4b. Poligen Merkmale

Polygenetische Merkmale– 4b.
DIA 41 Häufige Krankheit / Häufige Variante Hypothese
Theoretisch kann eine komplexe Erkrankung durch viele verschiedene Kombinationen von
Genmutationen verursacht werden. Ausserdem kann ein Gen durch eine Reihe von
verschiedenen Genmutationen inaktiviert werden. Nach der häufigen Variante- Hypothese
wird jedoch eine häufige (komplexe) menschliche Krankheit durch eine relativ kleine Anzahl
von Mutationen verursacht. Diese Annahme hat eine gewisse evolutionäre Logik
(Flaschenhalseffekt). Während also theoretisch viele verschiedene Mutationen eine Krankheit
verursachen können, ist eine relativ geringe genetische Variabilität für die Ausprägung von
polygenetischen Krankheiten verantwortlich (in der Tat, es gibt eine sehr kleine genetische
Unterschiede zwischen Individuen). Die Annahme ist, dass ein Allel, das in der Ausprägung
einer komplexen Erkrankung eine Rolle spielt, mindestens in 5% der Population vorkommt.
Für die Krankheit oder für die Existenz der Prädisposition müssen "kranke" genetische
Varianten einiger (bis 10-12) anderer Gene in der DNA der gleichen Person vorhanden sein.
Die Herausforderung besteht darin, die „kranke“ Genvarianten zu finden. Der einfachste Weg
ist, nach SNPs zu suchen, die mit Krankheit assoziiert sind. Ein SNP kann kausales SNP sein,
wenn es das Gen (falsche Protein hergestellt wird) oder die regulatorische Sequenzen (nicht
optimal Genexpression) kaputtmacht. Ein SNP kann gekoppeltes SNP sein, was bedeutet,
dass die Basis-Variante keine Krankheit verursacht, aber in den meisten Fällen befindet sich
in der Nähe des Gens. Nach der häufigen Variante- Hypothese also können Erkrankungen mit
verschiedenen SNP-Mustern gekennzeichnet werden. Diese Möglichkeit wäre der Eckstein
der personalisierten Medizin.
DIA 42 Die häufige Erkrankung / Seltene Variante-Hypothese
Trotz intensiver Forschung wurde nur selten eine schwache Korrelation zwischen einem Allel
einiger Gene und der Anfälligkeit zu einer Krankheit gefunden. Für die Schizophrenie und
bipolare Störung konnte praktisch keine genetische Korrelation mit der SNP-Methode
identifiziert werden. Für den Typ-2-Diabetes wurden um 20 genetische Varianten entdeckt,
aber sie machen nur 2-3% der Fälle aus. Die enttäuschenden Ergebnisse kann man erklären,
wenn man annimmt, dass die natürliche Selektion viel effizienter ist, als es die Forscher
gedacht haben und eliminiert die krankmachenden Allele aus der Population sehr schnell.
Nach der häufige Erkrankung / seltene Variante-Hypothese werden die häufigen Krankheiten
durch seltene genetische Varianten verursacht. So sind diese Varianten vor relativ kurzer Zeit
entstanden, und die natürliche Selektion sorgt dafür, dass sie nicht häufig werden, zumindest
das war der Fall vor der modernen Medizin.
In anderen Worten, eine sehr komplexe Erkrankung kann durch eine Vielzahl von
genetischen Hintergründen verursacht werden: Die gleiche Krankheit wird bei verschiedenen
Personen durch verschiedene Mutationen in verschiedenen Genen oder durch verschiedene
Mutationen an verschiedenen Stellen der gleichen Gene verursacht werden. Die neue
Mutation, die die Krankheit oder die Anfälligkeit verursacht, ist nicht unbedingt im Genom
des untersuchten Persons entstanden, er kann die neue Mutation geerbt haben. So sind also
Genomprogramme die eine große Anzahl von individuellen Genomen untersuchen, um
häufigen genetische Varianten zu finden, nutzlos. Zum Beispiel, die assoziierten SNPs sind
völlig nutzlos, und der Nachweis von kausalen SNPs ist nur dann sinnvoll, wenn wir die
vollständige Sequenz des Gens, nicht nur die An-oder Abwesenheit von SNPs untersuchen.
Die meisten Genetiker sind mit dieser Ansicht nicht einverstanden. Sie meinen, dass weitere
Forschungen die häufige Varianten-Theorie bestätigen werden, und schließlich die
wichtigsten genetischen Marker von Massenkrankheiten gefunden werden können. Die Idee
der personalisierten Medizin wird aber weiter bestehen, wenn festgestellt wird, dass die
EXTRA ANFORDERUNG
Vorlesung 9.
Boldogkői Zsolt ©
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häufige Variante Hypothese tatsächlich nicht richtig ist. Statt der Erforschung von
genetischen Markern wird man dann Gesamtgenomsequenzierungstechniken einsetzen.
Zusammenfassend: trotz des niedrigen Grades der genetischen Variabilität – was die
häufigste Variante Hypothese unterstützt - Mutationen, die die Anfälligkeit zur komplexe
Krankheiten beeinflussen, sind relativ neu entstanden. .
DIA 43 Flaschenhalseffekt
Das Genetischer Flaschenhals bezeichnet die starke genetische Verarmung einer Population
durch die Reduktion der Populationsgrösse. Die Ursachen sind zB. die arme Nahrungslose
Perioden, isolierte Orten (Insel, andere Seite eines Bergs), Auswanderung (Gründereffekt)
oder die Wirkungen der Epidemie in der Geschichte einer Population. Die
Allelzusammenstellung einer Gründerpopulation kann ganz anders sein als der
Mutterpopulation. In einer kleinen Population können bestimmte Allelvariante einfach
verloren und anderen vermehren durch zufällige Ursachen.
Meine Notizen:
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Vorlesung 9.
Boldogkői Zsolt ©