Pressemitteilung - Kompetenznetz HIV/AIDS

Presseinformation
24.11.2004
Wie genetische Faktoren die HIV-Infektion und die
antiretrovirale Therapie beeinflussen
Das Ansprechen von Patienten auf eine medikamentöse Therapie wird durch eine Reihe
verschiedener Faktoren wie beispielsweise Alter, Geschlecht, zugrunde liegende Erkrankungen oder Leber- und Nierenfunktion bestimmt. Genetischen Faktoren eines Individuums
werden eine zunehmend wichtige Rolle für das Wirksamkeits- und Nebenwirkungsprofil
eines Arzneimittels zugeschrieben.
Die häufigste genetische Variation im menschlichen Genom ist der so genannte „Single Nucleotide
Polymorphism“ (SNP), der den Austausch einer Base an einer bestimmten Position der DNA gegen ein anderes Nukleotid beschreibt. Von einem Polymorphismus redet man dann, wenn dieser
Nucleotidaustausch in der Bevölkerung mit einer Häufigkeit von > 1 % nachzuweisen ist. Man
rechnet damit, dass die menschliche DNA etwa alle 1.000 Basenpaare einen solchen SNP aufweist. Auf 3,5 Milliarden Basen des humanen Genoms bezogen, muss man mit einer Gesamtzahl
von mehreren Zehntausend SNPs rechnen.
Die Herausforderung besteht nun darin, diejenigen SNPs zu identifizieren, die zu einer Änderung
der Expression oder Funktion des kodierten Proteins führen. In der Mehrzahl der Fälle wird die
Wirkung und Toxizität eines Arzneimittels durch das gleichzeitige Auftreten von Polymorphismen in
mehreren Genen determiniert.
Darüber hinaus arbeitet man an Strategien zur Abgrenzung strukturell konservierter und variabler
Regionen innerhalb eines solchen Arzneimittel-Zielproteins. Solche Überlegungen spielen neben
der Krebsbehandlung in der Therapie infektiöser Erkrankungen wie beispielsweise der HIVInfektion eine Rolle, wo die Entstehung von Resistenzen ein schwerwiegendes therapeutisches
Problem darstellt.
Kompetenznetz-Forschung im Detail
Der Verlauf der HIV-Infektion und die Progression zum Vollbild AIDS werden durch genetische
Faktoren beeinflusst. Eine homozygote Deletion (Delta-32) im CCR5-Gen schützt vor einer Infektion mit NSI, aber nicht mit SI-Isolaten. Bei Patienten, die heterozygot für die Delta-32-Deletion sind,
ist die Krankheitsprogression in der Frühphase der HIV-Infektion verlangsamt, jedoch nicht in der
Spätphase der Infektion.
Die intensive Suche nach weiteren möglichen Genloci hat zur Identifikation von genetischen Varianten im Chemokinsystem geführt. Dazu gehören Genveränderungen im CCR5-Promoter, im
CCR2-Rezeptor-Gen und im Gen, das den „Stromal Cell Derived Factor 1-alpha (SDF-1-alpha)“
kodiert, welcher der natürliche Ligand von CXCR4 auf CD4+T-Lymphozyten ist.
Presseinformation
24.11.2004
Es konnte gezeigt werden, dass bei einer Untergruppe von Patienten eine genetisch fixierte, gesteigerte Signaltransduktion über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren vorliegt. Bei den betroffenen
Personen liegt ein C825T-Polymorphismus in der Beta-3-Untereinheit (GNB3) heterotrimerer
G-Proteine vor. Das 825T-Allel ist mit gesteigerter G-Protein-Aktivierbarkeit assoziiert. Da das Gen
ursprünglich aus Immunzellen kloniert wurde, ist zu erwarten, dass deren Funktion drastisch verändert ist. Bereits früher konnte gezeigt werden, dass diese Zellen verstärkt wachsen und vermehrt Immunglobuline ausschütten. Aus weiteren Untersuchungen wissen wir, dass das Gen mit
signifikant erhöhten CD4-Zellzahlen bei gesunden Blutspendern assoziiert ist. In einer retrospektiven Analyse konnte gezeigt werden, dass die Progression der Erkrankung bei 825T-Allelträgern
signifikant unterschiedlich ist. Darüber hinaus lassen unsere Untersuchungen vermuten, dass das
Auftreten und Progredienz von Kaposi-Sarkomen ebenfalls mit diesem Allel und der damit verbundenen gesteigerten G-Protein-Aktivierbarkeit assoziiert ist.