenylephrin dient – mit oder ohne gleichzeitige Inotropie-steigernde Medikation - – zur Einregulierung des
Blutdrucks auf den gewünschten Wert. Da es eine relativ geringe intrinsic activity hat, kann
bei nicht ausreichender Wirkung auf Noradrenalin "umgestiegen" werden.
Wenn gleichzeitig die Vorlast oder Nachlast gesenkt werden soll, kann jedes positiv inotrope
Medikament mit einem Vasodilatator, zum Beispiel Nitroglyzerin, - kombiniert werden.
Als Ausnahme von diesen Empfehlungen wird bei Patienten mit SIRS oder Sepsis
Noradrenalin zur Blutdruckstabilisierung in Kombination mit Dobutamin zur HZVSteigerung empfohlen. Nicht selten muß man aber auch bei diesen Patienten von
Dobutamin auf Adrenalin "umsteigen".
Wirkungen von Katecholaminen an anderen Organen
Über die ß-2-Rezeptoren vermindern Katecholamine den Tonus der glatten Muskulatur des
Bronchialsystems und des Uterus. ß-2-Mimetika sind deshalb wirksame Medikamente
gegen Bronchospastik (Broncholytika). Beispiel: Fenoterol = BerotecTM. Auf demselben
Wirkmechanismus beruht die Anwendung als wehenhemmende Mittel (Tokolytika) in der
Geburtshilfe. Beispiel: Fenoterol = PartusistenTM.
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Phospho-Diesterase-Hemmer (PDEH)
Diese Substanzgruppe greift nicht am Katecholaminrezeptor selbst an, sondern im
Stoffwechsel einer Überträgersubstanz "hinter dem Rezeptor" (Abb.5). Gebräuchliche
Vertreter sind Amrinon (WincoramTM), Milrinon (CorotropTM) und Enoximon (PerfanTM). Die
Wirkungen auf Herzkraft und Gefäße entsprechen etwa dem Dobutamin (InotropieSteigerung und Vasodilatation). Die Steigerung der Herzfrequenz ist im allgemeinen weniger
ausgeprägt als bei Katecholaminen. Eine weitere wichtige Wirkung ist die Minderung einer
Relaxationsstörung des Myokards.
Wenn Rezeptoren längere Zeit mit hohen Dosen ihres jeweiligen Mimetikums stimuliert
werden, kann ihre Empfindlichkeit nachlassen. Zur Auslösung derselben Wirkung sind
dann immer höhere Dosen erforderlich. Dieses Phänomen wird down-Regulation genannt;
(engl. down = hinunter). Die Stimulation kann sowohl durch körpereigene Hormone als
auch durch Medikamente erfolgt sein. Die PDE-Hemmer "umgehen" den Rezeptor und
können in solchen Fällen hilfreich sein. Anwendung: Situationen kritischer Verminderung
der Herzpumpkraft und/oder beeinträchtigter diastolischer Ventrikelfüllung durch gestörte
Relaxation. Beispiele: Separation von der Herz-Lungen-Maschine während Herzoperationen,
kardiogener Schock, low-cardiac-output-Syndrom.
Biochemie der PDEH-Wirkung: Das Katecholamin erregt den Rezeptor (ß-1 und/oder ß-2).
Dadurch wird in der Zelle das Enzym Adenyl-Zyklase aktiviert (Abb.5). (Enzyme sind Stoffe,
die bestimmte chemische Reaktionen fördern oder ermöglichen.) Dieses Enzym fördert die
Umwandlung von Adenosin-Tri-Phosphat (= ATP) in Zyklisches Adenosin-Mono-Phosphat
(= cAMP). Dieses cAMP ist ein "intrazellulärer Botenstoff" (sozusagen ein Hormon in der
Zelle), der die eigentliche Wirkung (zum Beispiel Steigerung der Inotropie) bewirkt. Man
bezeichnet die Substanz, die den Rezeptor stimuliert (hier Katecholamin) auch als "ersten
Botenstoff" (engl. first messenger), das cAMP entsprechend als "zweiten Botenstoff" (second
messenger). cAMP wird durch ein anderes Enzym, die Phospho-Diesterase III, zu AdenosinMono-Phosphat (= AMP) abgebaut. Dieses Enzym wird durch Phospho-Diesterase-Hemmer
blockiert, und somit wird die Konzentration von cAMP in der Zelle erhöht.
Abbildung 5: Phospho-Diesterase-Hemmer
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Beta-Blocker
Wie man sich aus dem bisher gelesenen bereits herleiten kann, sind ß-Blocker Substanzen,
die ß-Rezeptoren besetzen, ohne selbst intrinsic activity zu entfalten. Die Effekte von
körpereigenen oder als Medikament zugeführten Katecholaminen werden dadurch
abgeschwächt oder aufgehoben. Für die Anwendung ist es günstig, zwischen
"unspezifischen" und "kardioselektiven" ß-Blockern zu unterscheiden.
Unspezifische ß-Blocker
Diese blockieren sowohl ß-1- als auch ß-2-Rezeptoren. Sie bewirken am Herzen also eine
Abschwächung der Myokard-Kontraktilität und Frequenz (Abb.6). Durch die Blockierung
der ß-2-Rezeptoren wird die Erschlaffung glatter Muskeln abgeschwächt. Dieser Effekt ist
vor allem an den Bronchien von praktischer Bedeutung: Unspezifische Beta-Blocker können
bei gefährdeten Personen eine Bronchospastik auslösen und dürfen deshalb bei Patienten
mit Asthma bronchiale nicht gegeben werden. Wegen der entsprechenden Wirkung an der
glatten Muskulatur der Arterien sollen sie auch bei schwerer arterieller Verschlußkrankheit
möglichst nicht angewandt werden.
Beispiele: Propanolol (DocitonTM), Pindolol (Visken TM).
Abbildung 6: unspezifische Beta-Blocker
Kardioselektive ß-Blocker
Sie blockieren im Idealfall nur die ß-1-Rezeptoren, sind also nur (selektiv) am Herzen
wirksam. Eine eventuelle geringe Restwirkung am ß-2-Rezeptor ist im allgemeinen
unbedeutend (Abb.7).
Beispiele: Metoprolol (BelocTM), Esmolol (Brevibloc TM), Bisoprolol (ConcorTM).
Esmolol hat nur eine sehr kurze Wirkzeit. Dies ist von Vorteil in "unübersichtlichen"
Situationen. Auch ein unerwünscht starker Effekt klingt rasch wieder ab. Bei "vorsichtiger"
Dosierung (5 bis 10 mg als Einzeldosis) sollte dies aber kaum vorkommen. Ist eine
anhaltende Wirkung erwünscht, muß die Gabe häufig wiederholt oder eine Dauerinfusion
zugeführt werden.
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Abbildung 7: kardioselektive Beta-Blocker
Klinische Wirkungen
Beta-Blocker senken Herzfrequenz, AV-Überleitung und Kontraktilität (Inotropie). Der
Blutdruck sinkt dadurch ab. Über die Senkung von Blutdruck (afterload), Frequenz, und
Inotropie wird der Sauerstoffverbrauch des Herzens gesenkt und die Sauerstoffversorgung
begünstigt.Kurz: Das myokardiale Sauerstoffgleichgewicht wird verbessert.
Anwendung
Myokardischämie: Beta-Blocker sind ausgezeichnete Medikamente zur Stabilisierung des
Sauerstoffgleichgewichts des Myokards. Dies gilt sowohl für die Behandlung des akuten
Koronarsyndroms, wie auch für die Langzeitbehandlung der Koronaren Herzkrankheit;
Bluthochdrucktherapie;
Langzeittherapie der Herzinsuffizienz;
Symptomatische Behandlung einer unerwünschten Tachykardie.
Perioperative Myokardprotektion: Komplikationen durch eine vorbestehende Koronare
Herzkrankheit gehören zu den wesentlichen perioperativen Risiken. Zur Vorbeugung wird
empfohlen, eine ß-Blocker-Dauertherapie auf jeden Fall über die perioperative Phase
weiterzuführen. Nicht vorbehandelte Patienten mit KHK oder Risikofaktoren für eine solche
sollen am OP-Tag und in den Tagen danach eine ß-Blocker-Medikation erhalten.
Nebenwirkungen und Gefahren
Bronchospastik: siehe oben.
Akutes Pumpversagen: Das Herz muß eine Abnahme der Inotropie vertragen können.
Liegt eine kritische Verminderung der Pumpkraft vor (zum Beispiel beginnendes
Lungenödem), wird sich diese unter Umständen (!) weiter verschlechtern. Im Einzelfall ist
der Effekt auf die Pumpleistung nicht vorhersehbar. Die Reduktion einer deutlich erhöhten
Herzfrequenz kann Koronardurchblutung und Ventrikelfüllung, und darüber das
Herzminutenvolumen bessern. Natürlich ist es unsinnig, ß-Blocker in Kombination mit
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Katecholaminen zu geben.
In der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz sind Betablocker fester Bestandteil des
Therapiekonzepts. Auf die zugrundeliegenden Wirkmechanismen wird hier nicht
eingegangen.
Bradykarde Rhythmusstörungen oder AV-Blockierungen können verstärkt werden. Das
geht aus dem Wirkungsmechanismus hervor.
Wegen der negativ inotropen und negativ chronotropen (frequenzsenkenden) Wirkungen
sollen ß-Blocker nur nach strenger Abwägung in Kombination mit anderen
frequenzsenkenden oder negativ inotropen Medikamenten (Diltiazem, Verapamil,
Amiodaron) gegeben werden.
Vasodilatatoren
Nitro-Substanzen
Es gibt einen sehr kurzlebigen körpereigenen Stoff, der die glatte Muskulatur in den
Wänden der Blutgefäße erschlafft und dabei gleichzeitig selbst abgebaut wird. Dieser Stoff
heißt Stickstoff-Monoxid (NO). Man geht heute davon aus, daß die sogenannten NitroMedikamente (Nitroglyzerin, Natrium-Nitroprussid, Molsidomin) ihre Wirkungen über die
Freisetzung von NO entfalten. Man nennt sie deshalb auch NO-Donatoren (lat. donare:
geben).
Nitroglyzerin = Glycerol-Trinitrat (NitrolingualTM)
Wirkungen: Nitroglyzerin ist ein kombinierter Vor- und Nachlastsenker. Es wirkt, wie alle
Nitro-Medikamente, direkt erschlaffend auf die glatte Gefäßmuskulatur.
Anwendung: In niedriger Dosierung (2 bis 5 mg/h) zur Vorlastsenkung bei
linksventrikulärer Insuffizienz (PCWP hoch) oder pulmonaler Hypertonie (mPAP hoch). In
höherer Dosierung (ungefähr 8 bis 12 mg/h) wird auch der "systemische Blutdruck" (MAP)
gesenkt. In der häufig vorkommenden Situation von hohem Blutdruck und dadurch
ausgelöster linksventrikulärer Pumpschwäche ist die Kombination dieser Effekte sinnvoll.
Nitroglyzerin wird in der Intensivmedizin im allgemeinen als Dauerinfusion verabreicht. In
Akutsituationen ist es auch als Mundspray oder Beißkapsel gut wirksam.
Wirkungen auf die Koronararterien: Nitroglyzerin wird häufig, und erfolgreich, zur
Behandlung von Myokardischämien angewendet. Zum Teil wird für den Effekt die direkte
Erweiterung der Koronararterien angeführt. Dieser Wirkmechanismus ist aber umstritten:
Ein Sauerstoffmangel des Herzmuskels führt bereits als solcher zu einer maximalen
Weitstellung der versorgenden Koronararterien. Durch Medikamente ist im allgemeinen kein
zusätzlicher Effekt zu erwarten. Zudem sind gerade bei Patienten mit Koronarer
Herzkrankheit die Koronararterien häufig verkalkt und können sich deshalb nur wenig oder
gar nicht mehr erweitern. Die Wirkung von Nitroglyzerin ist besser durch die Verminderung
des myokardialen Sauerstoffverbrauchs (Vor- und Nachlastsenkung) zu erklären. Bei
manchen Patienten sollen allerdings auch Myokardischämien durch krampfartiges
Zusammenziehen von Koronararterien ("Koronarspasmen") ausgelöst werden. In solchen
Fällen wäre durchaus ein positiver direkter Effekt auf die Koronararterien zu erwarten.
Beispiele für die hämodynamischen Effekte von Nitroglyzerin und einigen anderen
Therapie-Maßnahmen
Im folgenden ist an einem Beispiel gezeigt, wie durch sinnvollen Einsatz von
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Vasodilatatoren, Volumentherapie, und Katecholaminen eine Verbesserung der
Pumpleistung erreicht werden kann (Abb.8). Der Punkt A auf der unteren Herz-FunktionsKurve entspricht einer Insuffizienz des linken Ventrikels: Der PCWP ist hoch und das
Schlagvolumen trotzdem niedrig. Klinisch bestehen ein Blutrückstau in die Lungengefäße
(interstitielles Ödem) und Zeichen des verminderten HZV. Eine weitere Volumengabe würde
die Situation verschlimmern (Kurve fällt nach rechts ab).
Abbildung 8: Therapiemaßnahmen und Pumpfunktion
Wird nun nur die Vorlast gesenkt durch Verminderung des Blutvolumens (Diuretika oder
Aderlaß), wandert der Kurvenpunkt von A nach B. Die Lungenstauung geht zurück, der
myokardiale Sauerstoffbedarf fällt. Das Schlagvolumen wird aber ebenfalls sinken. Durch
Nitroglyzerin wird, vermutlich aufgrund der kombinierten Effekte auf Vorlast und Nachlast,
die Kurve in einen günstigeren Bereich angehoben: A nach C. Der PCWP fällt, das
Schlagvolumen ist etwa gleich geblieben. Durch eine vorsichtige zusätzliche Volumengabe
kann es jetzt sogar gebessert werden: C nach D. (Vasodilatation bedeutet auch, daß "mehr
Platz" im Gefäßsystem ist, der zur Nutzung des FRANK-STARLING-Gesetzes ausgefüllt
werden muß.)
Eine medikamentöse Inotropie-Steigerung, zum Beispiel durch Dobutamin, kann die
Funktionskurve weiter anheben: D nach E.
Nitroprussid-Natrium = NPN (NiprussTM )
Wirkung: Dilatator der Gefäßmuskulatur, vorwiegend am arteriellen System.
Nachlastsenker.
Eigenschaften: Sehr starke, aber auch sehr kurze Wirkung. Daher sehr gut "steuerbar".
Aus der starken Wirkung ergeben sich folgende Forderungen für die Anwendung:
"eigener" (möglichst zentraler) Venenzugang,
"blutige Druckmessung".
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Anwendung:
"Kontrollierte Blutdrucksenkung" in manchen operativen Bereichen.
Afterload-Senkung bei linksventrikulärer Insuffizienz, dekompensierter Mitralinsuffizienz,
Herzchirurgie.
Symptomatische Behandlung einer extremen arteriellen Hypertension.
Gefahren:
"Unkontrollierte" Blutdrucksenkung; durch entsprechende Vorsichtsmaßnahmen (siehe
oben) vermeidbar.
Zyanid-Vergiftung: Zyanid-Ionen werden bei längerer Anwendung von NPN freigesetzt. Als
Antidot (Gegengift) muß deshalb bei längerer Anwendung gleichzeitig Na-Thiosulfat
zugeführt werden. (Dosierungsanleitung steht auf dem Beipackzettel von NPN.)
Unerwünschte Nebenwirkungen von NO-Donatoren
Die Weitstellung der Lungengefäße kann zu einer Störung der Blutverteilung in der Lunge
mit Zunahme des intrapulmonalen Rechts-Links-Shunts führen. Die Anpassung der
regionalen Lungendurchblutung an die regionale Belüftung ist gestört. Der arterielle PO2
sinkt.
Als Kompensation des Organismus auf die (erwünschte) Blutdruckabsenkung kann eine
Tachykardie auftreten. Diese ist besonders für Koronarpatienten ungünstig. Gegebenenfalls
muß sie durch eine entsprechende Begleitmedikation gebremst werden (ß-Blocker).
NO-Inhalation bei ARDS: NO kann auch als Gas inhaliert werden. Häufig ist bei sehr
schweren Störungen der Lungenfunktion (zum Beispiel ARDS) der Gefäßwiderstand in der
Lungenstrombahn erhöht und/oder die Sauerstoffaufnahme grenzwertig. Der hohe PAP
führt zu einer Überlastung des rechten Ventrikels (hohes afterload). Ursache für die
Widerstandserhöhung ist - neben evtl. vorhandenen Zerstörungen der Lungenstruktur - die
sogenannte pulmonale hypoxische Vasokonstriktion (EULER–-LILLJESTRANDMechanismus). Der Organismus versucht, das Blut aus der Pulmonalarterie bevorzugt in
die am besten belüfteten Lungenabschnitte zu leiten: Das Verhältnis von Belüftung und
Durchblutung soll möglichst optimal sein. Durch intravenöse Zufuhr von Nitroglyzerin kann
der Pulmonalarterien-Druck gesenkt werden. Leider wird dabei auch die genannte
Blutverteilung gestört. Der "geshuntete", das heißt nicht am Gasaustausch teilnehmende,
Blutanteil nimmt zu und der arterielle PO2 fällt. Wird NO als Vasodilatator mit den
Beatmungsgasen inhaliert, erreicht es bevorzugt die besser belüfteten Lungenanteile und
stellt nur dort die Gefäße weit: Der mPAP fällt und das Belüftungs-/DurchblutungsVerhältnis wird nicht verschlechtert, sondern meistens gebessert.
Ähnlich wirken inhalierte Prostaglandine.
Urapidil (EbrantilTM)
Diese Substanz wirkt durch Blockade von Alpha-Rezeptoren blutdrucksenkend. Daneben
werden die Venen erweitert, was eine zusätzliche Vorlastsenkung bewirkt. Eine
kompensatorische Tachykardie tritt nicht auf. Sie wird durch zusätzliche Wirkungen des
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Medikaments im Zentralnervensystem (Besetzung von Alpha-2-Rezeptoren) verhindert.
Kalzium-Antagonisten
Diese Stoffe wirken über die Beeinflussung von Vorgängen an den Zellmembranen. Es gibt
Medikamente mit zum Teil sehr verschiedenen klinischen Wirkungen. Hier sollen nur zwei
häufig angewendete Vertreter erwähnt werden.
Nifedipin (AdalatTM)
Wirkungen: Blutdrucksenkung durch Vasodilatation, Senkung eines erhöhten
Pulmonalarteriendrucks. Keine Wirkung auf die Herzfrequenz. Anwendung: Hoher
systemischer Blutdruck. Nebenwirkungen und Gefahren: Die Infusionslösung enthält eine
erhebliche Menge Äthylalkohol. Darüberhinaus erfordert selbst eine "mittlere" Dosierung
eine relativ hohe Zufuhr an Lösung (5 bis 15 ml/h). Bei längerer Anwendung muß das
bedacht werden.
Diltiazem (DilzemTM)
Wirkungen: Senkung von MAP und Herzfrequenz. Koronararterien-Dilatation. Anwendung:
Hoher systemischer Blutdruck, besonders bei gleichzeitiger Tachykardie. Behandlung oder
Vorbeugung von Spasmen der Koronararterien, besonders im Zusammenhang mit invasiven
Maßnahmen (Koronarangiographie, interventionelle Kardiologie) und postoperativ nach
Koronaroperationen.
Nebenwirkungen und Gefahren: Unerwünscht starke Absenkung der Herzfrequenz
(Bradykardie), AV-Überleitungsstörungen, Verminderung des Schlagvolumens durch negativ
inotrope Wirkung. Insgesamt verhält sich Diltiazem - – trotz des chemisch anderen
Wirkmechanismus - – klinisch ähnlich wie ein kardioselektiver ß-Blocker. Diltiazem soll
deshalb auch nicht mit ß-Blockern kombiniert gegeben werden.
Ebenfalls frequenzsenkend und negativ inotrop wirkt Verapamil (IsoptinTM), das meist bei
supraventrikulären tachykarden Rhythmusstörungen angewendet wird.
Abbildung 9: Übersicht
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Fragen zur Selbstkontrolle
Welche Vorteile haben "kardioselektive" Beta-Blocker gegenüber "unspezifischen"?
Mit welchem Medikament könnte man diese Situation behandeln: RR 140/90, HF 65/Min.,
Herzindex 1,8?
Was ist ein "Rezeptor"?
Ist die Besetzung eines Rezeptors durch ein Medikament ausreichend für die
Wirkungsauslösung? Begründung?
Wenn es von einem Medikament heißt, es ist ein "Beta-2-Mimetikum". Was bedeutet das?
Wie könnte man eine Überdosierung mit einem ß-Blocker und dadurch ausgelöstem totalem
AV-Block mit Kammerersatzrhythmus behandeln?
Situation: RR 90/45, HF 90/Min., Herzindex 2,0. Welches Medikament könnte man hier
geben?
Wie Vorfrage. Was spricht gegen Phenylephrin (NeosynephrineTM)?
Kombination von Diltiazem und ß-Blocker?
Damit es nicht zu einseitig wird: Patient mit frischer Oberschenkelfraktur. RR 95/45, HF
140/Min.; Maßnahmen?
Ein Patient auf der Intensivstation mit Mehrfach-Organversagen (Hämofiltration, beatmet,
FiO2 0,6, Temp. 38,5°C) erhält Dopamin 8 mg/h. Die HZV-Messung ergibt einen Herzindex
von 2,4 l/min/m2. So lassen? Weitere Diagnostik? Warum?
Schwierige Frage (das heißt, es gibt keine eindeutig richtige Antwort): Blutdruck 150/90;
Herzfrequenz 130/Min.; klinisch Zeichen von Minderdurchblutung des Organismus:
Kaltschweißige Extremitäten. Gleichzeitig Zeichen der Lungenstauung (Dyspnoe, schlechte
Sättigung am Pulsoxymeter). Gleichzeitig deutliche Zeichen der Myokardischämie (Angina
pectoris-Schmerz, ST-Senkungen im EKG). Was könnte man tun? Welche Medikamente
kämen in Frage? Wo liegen die Vor- und Nachteile?
Ein Patient mit Myokardischämie wird unter Behandlung mit Nitroglyzerin beschwerdefrei.
Er hat jetzt ein HZV von 4 l/Min.; die Berechnung ergibt einen Herzindex von 2,2 l/min x
m2. Blutdruck 105/55; Urinfluß ca. 60 ml/h. Was halten Sie davon, jetzt noch etwas
Dobutamin (DobutrexTM) zu geben?
Patient mit linksventrikulärer Insuffizienz. PCWP 25 mmHg, Pulsoxymetrie unter
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Luftatmung "schlecht", Dyspnoe.
a) Welcher Wert am Pulsoxymeter würde zur Situation passen?
b) Maßnahmen?
Nach Behandlung fühlt sich der Patient aus der Vorfrage jetzt viel besser. Was hätten Sie
getan, und was haben Ihre Maßnahmen bewirkt?
Polytrauma, RR 75/40, HF 150/Min., nach chirurgischer Blutstillung, Diagnostik,
Operation und insgesamt 8000 ml "Volumen" ist der Blutdruck 140/80, Herzfrequenz
120/Min., Hb 10,0 g/dl, ZVD 15 mmHg, PEEP 8, FiO2 0,5, Diurese ca. 40 ml/h,
Rektaltemp. 38°C, Hände etwas kühl. Volumen? Bluttransfusion? Weitergehendes
Monitoring? Medikamente?
Eine 40-jährige Schwangere, die viele Jahre ihres Lebens geraucht hat, übergewichtig ist,
und 15 Jahre die "Pille" genommen hat, hat jetzt vorzeitige Wehen. Was hat denn das mit
unserem Thema zu tun?
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